專利名稱：一種抗癲癇藥物中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗癲癇藥物普瑞巴林中間體3-異丁基戊ニ酸的制備方法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
普瑞巴林(pregabalin，PGB)是由輝瑞公司開發的新型Y _氨基丁酸(GABA)受體激動劑。(S)-普瑞巴林，以商品名LYRICA上市，是ー種對治療神經性疼痛、癲癇和焦慮病有特效的神經遞質調節劑。據報道,外消旋普瑞巴林的抗驚厥作用主要歸于(S)-異構體(Bioorg. Med. Chem.Lett.，1994，4，823)，(R)-異構體普瑞巴林幾乎沒有抗驚厥作用。因此，商業應用要求用有效的方法來制備高光學純的(S)-普瑞巴林。 文獻報道的(S)-普瑞巴林的制備方法主要有以下幾種方法一美國專利US5599973報道了使用化學計量的4-甲基-5_苯基_2_惡唑烷酮作為手性助劑制備(S)-普瑞巴林，手性助劑可以回收，但反應路線過長，多步需要低溫，副反應多，總收率低，因此該路線不適合エ業化生產。方法ニ 美國專利US0212290中報道了以取代的氰こ烯為底物進行不對稱氫化，得到8-(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的氰基前體，然后水解，最后還原氰基得到(S)-普瑞巴林，合成路線如下所示
權利要求
1.抗癲癇藥物普瑞巴林中間體3-異丁基戊ニ酸的制備方法，包括如下步驟 1)氰こ酸酯類化合物與堿性的含氮試劑在一定溫度下進行氨解，制得氰こ酰胺(I)；(I )
2.權利要求I中普瑞巴林中間體3-異丁基戊ニ酸的制備方法，其中 1)步驟中氰こ酸酯類化合物是指氰こ酸甲酷、氰こ酸こ酷、氰こ酸異丙酯、氰こ酸叔丁酷、氰こ酸芐酯；所述的堿性含氮試劑選自氨水、氨氣、尿素、碳酸氫銨和こ酸銨；氰こ酸酯和堿的摩爾比I : O. 5-2;氨解溫度為0-100°C ;所述溶劑為甲醇、こ醇、異丙醇、水； 2)步驟中所述的堿選自氨水、三こ胺、ニこ胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、こ醇鈉、堿性銨鹽；堿性銨鹽選自碳酸氫銨、こ酸銨；氰こ酰胺和異戊醛和堿的摩爾比為I O. 05-1 O. 05-2;所述的溶劑選自甲醇、こ醇、異丙醇、正丁醇、水、こ酸こ酷；所述縮合反應溫度為_5°C -IOO0C ； 3)步驟中所述的酸選自硫酸、鹽酸、氫溴酸、冰こ酸；水解溫度為0-100°C;2，4-ニ氰基-3-異丁基戊ニ酰胺和酸的摩爾比為I : 1-10。
3.權利要求2中普瑞巴林中間體3-異丁基戊ニ酸的制備方法，其中 1)步驟中氰こ酸酯類化合物最優選氰こ酸甲酯和氰こ酸こ酯；所述的堿最優選為氨氣；氰こ酸酯和堿的摩爾比最優選為I : O. 8-1. 2 ;氨解溫度最優選為0-10°C ;所述的溶劑最優選為水； 2)步驟中所述的堿最優選為三こ胺、ニこ胺；氰こ酰胺和異戊醛和堿的摩爾比最優選為I : O. 5-0.6 0.05-0. I ;所述的溶劑最優選為甲醇和水；所述縮合反應溫度最優選為-5°C -IO0C ； 3)步驟中所述的酸最優選為鹽酸；水解溫度最優選為80-110°C;2，4-ニ氰基-3-異丁基戊ニ酰胺和酸的摩爾比最優選為I : 8-10。
4.權利要求I中普瑞巴林中間體3-異丁基戊ニ酸的制備方法，其中 1)步驟中氰こ酸酯的氨解反應時間為5h； 2)步驟中氰こ酰胺和異戊醛的縮合反應時間為4h； 3)步驟中2，4-ニ氰基-3-異丁基戊ニ酰胺(II)的水解時間為8h。
5.權利要求3中普瑞巴林中間體3-異丁基戊ニ酸的制備方法，其中步驟中所述的鹽酸濃度為10% -36%，優選為10% -20%，最優選為18%。
全文摘要
本發明涉及一種抗癲癇藥物中間體3-異丁基戊二酸的制備方法，包括氰乙酸酯類氨解得到氰乙酰胺，然后與異戊醛進行縮合生成2，4-二氰基-3-異丁基戊二酰胺，最后將2，4-二氰基-3-異丁基戊二酰胺進行水解脫羧，得到3-異丁基戊二酸，三步總收率達77％。該方法操作簡單，中間產物和終產物均易從反應中析出，成本低，適用于工業化生產。
文檔編號C07C55/02GK102863326SQ20121007358
公開日2013年1月9日 申請日期2012年3月20日 優先權日2012年3月20日
發明者殷學治, 郭乙杰, 王小琴, 張艷, 計瑩 申請人:常州制藥廠有限公司