波普瑞韋中間體的合成方法
【專利摘要】本發明涉及一種波普瑞韋中間體(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，屬于藥物合成【技術領域】。它解決了現有技術中合成該波普瑞韋中間體的成本高、反應繁瑣、收率低等問題。本發明包括如下步驟：以6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽為原始原料，氨基保護后以4,4’-二氟二苯甲酮為手性誘導劑，在拔氫試劑的作用下，與1,2,3,4-四氫-1-萘胺在30～35℃的條件下反應3～4小時，最后脫去氨基保護基，加酸成鹽直接得到最終產品。本發明的合成方法成本較低，反應條件簡單，反應步驟少，時間短，最終產物波普瑞韋中間體的純度和收率較高。
【專利說明】波普瑞韋中間體的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種波普瑞韋中間體的合成方法，具體涉及一種波普瑞韋中間體(IR，2S, 5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2_羧酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，屬于藥物中間體合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002]丙型肝炎蛋白酶抑制劑波普瑞韋(Boc印revir)，其中文名稱:(IR, 2S, 5S)-N- (4-氛基-1-環丁基-3，4- 二氧代丁燒 -2- 基)-3_[(2S)-2_(叔丁基氛基甲酰氨基)_3，3-二甲基丁酰基]-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；英文化學名稱:(IR, 2S, 5S)-N- (4-amino-l-cyc1buty 1-3, 4-dioxobutan-2-yl) -3- [(2S)_2_ (tert-butylcarbamoylamino)-3, 3-dimethylbutanonyl]-6, 6-dimethyl-3-azabicylo[3.1.0]hexane-2-carboxamide ;分子式:C27H45N505 ;分子量:519.68 ；CAS 登記號:394730-60_0。其
結構式如下:
[0003]
【權利要求】
1.一種(11?，25，55)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2_羧酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，該方法包括以下步驟: 51、將式(I)化合物溶于溶劑中，降溫至O?10°C，加入縛酸劑溶液，再滴加溶于溶劑的氨基保護劑，在10?25°C的條件下反應2?4小時至反應完全，分離提純后得式(II)化合物； 52、將4，4’- 二氟二苯甲酮和步驟SI制得的式(II)化合物溶于溶劑中，加入拔氫試齊U、干冰和酸溶液，并用緩沖溶液調pH至2.5?4.0，然后加入1，2，3，4-四氫-1-萘胺，在30?35°C的條件下攪拌反應3?4小時，得式(III)化合物； 53、將步驟S2制得的式(III)化合物溶于溶劑和水中，降溫至O?10°C，滴加酸，攪拌后分離提純，然后加入醇類溶劑，降溫至O?-1o°c時滴加氯化氫甲醇溶液，然后在室溫下反應4?8小時至反應完全，分離提純后得波普瑞韋中間體(IV)； 其中式(I )、式(II)、式(III)化合物和波普瑞韋中間體(IV)的結構式如下:
2.根據權利要求1所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2_羧酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟S1、S2、S3中所述的溶劑為甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種。
3.根據權利要求1或2所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟SI中所述的縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種，其中所述的式(I )化合物與縛酸劑的摩爾比為1:(0.1 ?I)。
4.根據權利要求1或2所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟SI中所述的氨基保護劑對式(II )化合物的保護基團為烷氧羰基類氨基保護基、酰基類氨基保護基、烷基類氨基保護基中的一種。
5.根據權利要求1所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2_羧酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，所述的步驟S2具體包括如下步驟:將4，4’ - 二氟二苯甲酮和步驟SI制得的式(II)化合物溶于溶劑中，降溫至-85?-70°C，加入拔氫試劑，保溫反應2?4小時后加入干冰,然后升溫至-20?_15°C,滴加酸溶液,用緩沖溶液調pH至2.5?4.0，靜置分液得有機相即為式(II ) a與式(II) b化合物；在30?40°C的條件下濃縮有機相后，滴加1，2，3，4-四氫-1-萘胺，在30?35°C的條件下攪拌反應3?4小時，反應結束后過濾，將濾餅溶于有機溶劑，經升溫、降溫、分離提純后得式(III)化合物，其中式(II)a與式(II) b化合物的結構式如下:
6.根據權利要求1或5所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟S2中所述的式(II)化合物與4，4’-二氟二苯甲酮的摩爾比為1: (I-3)，所述的式(II)化合物與1，2，3，4-四氫-1-萘胺的摩爾比為 1: (0.8 -1.2)。
7.根據權利要求1或5所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟S2中所述的拔氫試劑為仲丁基鋰、正丁基鋰、鈉氫、叔丁醇甲中的一種，其中所述的式(II)化合物與拔氫試劑的摩爾比為1:(12 -15)。
8.根據權利要求1或5所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟S2中所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸中的一種，所述緩沖溶劑為硫酸氫鈉、酒食酸、檸檬酸、乙酸中的一種，調節pH至3.0-3.5，所述的有機溶劑為甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種。
9.根據權利要求1所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2_羧酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，所述的步驟S3具體包括如下步驟:室溫下，將步驟S2制得的式(III)化合物溶于溶劑和水，降溫至O-10°C，滴加酸，攪拌0.5-2小時后靜置分層水相經萃取、洗滌、干燥、過了濃縮得式(IIDa化合物；將式(IIDa化合物溶于醇類溶劑，待降溫至O--10°c時滴加氯化氫甲醇溶液,在室溫下反應4-8小時至反應完全,將甲醇在30-40°C的條件下真空濃縮，再經濃縮、攪拌、過濾、洗滌、干燥得波普瑞韋中間體(IV)；其中式(III) a化合物的結構式如下:
10.根據權利要求1或9所述的(11?，25，55)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟S3中所述的酸為鹽酸、氯化亞砜、硫酸中的一種，所述的醇類溶劑為甲醇溶劑。
【文檔編號】C07D209/52GK103435532SQ201310389677
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年9月2日 優先權日:2013年9月2日
【發明者】肖坤福, 江鋒, 王伸勇, 王曉俊, 胡雋愷 申請人:蘇州永健生物醫藥有限公司