專利名稱：一種普瑞巴林中間體氰二酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種涉及醫藥中間體的制備方法，特別是涉及一種普瑞巴林中間體氰 二酯(Cyanodiester)的制備方法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
普瑞巴林(pregabalin，PGB)是由世界某制藥公司開發的新型Y-氨基丁酸 (GABA)受體激動劑，是神經遞質GABA的一種類似物，具有脂溶性，能通過血腦屏障。在神經 遞質傳遞過程中，隨鈣離子突觸前釋放增加，而神經遞質釋放增加，可通過抑制中樞神經系 統電壓依賴性鈣通道的一種亞基α 2-0蛋白，減少鈣離子內流，從而減少谷氨酸鹽、去甲 腎上腺素、P物質等興奮性神經遞質的釋放，從而有效控制神經性疼痛。普瑞巴林具有劑量低、服藥次數少、副作用小、持續時間長等優點。因為具有良好 的抗焦慮、治療神經痛以及對癲癇病治療效果更好、給藥更方便，被認為是癲癇治療藥中最 有希望的一種藥物，具有良好的市場前景。關于普瑞巴林中間體氰二酯的制備，目前有下列論文和專利報道(I)Grote TM,Huckabee BK,Mulhern T,Sobieray DM,Titus RD. Methodof making-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoicacid. W09640617,1996-12-19.(2)Dhar DS,Kumar R,Rao TT,Ambalal DK. Preparation of crystallineform of pregabalin. W02008062460,2008-05-29.(3)Tou JS, Schleppnik AA. Method of producing mono-subst itutedterminal diesters. US4428887,1984-01-31.(4)Tou JS, Schleppnik AA. Novel 1,2-ester transposition reactions. J Org Chem, 1983,48(5) :753_755.W09640617和W02008062460報道的是氰二酯制備方法的反應式如下
/^CHO + CH2(COOC2H5)2 -丄 a
^^^ C(COOC2H5)2
CN- ‘ 丄 CN
^^^ CH(COOC2H5)2該方法是以3-甲基丁醛與丙二酸二乙酯為原料，經過縮合，再與氰化物加成得 到，該方法存在縮合產物產率低，分離困難，不易純化，雜質高，收率低等問題。US4428887 和 J Org Chem, 1983,48 (5) :753_755 報道的是氰二酯制備方法的反應
式如下
I COOC2H5 CN >-4^H2COOC2H5 -^ A^CH(COOC2H5)2該方法是以2-氰基-2-異丁基丁二酸二乙酯為原料，在堿性催化劑存在下重排得到，該方法存在原料不易獲得，收率低，成本高等問題。

發明內容
本發明的目的就是針對現有技術所存在的上述問題，提供一種新的具有產品操作 簡便、反應條件溫和、純度高、成本低、收率高等特點的普瑞巴林中間體氰二酯氰二酯制備 方法。本發明給出的技術解決方案是這種普瑞巴林中間體氰二酯氰二酯制備方法，其 特征在于，該方法包括如下步驟(1)第一步將等摩爾的磺酰氯和3-甲基丁醛在乙腈中混合，并將混合物冷卻，在 攪拌條件下加入堿金屬氰化物水溶液，然后在室溫下繼續攪拌，反應結束后向混合物中加 入水，用二氯甲烷萃取，有機層經過水洗后用無水硫酸鈉干燥過夜，濾除干燥劑后蒸去有機 溶劑得到固體，用乙醇重結晶后得到4-甲基-2-磺酰氧基戊腈；(2)第二步將4-甲基-2-磺酰氧基戊腈和堿金屬氯化物混合在無水丁酮中，在 攪拌下加熱，冷卻后向反應混合物加入水，再用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥過夜，濾 除干燥劑后蒸去有機溶劑，再減壓蒸餾得到2-鹵代-4-甲基戊腈。(3)第三步在氮氣保護下，在室溫條件下向堿性試劑的四氫呋喃溶液中緩慢滴 加丙二酸酯的四氫呋喃溶液，不斷攪拌反應混合物，1小時后，向反應混合物中滴加2-鹵 代-4-甲基戊腈的四氫呋喃溶液，在氮氣保護條件和室溫下攪拌過夜，將反應混合物冷卻， 停止通入氮氣，加入碳酸鈉水溶液，溶液分層后用乙醚萃取，有機層經過水洗后用無水硫酸 鈉干燥過夜，濾除干燥劑后蒸去有機溶劑得到2-(1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯淡黃色 液體，即普瑞巴林中間體。為更好的實現本發明的目的，所述步驟1的4-甲基-2-磺酰氧基戊腈反應中使用 的磺酰氯為苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或乙磺酰氯中的一種，堿金屬氰化物為氰化 鈉或氰化鉀。為更好的實現本發明的目的，所述步驟1的4-甲基-2-磺酰氧基戊腈反應中的反 應溫度為-20 20°C，反應時間0. 5 24小時，投料摩爾比為3-甲基丁醛磺酰氯堿金 屬氰化物=1 0.1 5.0 0.1 5.0。為更好的實現本發明的目的，所述步驟2的2-鹵代-4-甲基戊腈反應中使用的堿 金屬鹵化物為氯化鈉、氯化鉀、溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉或碘化鉀中的一種。為更好的實現本發明的目的，所述步驟2的2-鹵代-4-甲基戊腈反應中的反應溫 度為20 100°C，反應時間0. 5 24小時，投料摩爾比為4-甲基-2-磺酰氧基戊腈堿金 屬鹵化物=1 0. 1 5. 0。為更好的實現本發明的目的，所述步驟3的2-(1_氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯反 應中使用的丙二酸酯為丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸甲乙酯、丙二酸二丙酯、丙二 酸二異丙酯、丙二酸二丁酯或丙二酸二叔丁酯中的一種，反應中使用的堿性試劑為氫化鈉、 氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀中的一種。為更好的實現本發明的目的，所述步驟3的2-(1_氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯 反應中投料摩爾比為2-鹵代-4-甲基戊腈丙二酸酯=1 0. 1 5. 0。與現有技術相比，本發明的有益效果是本發明提供的氰二酯的制備方法無需特殊反應設備，無需反應試劑，無需特殊反應條件，所需要的原料易得，三廢處理容易，操作簡 便，反應條件溫和、產物容易分離，原料易得，反應產率高，產品純度高，雜質少，成本低，適 于工業化生產。
具體實施例方式以下結合具體實施例對本發明作進一步說明，應理解，以下實施例僅用于說明本 發明而不用于限定本發明的范圍。實施例1 :4_甲基-2-苯磺酰氧基戊腈的制備
權利要求
一種普瑞巴林中間體氰二酯氰二酯制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟(1)第一步將等摩爾的磺酰氯和3 甲基丁醛在乙腈中混合，并將混合物冷卻，在攪拌條件下加入堿金屬氰化物水溶液，然后在室溫下繼續攪拌，反應結束后向混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，有機層經過水洗后用無水硫酸鈉干燥過夜，濾除干燥劑后蒸去有機溶劑得到固體，用乙醇重結晶后得到4 甲基 2 磺酰氧基戊腈；(2)第二步將4 甲基 2 磺酰氧基戊腈和堿金屬氯化物混合在無水丁酮中，在攪拌下加熱，冷卻后向反應混合物加入水，再用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥過夜，濾除干燥劑后蒸去有機溶劑，再減壓蒸餾得到2 鹵代 4 甲基戊腈；(3)第三步在氮氣保護下，在室溫條件下向堿性試劑的四氫呋喃溶液中緩慢滴加丙二酸酯的四氫呋喃溶液，不斷攪拌反應混合物，1小時后，向反應混合物中滴加2 鹵代 4 甲基戊腈的四氫呋喃溶液，在氮氣保護條件和室溫下攪拌過夜，將反應混合物冷卻，停止通入氮氣，加入碳酸鈉水溶液，溶液分層后用乙醚萃取，有機層經過水洗后用無水硫酸鈉干燥過夜，濾除干燥劑后蒸去有機溶劑得到2 (1 氰基 3 甲基丁基)丙二酸酯淡黃色液體，即普瑞巴林中間體。
2.根據權利要求1所述的普瑞巴林中間體氰二酯氰二酯制備方法，其特征在于所述步 驟1的4-甲基-2-磺酰氧基戊腈反應中使用的磺酰氯為苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、甲磺酰 氯或乙磺酰氯中的一種，堿金屬氰化物為氰化鈉或氰化鉀。
3.權利要求1所述的普瑞巴林中間體氰二酯氰二酯制備方法，其特征在于所述步驟1 的4-甲基-2-磺酰氧基戊腈反應中的反應溫度為-20 20°C，反應時間0. 5 24小時，投 料摩爾比為3-甲基丁醛磺酰氯堿金屬氰化物=1 0. 1 5. 0 0. 1 5. 0。
4.根據權利要求1所述的普瑞巴林中間體氰二酯氰二酯制備方法，其特征在于所述步 驟2的2-鹵代-4-甲基戊腈反應中使用的堿金屬鹵化物為氯化鈉、氯化鉀、溴化鈉、溴化 鉀、碘化鈉或碘化鉀中的一種。
5.根據權利要求1所述的普瑞巴林中間體氰二酯氰二酯制備方法，其特征在于所述步 驟2的2-鹵代-4-甲基戊腈反應中的反應溫度為20 100°C，反應時間0. 5 24小時，投 料摩爾比為4-甲基-2-磺酰氧基戊腈堿金屬鹵化物=1 0. 1 5. 0。
6.根據權利要求1所述的普瑞巴林中間體氰二酯氰二酯制備方法，其特征在于所述步 驟3的2-(1_氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯反應中使用的丙二酸酯為丙二酸二甲酯、丙二 酸二乙酯、丙二酸甲乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二異丙酯、丙二酸二丁酯或丙二酸二叔丁 酯中的一種，反應中使用的堿性試劑為氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔 丁醇鈉或叔丁醇鉀中的一種。
7.根據權利要求1所述的普瑞巴林中間體氰二酯氰二酯制備方法，其特征在于所述步 驟3的2- (1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯反應中投料摩爾比為2-鹵代-4-甲基戊腈 丙二酸酯=1 0. 1 5.0。全文摘要
本發明涉及一種普瑞巴林中間體氰二酯的制備方法，屬于醫藥技術領域，該制備方法包括以下步驟(1)以3-甲基丁醛與磺酰氯、堿金屬氰化物反應得到4-甲基-2-磺酰氧基戊腈；(2)4-甲基-2-苯磺酰氧基戊腈與堿金屬鹵化物反應得到2-鹵代-4-甲基戊腈；(3)2-鹵代-4-甲基戊腈在堿性試劑存在下與丙二酸酯反應得到2-(1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯，即普瑞巴林中間體氰二酯。本發明提供的氰二酯的制備方法無需特殊反應設備，無需反應試劑，無需特殊反應條件，所需要的原料易得，三廢處理容易，操作簡便，反應條件溫和、產物容易分離，原料易得，反應產率高，產品純度高，雜質少，成本低，適于工業化生產。
文檔編號C07C255/22GK101948406SQ20101017470
公開日2011年1月19日 申請日期2010年5月18日 優先權日2010年5月18日
發明者吳其榮, 吳雪峰, 肖強, 臧曉文, 蘇鋒, 趙楠 申請人:沈陽東瑞精細化工有限公司