專利名稱：普瑞巴林的中間體化合物的制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥化工領域，具體的涉及普瑞巴林的中間體化合物的制備方法，。
背景技術：
普瑞巴林(pregabalin，式I)，化學名為(3S)_3_氨甲基_5_甲基己酸，是美國 Pfizer公司研發的Y-氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑，臨床用于治療糖尿病引起的神經痛、 帶狀皰疹后神經痛，以及成年患者局部不全性癲癇發作的輔助治療。它是首個獲FDA批準用于治療2種以上神經性疼痛的藥物，給藥次數少、不良反應小。
權利要求
1.一種制備普瑞巴林的中間體化合物II的制備方法，其特征在于包含下列步驟(1)將化合物VI和XCH2COOIi2進行取代反應，制得化合物I；(2)將步驟(1)所得化合物I與異丁醛進行Wittig-Hornor反應，即可；
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的C1 C6的烷氧基為C1 C3的烷氧基。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的鹵素為氟、氯、溴或碘。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的C1 C6的烷基為C1 C4烷基。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的SN2取代反應包含下列步驟有機溶劑中，在無機堿或有機堿的作用下，將化合物VI和XCH2COOIi2進行SN2取代反應，制得化合物I。
6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為質子性溶劑或非質子性溶劑；所述的質子性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇中的一種或多種；所述的非質子性溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，4_ 二氧六環、甲苯和二氯甲烷中的一種或多種。
7.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的無機堿為氫化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉中的一種或多種；所述的有機堿為DBU、Dabco,甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鈉中的一種或多種；無機堿或有機堿的用量為化合物VI的摩爾量的1 2倍；所述的XCH2COOIi2為溴乙酸酯或氯乙酸酯；當XCH2COOIi2為ClCH2COOIi2時，其用量為化合物VI的摩爾量的1. 5 2 倍。
8.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的SN2取代反應的溫度為-10 300C ；反應的時間以檢測反應完全為止。
9.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟⑵中，所述的Wittig-Hornor反應包含下列步驟非質子溶劑中，在堿的作用下，將化合物I和異丁醛進行Wittig-Hornor 反應，即可；其中，所述的非質子溶劑為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚和1，4_ 二氧六環中的一種或多種；所述的堿為氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、DBU和Dabco中的一種或多種；堿的用量為化合物I的摩爾量的1 2倍；所述的異丁醛的用量為化合物I的摩爾量的1 1. 5倍；所述的Wittig-Hornor反應的溫度為_5 15°C ；反應的時間以檢測反應完全為止。
10.如權利要求1 4任一項所述的制備方法，其特征在于所述的化合物II的制備方法包含下列步驟(1)將化合物VI和XCH2COOIi2進行取代反應，制得化合物I ； (2)將步驟(1)所得物質直接和異丁醛進行Wittig-Hornor反應，即可；其中，步驟(1)的SN2反應和步驟O)的Wittig-Hornor反應所用的方法和條件與權利要求1 9任一項中的方法和條件相同或不同。
11.如權利要求10所述的制備方法，其特征在于所述的化合物II的制備方法包含下列步驟在溶劑中，在堿的作用下，將化合物VI和XCH2COOIi2進行取代反應，制得化合物I，然后直接和異丁醛進行Wittig-Hornor反應；其中，所述的溶劑為非質子性溶劑，如甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和1，4-二氧六環中的一種或多種；所述的堿為氫化鈉或醇鈉；堿的用量為化合物VI的摩爾量的1. 5 2. 5倍； XCH2COOR2的種類和用量均同權利要求7中所述；所述的SN2取代反應的溫度為10 15°C 進行；所述的Wittig-Hornor反應的溫度同權利要求9中所述。
12.如權利要求11所述的制備方法，其特征在于當化合物VI的轉化率達到90 95%，中間體的含量在80 85%時，向反應體系中加入異丁醛，進行Wittig-Hornor反應， 即可。
13.一種制備普瑞巴林的中間體化合物V的制備方法，其特征在于包含下列步驟溶劑中，在催化劑(is，l，S，2R，2，R)-(-) -2,2' -Di-tert-buty-2，3，2，，3，-tetrahydro-1, 1， -bi-lH-isophosphindole(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I)tetrafluoborate 白勺作用下，將化合物IV和氫氣進行不對稱氫化反應，即可；
14.如權利要求13所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑的用量為化合物IV的摩爾量的1/500 1/5000。
15.如權利要求14所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑的用量為化合物IV的摩爾量的1/1000 1/2000。
16.如權利要求13所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑為甲醇和/或乙醇；所述的氫氣的壓力為2 20個大氣壓；所述的不對稱氫化反應的溫度為10 60°C ；所述的不對稱氫化反應的時間以檢測反應完全為止。
全文摘要
本發明公開了一種制備普瑞巴林的中間體化合物II的制備方法，其包含下列步驟(1)將化合物VI和XCH2COOR2進行SN2取代反應，制得化合物I；(2)將步驟(1)所得化合物I與異丁醛進行Wittig-Hornor反應，即可；其中，R1為C1～C6的烷氧基或者C6～C10的芳基，X為鹵素，R2為C1～C6的烷基。本發明還涉及一種制備普瑞巴林的中間體化合物V的制備方法，其包含下列步驟溶劑中，在催化劑[Rh((Sc，Rp)-Duanpos)(COD)]BF4的作用下，將化合物IV和氫氣進行不對稱氫化反應，即可；其中，M為H、C1～C6的烷基或t-BuNH3+。
文檔編號C07C255/19GK102464594SQ20101054805
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月17日 優先權日2010年11月17日
發明者劉自軍, 李文革, 苗艷, 陸輝 申請人:凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司