普瑞巴林中間體2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的合成方法
【專利摘要】本發明涉及一種普瑞巴林中間體2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)的合成方法，采用先將2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)和氫氧化鈉混合在反應溶劑中，然后加入氫氰酸，或先將氫氧化鈉和氫氰酸混合在反應溶劑中，再加入2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)，反應完畢后加入鹽酸調節pH值，然后加水，再加入有機溶劑進行萃取，進行分液，將有機相用水洗滌，蒸餾得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)，本發明的發明降低了使用氰化鈉的成本，減少廢水量，減輕廢水處理的壓力。
【專利說明】普瑞巴林中間體2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種利用氫氰酸加成合成普瑞巴林中間體2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)的方法，屬于有機合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002]2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)是合成普瑞巴林的中間體，普瑞巴林在治療神經痛綜合癥方面為臨床提供了新的治療選擇，特別是對用其他治療無效或不能耐受的患者。普瑞巴林對神經性疼痛、癲癇癥的輔助治療具有起效快、服用方便、耐受性和安全性良好，且對伴有睡眠障礙的神經性疼痛病人有效。
[0003]現在合成2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)普遍的工藝是用氰化鈉進行雙鍵的加成，氰化鈉加成有以下缺點:1、氰化鈉成本比氫氰酸高(對于能夠生產氫氰酸的企業或者有副產氫氰酸的企 業)。后期酸化耗用醋酸量與氰化鈉等摩爾量，耗用醋酸多；
2、廢水多且鹽含量較高，不利于廢水處理。
[0004]發明目的
[0005]本發明是針對氰化鈉加成的缺陷進行的技術探索，是用氫氰酸進行加成，可以較好的解決上述氰化鈉的缺陷問題。
[0006]技術方案
[0007]以丙二酸二乙酯和異戊醛為原料，二乙胺、醋酸為催化劑，在己烷中進行反應合成2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)
[0008]2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)與氫氰酸加成反應:
[0009]方案一是先將2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)和氫氧化鈉混合在反應溶劑中，然后加入氫氰酸，反應完畢后加入鹽酸調節pH值,然后加水,再加入有機溶劑進行萃取，進行分液，將有機相用水洗滌，蒸餾得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)。
[0010]方案二、先將氫氧化鈉和氫氰酸混合在反應溶劑中，加入2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)，反應完畢后加入鹽酸調節pH值，然后加水，再加入有機溶劑進行萃取，進行分液，將有機相用水洗滌，蒸餾得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)。
[0011]反應溶劑優選醇類溶劑，或醇類溶劑與烷烴混合溶劑，醇類溶劑優選甲醇或乙醇。萃取用有機溶劑優選正己烷。
[0012]反應優選在30 V下反應。
[0013]1、ECMH 的合成
[0014]
【權利要求】
1.一種制備2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的方法，其特征在于包含以下步驟:先將2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯和氫氧化鈉混合在反應溶劑中，然后加入氫氰酸，反應完畢后加入鹽酸調節pH值,然后加水，再加入有機溶劑進行萃取，進行分液，將有機相用水洗滌，蒸餾得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯。
2.一種制備2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的方法，其特征在于包含以下步驟:先將氫氧化鈉和氫氰酸混合在反應溶劑中，加入2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯，反應完畢后加入鹽酸調節pH值,然后加水,再加入有機溶劑進行萃取，進行分液，將有機相用水洗滌，蒸餾得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯。
3.根據權利要求1或2的方法，其特征在于反應溶劑為醇類溶劑，或醇類溶劑與烷烴混合溶劑。
4.根據權利要求1或2的方法，其特征在于萃取用有機溶劑為正己烷。
5.根據權利要求1或2的方法，其特征在于反應優選在30°C下反應。
6.根據權利要 求1或2的方法，其特征在于反應如下:混合270mL乙醇、50%氫氧化鈉溶液3.6g和20.8g氫氰酸，在30°C的溫度條件下，滴加ECMH180g(98% )，約Ih加完。保溫5h后，加鹽酸調pH到6-7。向料液中加水120mL、己烷150mL進行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，將兩次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液，常壓下蒸出大部分的正己烷，再在40°C、減壓條件下蒸出剩余的溶劑得到CNDE181.5g(GC含量92%，收率83% )。
7.根據權利要求1或2的方法，其特征在于反應如下:混合ECMH180g(98%)、乙醇170mL、50%氫氧化鈉溶液3.6g，在30°C的溫度條件下，滴加20.8g氫氰酸的乙醇溶液(乙醇IOOmL)，約30min加完。保溫5h后，加鹽酸調pH到6_7，向料液中加水120mL、己烷150mL進行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，將兩次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液，常壓下蒸出大部分的正己烷，再在40°C、減壓條件下蒸出剩余的溶劑得到CNDE176.4g(含量 74%，收率 66% ) ?
8.根據權利要求1或2的方法，其特征在于反應如下:混合乙醇270mL、50%氫氧化鈉溶液3.6g和20.8g氫氰酸，在不超過20°C的溫度條件下，滴加含量為98% ECMH180g(含正己烷115mL)，約Ih加完。保溫5h后，加鹽酸調pH到6-7，向料液中加水120mL、己烷150mL進行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，將兩次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液，常壓下蒸出大部分的正己烷，再在40°C、減壓條件下蒸出剩余的溶劑得到CNDE175g(含量 85%，收率 75% ) ?
9.根據權利要求1或2的方法，其特征在于反應如下:混合ECMH180g(98%)、乙醇170mL、正庚烷115mL、50%氫氧化鈉溶液3.6g，在30°C的溫度條件下，和滴加20.8g氫氰酸的乙醇溶液(乙醇IOOmL)，約30min加完，保溫5h后，加鹽酸調pH到6-7，向料液中加水120mL、己烷150mL進行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，將兩次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液，常壓下蒸出大部分的正己烷，再在40°C、減壓條件下蒸出剩余的溶劑得到CNDE178.4g (含量67.4%，收率61 % )。
【文檔編號】C07C255/22GK103450045SQ201310371623
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年8月22日 優先權日:2013年8月22日
【發明者】秦建輝, 李正杰, 趙彥霞, 程麗華, 張辰亮, 邵海波, 王少丹, 解美仙 申請人:河北誠信有限責任公司