一種波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環丁烷酰胺鹽酸鹽的合成方法
【專利摘要】本發明涉及一種波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環丁烷酰胺鹽酸鹽的合成方法，屬于藥物合成【技術領域】。它解決了現有技術中合成該波普瑞韋中間體成本高、反應繁瑣、收率低等問題。本發明包括如下步驟：以環丁基乙酸、丙二酸單甲酯鉀鹽為原料，在活化劑、氯化鎂作用下，室溫反應10-12h；在15-20℃下依次將氧化劑、4-環丁基-3-氧代-丁酸乙酯、催化劑加入甲酸，15-20℃反應1.5-2.5h；在10-15℃下加入縮合劑、有機堿，室溫下與氯化銨發生縮合反應，反應10-12h；最后氨化、酸化成最終產品。本發明的合成方法成本較低，反應條件簡單，反應步驟少，時間短，最終產物波普瑞韋中間體的純度和收率較高。
【專利說明】-種波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環丁烷酰胺鹽酸 鹽的合成方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種波普瑞韋中間體的合成方法，具體涉及一種波普瑞韋中間體 2-羥基-3-氨基-4-環丁烷酰胺鹽酸鹽的合成方法，屬于藥物中間體合成【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 丙型肝炎蛋白酶抑制劑波普瑞韋（Boceprevir)，其中文名稱： (1R, 2S, 5S) -N- (4-氨基-1-環丁基-3, 4-二氧代丁燒-2-基）-3- [ (2S) -2-(叔丁基氨基甲 酰氨基）-3, 3-二甲基丁酰基]-6, 6-二甲基-3-氮雜雙環[3. 1. 0]己烷-2-甲酰胺；英文化 學名稱：（1R，2S，5S) -N- (4-amin〇-l-cyclobutyl_3, 4-dioxobutan_2-yl) _3_[ (2S) _2_(ter t-butylcarbamoylamino)-3, 3-dimethylbutanonyl]-6, 6-dimethyl-3-azabicylo[3. 1. 0] hexane-2-carboxamide;分子式：C27H45N505 ;分子量：519. 68;CAS登記號：394730-60-0。其 結構式如下：

【權利要求】
1. 一種波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環丁烷酰胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在 于，該合成方法包括以下步驟： 51、 室溫下，將環丁基乙酸、丙二酸單甲酯鉀鹽、活化劑、氯化鎂依次加入溶劑形成反應 液，室溫下反應l〇h-12h，加水攪拌0. 4h-0. 6h，分液得有機相，有機相經處理得式A化合物 4-環丁基-3-氧代-丁酸乙酯； 52、 在15-20°C下，依次將氧化劑、4-環丁基-3-氧代-丁酸乙酯、催化劑加入甲酸，保 持15-20°C反應1. 5h-2. 5h，然后濃縮除去甲酸，減壓蒸餾得式B化合物4-環丁基-2-羥 基-3-氧代-丁酸乙酯； 53、 將式B化合物、氯化銨溶于溶劑形成反應液，將反應液降溫至10-15°C后加入縮合 齊?、有機堿，然后在室溫下反應l〇h_12h，反應完全后的反應液經酸洗、分液、后處理得式C 化合物4-環丁基-2-羥基-3-氨基-丁酸乙酯； 54、 在濃氨水或氨氣的條件下，將式C化合物溶于溶劑形成反應液，將反應液加熱至 65-75°C，在65-75°C下反應9h-llh，將反應完全后的反應液濃縮干，向剩余物中加入氯化 氫/乙酸乙酯溶液，經后處理得最終產物式D化合物2-羥基-3-氨基-4-環丁烷酰胺鹽酸 鹽； 其中式A化合物、式B化合物、式C化合物、式D化合物的結構式分別如下：
2. 根據權利要求1所述波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環丁烷酰胺鹽酸鹽的合成 方法，其特征在于，步驟S1中所述環丁基乙酸與丙二酸單甲酯鉀鹽的摩爾比為0. 8-1. 2:1。
3. 根據權利要求2所述波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環丁烷酰胺鹽酸鹽的合 成方法，其特征在于，步驟S1中所述的活化劑為羰基二咪唑、三聚氯氰、二碳酸二叔丁酯中 的一種或多種，所述活化劑與原料環丁基乙酸的摩爾比為1-2:1。
4. 根據權利要求1所述波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環丁烷酰胺鹽酸鹽的合 成方法，其特征在于，步驟S1中所述的溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、 乙二醇二甲醚中的一種或多種。
5. 根據權利要求1所述波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環丁烷酰胺鹽酸鹽的合 成方法，其特征在于，步驟S2中所述的氧化劑為過碳酸鈉、過硼酸鈉、碳酸鈉-30%雙氧水 中的一種或多種，所述氧化劑與式A化合物的摩爾比為0. 4-1:1。
6. 根據權利要求1所述波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環丁烷酰胺鹽酸鹽的合 成方法，其特征在于，步驟S2中所述的催化劑為碘苯，所述催化劑與式A化合物的摩爾比為 0. 04-0. 2:1。
7. 根據權利要求1所述波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環丁烷酰胺鹽酸鹽的合 成方法，其特征在于，步驟S3中所述的溶劑為乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰 胺中的一種或多種。
8. 根據權利要求1所述波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環丁烷酰胺鹽酸鹽的合 成方法，其特征在于，步驟S3中所述的縮合劑為1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽 酸鹽（EDCI)、HATU、HBTU中的一種或多種，所述縮合劑與式B化合物的摩爾比為0. 5-0. 8:1。
9. 根據權利要求1所述波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環丁烷酰胺鹽酸鹽的合 成方法，其特征在于，步驟S3中所述的有機堿為三乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基乙胺中 的一種或多種，所述有機堿與式B化合物的摩爾比為1. 5-2. 5:1。
10. 根據權利要求1所述波普瑞韋中間體2-羥基-3-氨基-4-環丁烷酰胺鹽酸鹽的合 成方法，其特征在于，步驟S4中所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、正丁醇中的一種或 多種。
【文檔編號】C07C237/14GK104292130SQ201410537781
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年10月13日 優先權日:2014年10月13日
【發明者】李志強, 王伸勇, 王曉俊, 胡長春 申請人:蘇州永健生物醫藥有限公司