預脫水制劑和再水化制劑中存在 的至少一種調亡抑制劑可W是相同的或可W是不同的。在某些其他實施方案中，所述預脫 水制劑、脫水制劑和/或再水化制劑包含至少兩種調亡抑制劑。
[0095] 調亡抑制劑(包括本文所舉例的那些)通常可通過多個商業制造商和供應商(包括 但不限于Calbiochem、SelleckCh em、Si gma-A Idr i ch、EMD Millipore、IXLabs和 medcheme邱ress)商購獲得，或可采用已知的方法(包括本文公開的那些方法)合成。每種調 亡抑制劑的最佳濃度可通過滴定在預脫水制劑、脫水制劑和/或再水化制劑中的調亡抑制 劑的量來確定，運完全在本領域技術人員的技能范圍內。
[0096] 示例性的調亡抑制劑包括： 1. 陽服-eIF2-a抑制劑
[0097] 在某些實施方案中，所述至少一種調亡抑制劑阻斷PE服-eIF2-aa通路。示例性的 陽服-eIF2-aa 通路抑制劑是 salubrinal、Sal-003(3-苯基-N-[2，2，2-S 氯-1-[ (4-氯苯基） 硫代氨基甲酯氨基]乙基]丙-2-締酷胺）、GSK 2606414(7-甲基-5-(l-{[3-(S氣甲基）苯 基]乙酷基}-2，3-二氨-IH-嗎隙-5-基)-7H-化咯并[2，3d]喀晚-4-胺）、GSK 2656157( 1-(5-(4-氨基-7-甲基-7H-化咯并[2，3-d]喀晚-5-基）-4-氣嗎I噪嘟-1-基)-2-(6-甲基化晚-2-基）乙酬)和ISRIB(反式-N，N'-(環己燒-1,4-二基)雙(2-(4-氯苯氧基）乙酷胺）。
[0098] Salubrinal是eIF2-a憐酸酶的特異性抑制劑。Salubrinal間接地抑制eIF2，運是 由于其a-亞基的減少的脫憐酸化導致通常由諸如氧化應激或內質網中未折疊蛋白質的積 累等事件所觸發的應激響應通路的激活。
[0099] 在將細胞基本干燥儲存多于24小時（例如，48或120小時）的時間段的某些實施方 案中，可W將salubrinal W約InM到約2.0咖的濃度范圍，優選約1碰到900碰，更優選約10碰 至lj250nM，并且更優選約30nM添加至預脫水制劑和/或再水化制劑中。 2. ASKl抑制劑
[0100] 在其他實施方案中，所述至少一種調亡抑制劑是ASKl抑制劑，其阻斷JNK和P38MAP 激酶的下游活化。多種合適的ASKl抑制劑是已知的（例如，參見美國專利號8,178,555、8， 378，108、8，440，665和8，598，360)或者是可商購的，例如，MLS-0315763 (國立衛生研究院 (化tional Institute of Health))。示例性的ASKl抑制劑包括但不限于苯并二氮雜草酬 (benzodiazepinone)抑制劑化im等人，（2009) J.Biol.化em. 284:1593-1603)、NDQI-I和 MLS-0315763。
[0101] 在將細胞基本干燥儲存多于24小時（例如，48或120小時）的時間段的某些實施方 案中，可W將NDQI-IW約50nM到約3. OiiM的濃度范圍，優選約250nM到2.0測，更優選約400nM 到2.OiiM,并且更優選約1.OiiM添加至預脫水制劑和/或再水化制劑中。
[0102] 在將細胞基本干燥儲存多于24小時（例如，48或120小時）的時間段的某些其他實 施方案中，可W將MLS-0315763 W約InM到約50化M的濃度范圍，優選約InM到25化M，更優選 約InM到IOOnM,并且更優選約IOnM添加至預脫水制劑和/或再水化制劑中。 3. NRF2-KEAP1 抑制劑
[0103] 在某些實施方案中，所述至少一種調亡抑制劑阻斷NRF2-KEAP1通路。
[0104] 示例性的NRF2-KEAP1通路抑制劑包括但不限于鼠尾草酸、S祗類化合物、蘿h硫素 (sulphora地ane)和叔下基氨釀。
[0105] 在將細胞基本干燥儲存多于24小時（例如，48或120小時）的時間段的某些實施方 案中，可W將蘿h硫素 W約50nM到約1.OiiM的濃度范圍，優選約50nM至化OOnM，更優選約IOOnM 至lj400nM，并且更優選約220nM添加至預脫水制劑和/或再水化制劑中。 4. JNK抑制劑
[0106] 在某些實施方案中，所述至少一種調亡抑制劑是JNK抑制劑。考慮將任何JNK抑制 劑用于本發明的制劑、組合物和方法中。JNK抑制劑通常是本領域技術人員已知的（例如，參 見美國專利號6，949，544、7，129，242、7，326，418、8，143，271W及8，530，480)。
[0107] 示例性的JNK抑制劑包括但不限于SP600125(蔥并[l-9-cd]化挫-6(2H)-酬KJNK-IN-8(3-[[4-(二甲基氨基)-1-氧代-2-下締 -1-基]氨基]-N-[3-甲基-4-[[4-(3-化晚基)-2-喀晚基]氨基]苯基]-苯甲酯胺）和JNK-抑制劑IX(N-(3-氯基-4,5,6,7-四氨苯并[b]嚷 吩-2-基)-1-糞甲酯胺）。
[0108] 在進一步的實施方案中，JNK抑制劑與P38MAP激酶抑制劑組合使用W阻斷ASKl的 下游活化。 5. P38MP激酶抑制劑
[0109] 在某些其他實施方案中，所述至少一種調亡抑制劑是P38MAP激酶抑制劑。P38MAP 激酶抑制劑通常是眾所周知的（例如，參見美國專利號7,521，460、7,592,455、7,728,013W 及7,795,256)。
[0110] 示例性的P38MP激酶抑制劑包括但不限于SB203580(4-(4-(4-氣苯基)-2-(4-(甲 基亞橫酷基）苯基)-lH-咪挫-5-基川比晚）、LY2228820(5-(2-叔下基-4-(4-氣苯基)-lH-咪 挫-5-基)-3-新戊基-3H-咪挫并[4,5-b]化晚-2-胺二甲橫酸鹽）、PD169316(4-(4-氣苯基)-2-(4-硝基苯基)-5-(4-化晚基)-lH-咪挫）、PH-797804(3-(4-(2,4-二氣節氧基)-3-漠-6-甲基-2-氧代化晚-l(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酯胺）、SB202190(4-(4-(4-氣苯基)-5-川比 晚-4-基)-lH-咪挫-2-基)苯酪）、BIRB 796(達馬莫德；1-(3-叔下基-1-對甲苯基-IH-化挫-5-基）-3-(4-(2-嗎嘟基乙氧基）糞-1-基）脈）、￥乂-702(1-(5-氨基甲酯基-6-(2,4-二氣苯 基川比晚-2-基）-1-(2,6-二氣苯基）脈）、TAK-715(N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基）-5-嚷挫 基]-2-化晚基]-苯甲酯胺。
[0111] 在某些其他實施方案中，所述預脫水制劑和/或再水化制劑包含JNK抑制劑和 P38MAP激酶抑制劑W阻斷下游ASKl依賴性信號傳導。 6. GSK3抑制劑
[0112] 在某些實施方案中，所述預脫水制劑和/或再水化制劑包含阻斷GSK3的調亡抑制 劑。多種GSK3抑制劑適于在本文所述的制劑和方法中使用。GSK3抑制劑是本領域技術人員 公知的（例如，參見美國專利號 6,057，117、6，153,618、6,417，185、6,465,231、6,489,344、 6,608,632、6,800,632、6,949,547、7,045,519、7,037,918、7,425,557、8，143,271^及8， 664,244)，并且多種GSK3抑制劑是可商購的，例如，CHIR98014、N-6-[2-[ [4-(2,4-二氯苯 基）-5-( IH-咪挫-2-基）-2-喀晚基]氨基]乙基]-3-硝基-2,6-化晚二胺（Selleckchem.com; 目錄號S2745) W及丙戊酸（Si卵a-Al化ich，St丄OUis ,MO;目錄號P4543)。
[0113] 特別優選的GSK3抑制劑包括但不限于CHIR98014、丙戊酸鹽、CT 99021和CT 20026。
[0114] 在將細胞基本干燥儲存多于24小時（例如，48或120小時）的時間段的某些實施方 案中，可W將CHIR98014 W約0.25iiM到約3. OiiM的濃度范圍，優選約O . 5iiM到2.75咖，更優選 約1. OiiM到2. OiiM，并且更優選約1.25iiM添加至預脫水制劑和/或再水化制劑中。 7. IRE-I抑制劑
[0115] 在某些實施方案中，所述預脫水制劑、脫水制劑和/或再水化制劑包含阻斷IREl的 調亡抑制劑。IREl抑制劑是已知的（例如，參見美國專利號8，372，861)。
[0116] 示例性的IREl抑制劑包括但不限于IREl抑制劑I(N-[(2-^基糞-1-基)亞甲基]嚷 吩-2-橫酷胺KIREl抑制劑11(3/-甲酯基-少-徑基-5^-甲氧基聯苯基-3-甲酯胺）W及IREl 抑制劑III(8-甲酯基-7-徑基-4-甲基香豆素，7-徑基-4-甲基-2-氧代-2H-色締-8-甲醒）。 8. 脫天蛋白酶-1抑制劑
[0117] 在某些實施方案中，所述至少一種調亡抑制劑是脫天蛋白酶-1抑制劑。
[0118] 用于在本文所述的制劑、組合物和方法中使用的示例性脫天蛋白酶-1抑制劑包括 但不限于脫天蛋白酶-1抑制劑II (Ac-YVAD-氯甲基甲酬）、N-(2-哇嘟基)鄉氨酷-天冬氨酷-(2,6-二氣苯氧基）甲基甲酬（其中天冬氨酷殘基是a-甲基化或非a-甲基化的）、VX-765 ((S)-1-( (S)-2-(4-氨基-3-氯苯甲酯氨基)-3,3-二甲基下酷基)-N-( (2R,3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氨巧喃-3-基川比咯燒-2-甲酯胺)和ZVAD-氣甲基甲酬。 9. 巧蛋白酶抑制劑
[0119] 在某些實施方案中，所述至少一種調亡抑制劑是巧蛋白酶抑制劑。存在至少15種 不同的巧蛋白酶同種型(巧蛋白酶1-15)。巧蛋白酶抑制劑是本領域技術人員公知的（例如， 參見美國專利號 5,541，290、6,448,245、7,001，770、7,476,754^及7,932,266)。本發明的 預脫水制劑和/或再水化制劑可包含任何合適的巧蛋白酶抑制劑或巧蛋白酶抑制劑的組 厶 1=1 O
[0120] 用于在本文所述的制劑、組合物和方法中使用的特別優選的巧蛋白酶抑制劑包括 但不限于巧蛋白酶抑制劑I (N-乙酷基-Leu-Leu-正亮氨酸-C冊）、巧蛋白酶抑制劑II (N-乙 酷基-Leu-Leu-Met)、巧蛋白酶抑制劑III(Z-Val-Phe-CHO)、巧蛋白酶抑制劑IVU-Leu-Leu-Tyr-C出F)、巧蛋白酶抑制劑V(嗎嘟基酷脈基;-化^高苯丙氨酸-C出F)、巧蛋白酶抑制 劑VK4-氣苯基橫酷基-A^^Leu-C冊）、巧蛋白酶抑制劑X(Z-Leu-a-氨基下酸-CON肥抽日）、巧 蛋白酶抑制劑XI(Z-ka-氨基下酸-C0NH(C此)3-嗎嘟）和巧蛋白酶抑制劑XII(Z-k正鄉氨 酸-CONH-C出-2-化晚基）。 10. MEK抑制劑
[0121] 在某些實施方案中，所述至少一種調亡抑制劑是MEKl或MEK2抑制劑。MEKl和MEK2 抑制劑是已知的（例如，參見美國專利號6,310,060、6,440,966、6,638,945、7,001，905、7， 169,816、7,745,663、7,803,839、7,897,624、8,394,822,8492,427^及8,642,584)，并且是 可商購的。
[0122] 示例性的MEK抑制劑包括但不限于PD0325901，N-[(2R)-2,3-二?基丙氧基]-3,4-二氣-2-[(2-氣-4-艦苯基)氨基]-苯甲酯胺;MEK162(5-[(4-漠-2-氣苯基)氨基]-4-氣-N-(2-徑基乙氧基)-1-甲基-IH-苯并咪挫-6-甲酯胺）、PD184352(2-(2-氯-4-艦苯基氨基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氣苯甲酯胺）、pimaseパ化（（S)-N-(2,3-二?基丙基)-3-(2-氣-4-艦苯基氨基)異煙酷胺）、司美替尼(6-(4-漠-2-氯苯基氨基)-7-氣-N-(2-^基乙氧基)-3-甲基-3H-苯并[d]咪挫-5-甲酯胺）、曲美替尼(N-(3-(3-環丙基-5-(2-氣-4-艦苯基氨基)- 6,8-二甲基-2,4,7-S氧代-3,4,6,7-四氨化晚并[4,3-d]喀晚基)苯基）乙酷胺）、 PD98059(2-(2-氨基-3-甲氧基苯基）-4H-苯并化喃-4-酬）、110126-610化（22,32)-2,3-雙 (氨基(2-氨基苯硫基)亞甲基)班巧臘，乙醇）。
[0123] 在將細胞基本干燥儲存多于24小時（例如，48或120小時）的時間段的某些實施方 案中，可W將PD0325901W約InM到約l.OiiM的濃度范圍，優選約IOnM到500nM，更優選約20nM 至lj250nM，并且更優選約50nM添加至預脫水制劑和/或再水化制劑中。 11.PI3K通路抑制劑
[0124] 在某些其他實施方案中，所述至少一種調亡抑制劑是PI3K抑制劑。
[0125] 用于在本文所述的制劑、組合物和方法中使用的示例性PI3K抑制劑包括但不限于 dactolisib(2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-哇嘟-3-基咪挫并[4,5-c]哇嘟-1-基)苯基] 丙臘）、60(：-0941(2-(1護嗎|挫-4-基)-6-[[4-(甲基橫酷基)-1-贓嗦基]甲基]-4-(4-嗎嘟 基）嚷吩并[3,2-d]喀晚）、1￥294002(2-(4-嗎嘟基）-8-苯基-佔-1-苯并化喃-4-酬）、 idealalisib(5-氣-3-苯基-2-[(lS)-1-(7H-嚷嶺-6-基氨基）丙基]-4(3H)-哇挫嘟酬）、 burpar 1 i S化（5-(2，6-二嗎嘟基喀晚-4-基）-4-(S氣甲基）郵晚-2-胺）、GDC-0032 (4-[ 5，6-二氨-2-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-lH-l，2,4-S挫-5-基]咪挫并[1，2-(1][1，4]苯并氧氮雜 草-9-基]-a，a-二甲基-IH-化挫-1-乙酷胺）、PI-103(3-(4-(4-嗎嘟基川比晚并[3'，2' ：4,5] 巧喃并[3,2-d]喀晚-2-基)苯酪）、NU7441(8-(4-二苯并嚷吩基)-2-(4-嗎嘟基苯并 化喃-4-酬）、GSK2636771(2-甲基甲基-3-(S氣甲基)苯基]甲基]-6-(4-嗎嘟基)-IH-苯并咪挫-4-甲酸）、IPI-145(8-氯-2-苯基-3-[(lS)-1-(9H-嚷嶺-6-基氨基）乙基]-1-(2H)-異哇嘟酬）、)(L147(N-(3-(苯并k][l，2,5]嚷二挫-5-基氨基)哇喔嘟-2-基)-4-甲基 苯橫酷胺）、TGX-221(7-甲基-2-(4-嗎嘟基)-9-[1-(苯基氨基）乙基]-4H-化晚并[l，2-a]喀 晚-4-酬）、PIK-90(N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氨-咪挫并[1，2-C]哇挫嘟-5-基)-煙酷胺）、渥 曼青霉素（11-(乙酷氧基)-1,6b,7,8,9a, 10,11, Ub-八氨-1-(甲氧基甲基)-9a, 1化-二甲 基-，（15,663,9日5，111?，1化1〇-3護氣[4,3,2-(16]巧并[4,5-11]-2-苯并化喃-3,6,9-^酬）、 VS-5584(5-[8-甲基-9-(1-甲基乙基）-2-(4-嗎嘟基）-9H-嚷嶺-6-基]-2-喀晚胺）和TG-100703(3-(2,4-二氨基-6-蝶晚基)-苯酪）。
[0126] 在將細胞基本干燥儲存多于24小時（例如，48或120小時）的時間段的某些實施方 案中，可W將LY294002W約IOnM到約2.0測的濃度范圍，優選約20碰至1]1.0咖，更優選約50碰 至化OOnM,并且更優選約120nM添加至預脫水制劑和/或再水化制劑中。 ER蛋白伴侶誘導劑
[0127] 在某些方面，所述預脫水制劑、脫水制劑和/或再水化制劑包含至少一種調亡抑制 劑和ER蛋白伴侶誘導劑。用于在本文所述的制劑、組合物和方法中使用的合適的ER蛋白伴 侶誘導劑包括但不限于BIX、丙戊酸鹽和裡。 1. BIX
[0128] BiP誘導劑X(BIX)在篩選誘導GRP78/BiP表達的化合物時得到鑒定。BIX優先誘導 BiP,輕微誘導GRP94(94W)a葡萄糖調節蛋白質）、巧網蛋白和C/EBP同源蛋白。通過BiP基因 上游的邸應激響應元件的激活經由ATF6(活化轉錄因子6)通路來介導BIX對BiP mRNA的誘 導。 2. 丙戊酸鹽
[0129] 丙戊酸(2-丙戊酸）已被批準用于癒痛、雙相躁狂癥和偏頭痛的預防和治療。丙戊 酸在室溫下為液體，但它可W與堿如氨氧化鋼反應W形成鹽丙戊酸鋼，其為固體。丙戊酸鹽 的作用機制尚未完全清楚，但已經證明其抑制CYP2C9、葡糖醒酷基轉移酶和環氧化物水解 酶并導致大腦中丫-氨基下酸(GABA)水平增加。丙戊酸鹽的施用增加了GRP78/BiP的表達， 從而使S種近端跨膜傳感器PE服、IREl和ATF6穩定在有利的失活狀態。 3.裡
[0130] 元素裡用于治療多種情緒障礙。裡的施用增加了 GRP78/BiP的表達，從而使S種近 端跨膜傳感器PE服、IREl和ATF6穩定在期望的失活狀態。 自隧誘導劑
[0131] 在某些其他方面，所述預脫水制劑、脫水制劑和/或再水化制劑包含至少一種調亡 抑制劑和自隧誘導劑。自隧誘導劑是一系列不同的化合物，其有利地促進不需要的或錯折 疊的蛋白質的溶酶體降解，從而提高WR對細胞的效果。盡管不希望受到任何理論的束縛， 但有人認為調亡抑制劑和自隧誘導劑的組合阻斷m?應激通路，同時進一步促進可能由于脫 水而產生的錯折疊蛋白質的降解，從而有助于W保持至少一種如脫水前細胞的功能性質的 方式將細胞再水化。
[0132] 示例性的自隧誘導劑包括但不限于氣司必林、=氣拉嗦、匹莫齊特、尼卡地平、尼 古地平、洛贓下胺、胺艦酬、雷帕霉素、白襲蘆醇和SMER。
[0133] 在將細胞基本干燥儲存多于24小時（例如，48或120小時）的時間段的某些實施方 案中，可W將雷帕霉素 W約InM到約1 .OiiM的濃度范圍，優選約20nM到200nM，更優選約20nM 到80nM，并且更優選約20nM添加至預脫水制劑和/或再水化制劑中。 存活蛋白
[0134] 在另一個方面，所述預脫水制劑、脫水制劑和/或再水化制劑包含存活蛋白。示例 性的存活蛋白為Bd-xL。
[0135] 8(31-義1^是8化-2家族的成員，并且是位于線粒體中的跨膜蛋白。據報道8(：1^兩種 形式存在，即長的形式Bcl-XL和較短的剪接變體形式Bcl-xS"Bcl-xL在內源性調亡通路的 水平下起作用，而外源性通路(Fas/TNF死亡受體)直接導致脫天蛋白酶激活，從而防止線粒 體內容物如細胞色素 C的釋放，細胞色素 C將導致脫天蛋白酶激活。促-存活和抗-存活Bd-2 家族蛋白質的相對量決定細胞是否將經歷細胞死亡是調亡領域中的一個已確定的概念。
[0136] 在某些實施方案中，采用脂質體制劑將Bd-xL遞送至細胞W確保足夠的Bcl-XL細 胞內攝取。 預脫水制劑
[0137] 在某些方面，用于細胞的基本干燥儲存的組合物和方法包括另外的步驟:在脫水 之前用預脫水制劑處理細胞。在一個實施方案中，該預脫水制劑包含至少一種調亡抑制劑， 優選可逆調亡抑制劑。在另一個實施方案中，該預脫水制劑包含至少一種調亡抑制劑和至 少一種ER蛋白伴侶誘導劑、至少一種自隧誘導劑或至少一種存活蛋白。
[0138] 在某些實施方案中，該預脫水制劑中的至少一種調亡抑制劑選自PE服-eIF2-a抑 制劑、ASK1抑制劑、NRF2-KEAP1抑制劑、JNK抑制劑、P38MAP激酶抑制劑、I RE 1抑制劑、GSK3抑 制劑、MEK抑制劑、PI3K通路抑制劑、巧蛋白酶抑制劑W及脫天蛋白酶-1抑制劑。
[0139] 在一個實施方案中，該預脫水制劑中的至少一種調亡抑制劑是PE服-eIF2-a抑制 劑。在某些實施方案中，該陽服-eIF2-a抑制劑選自salubrinal、Sal-003(3-苯基-N-[2,2， 2-S氯-1-[(4-氯苯基)硫代氨基甲酯氨基]乙基]