專利名稱：抗變態反應化合物色羥丙鈉的一組藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一組用于治療多種變態反應性疾病的色羥丙鈉藥物制劑。
變態反應性疾病，通常也稱過敏性疾病，是一種常見病，多發病。隨著工業的發展和環境污染，在我國發病率較高。自六十年代發現色甘酸鈉對哮喘的良好療效以來，為治療抗變態反應性疾病開辟了一條新途徑。它既不同于一般抗組胺的抗敏藥，也不同于激素類藥物，它是肥大細胞膜穩定劑，能抑制肥大細胞釋放各種過敏介質，如組織胺、5-羥色胺(5-HT)、慢反應物質等，屬于一種新型抗變態反應藥。目前世界上已有約四十個廠家生產此藥，但色甘酸鈉本身不能口服，劑型少，制備工藝復雜，且成本高，價格貴。為尋找更好的此類新藥，國內、外已合成了大量不同結構類型的膜穩定劑，雖然也篩出一些比色甘酸鈉作用強幾十、幾百或更高倍的化合物，但臨床療效并不理想，未能超過色甘酸鈉。本發明立足于國內，從有效的天然產物結構出發，合成了一系列化合物，從中篩選出色羥丙鈉。雖然Cairns在報導的一系列化合物中曾提到此化合物對被動皮膚過敏反應有抑制作用(《J.Med.chem》15583，1972)，但在其后，未見有任何關于此化合物作為藥品的報導。
本發明之目的在于尋找成本低、劑型多、能口服且安全有效的此類化合物。
色羥丙鈉在具有與色甘酸鈉相似的動物實驗和臨床療效的基礎上，具有合成步驟短(《藥學藥報》刊1982年17卷第2期)、收率高、成本低、不需要特殊條件和設備，原料易得(由發明人實驗室合成提供)等優點。
用色羥丙鈉還可制備成多種復方制劑及能止癢和抗過敏反應的化妝品等。
本發明的技術方案包含以下步驟一、按照已知合成路線制備原料藥色羥丙鈉并進行鑒定色羥丙鈉系色甘酸鈉的同分異構體，其結構式如下所示
化學式C23H14O11Na2，分子量512.34化學名1，3-雙(2-羧基色酮-7氧基)-2-羥基丙烷雙鈉鹽色甘酸鈉結構式
化學式C23H14O11Na2，分子量512.34化學名1，3-雙(2-羧基色酮-5氧基)-2-羥基丙烷雙鈉鹽結構測定色羥丙鈉通過紅外，核磁氫譜和紫外分析方法(圖1，圖2，圖3)檢測并確定了其結構。
二、藥理實驗本發明用色羥丙鈉與色甘酸鈉原料藥進行動物實驗的比較(一)、抗過敏反應1、被動皮膚過敏(PLA)反應，分別給被動皮膚致敏大鼠靜脈注射色羥丙鈉或色甘酸鈉0.25、0.5、1.0、2.0、4.0mg/kg，1分鐘后靜脈注射天花粉1mg/kg進行攻擊，結果如圖4所示。在同等劑量下色羥丙鈉對被動皮膚過敏反應(PCA)的保護作用與色甘酸鈉相近。
2、被動肺過敏(PLA)反應，給被動致敏大鼠靜脈注射天花粉10mg/kg進行攻擊，引起動物支氣管收縮，肺溢流明顯增加，在攻擊前20分鐘靜脈注射色羥丙鈉10mg/kg或色甘酸鈉10mg/kg，均能完全保護過敏反應引起的肺溢流改變如圖5所示。
3、小鼠天花粉過敏性休克，取天花粉致敏21天的小鼠靜脈注射天花粉100γ后，因過敏性休克死亡率達到50％，而靜脈注射色羥丙鈉10mg/kg，1分鐘后再進行攻擊，死亡率為20％。給藥后雖有下降趨勢，但P＞0.05如表1所示。
表1.色羥丙鈉對小鼠過敏性休克的影響
4、抗組胺實驗取豚鼠回腸懸于37℃浴池中，組胺(2×10-9g/ml)能引起腸斷收縮，加入色羥丙鈉(1×10-7，1×10-5，1×10-3g/ml)均不能對抗組胺引起的腸斷收縮。說明它不直接對抗組胺，而是抑制肥大細胞脫顆粒，控制組胺釋放。
(二)、對過敏介質釋放的影響1、對被動致敏大鼠腹腔肥大細胞脫顆粒及釋放組胺的影響，如表2所示。天花粉被動致敏肥大細胞自發脫顆粒數占13.3％，用抗原天花粉攻擊(100γ)，脫顆粒百分率為66.7％，組胺釋放28.8％。于攻擊前先加入色羥丙鈉或色甘酸鈉(10μm，30μm)則能部分抑制因天花粉攻擊引起的脫顆粒及組胺釋放，藥物濃度為30μm時，色羥丙鈉及色甘酸鈉管脫顆粒百分率分別為26.7％，33.3％；組胺釋放百分率分別為5％，13.9％。色羥丙鈉的作用稍強于色甘酸鈉(表2)。
表2.色羥丙鈉、色甘酸鈉對被動致敏大鼠腹腔肥大細胞脫顆粒及釋放組胺的影響<
2、脫顆粒劑化合物48/80攻擊后，對肥大細胞[3H]-5-HT釋放的影響取已摻入[3H]-5-HT的大鼠腹腔肥大細胞，于體外用化合物48/80 0.2γ進行攻擊，肥大細胞[3H]-5-HT釋放率為56.6％，比對照管自發釋放5.8％明顯增加。當加入色羥丙鈉(1.7mM)或色甘酸鈉(1.7mM)后，再分別用化合物48/80攻擊，[3H]-5-HT的釋放明顯受到抑制，二者抑制強度基本一致(表3)。
表3.化合物48/80攻擊后色羥丙鈉及色甘酸鈉對肥大細胞[3H]-5-HT釋放的影響
>(三)、用化合物48/80攻擊對肥大細胞環磷酸腺苷(cAMP)含量變化的影響對照管cAMP含量為4.8PM/4.6×103肥大細胞，當化合物48/80攻擊后，cAMP含量降至0，但色羥丙鈉或色甘酸鈉均可抑制這種下降(表4)。
表4.色羥丙鈉及色甘酸鈉對大鼠肥大細胞cAMP的影響
四)、對于大鼠肺組織中磷酸二酯酶活性的影響色羥丙鈉(200～500μm)對磷酸二酯酶活性的抑制作用隨濃度增加而增強，其作用強度與色甘酸鈉相似，如圖6所示。
色羥丙鈉能抑制過敏反應靶細胞-肥大細胞中磷酸二酯酶活性，使環磷酸腺苷(cAMP)維持在一定水平上，從而減少肥大細胞釋放過敏介質，使過敏反應受到抑制。
(五)、毒性1、急性毒性LD50小鼠靜脈注射、口服或皮下注射色羥丙鈉均大于4g/kg。
2、亞急性毒性(1)大鼠取50g～60g，60只，雌雄種半，分成三組。
共給藥27日(星期日停藥)，每五天給藥期，稱體重一次。給藥組與對照組體重增長情況相似。給藥前后WBC，RBC，HB肝腎功能(血清谷丙轉氨酶及脲氮)均無明顯改變。停藥次日，處死動物，部分送病理檢查，對照組及各給藥組動物(心、肝、脾、肺、腎、胃、腸)各臟器均未見明顯病變。
(2)狗取體重10kg～13kg，七只，雌雄兼用，分成三組。
注WBC自血球、RBC紅血球、HB血紅蛋白連續給藥三個月(92天)，給藥前、后及給藥期間，共測體重、WBC、RBC、HB血清轉氨酶、血清脲氮6次，心電圖二次，除大小劑量組體重平均增加2kg，對照組增加1.7kg外，其它各項測定，均無明顯變化。停藥后第二天送病理檢查，給藥組及對照組(心、肝、脾、肺、腎、小腸、腎上腺、卵巢、睪丸)各臟器均未見明顯病理改變。
三、色羥丙鈉幾種不同制劑的制備及其檢測方法(一)、制備方法1、滴眼劑2％
(按100瓶計算)制法先將尼泊爾金甲酯、丙酯用蒸餾水加熱溶解后，稍放冷，加入色羥丙鈉原料，再添加蒸餾水至全量，充分攪拌均勻后，用耐酸濾過漏斗過濾，即可分裝于瓶內，每瓶8毫升。
2、滴鼻劑2％
制法先將色羥丙鈉用適量熱水溶解，放入量杯中，再將羧甲基纖維素鈉和尼泊爾金乙酯在80℃的熱水中使其溶解，也倒入量杯中。再加甘油，最后加蒸餾水至總量，搖勻后，倒入大三角瓶中，塞好棉花，于蒸氣鍋內(100℃)消毒半小時。次日，取出，過濾。濾液分裝入瓶中，備用(每瓶7毫升)。
復方滴鼻劑2％
法同上，只是將麻黃素與色羥丙鈉共同用適量熱水溶解后放入量杯中。
3、氣霧劑700毫克/瓶
先將色羥丙鈉粉碎(用氣流粉碎機)至5μ以下，將粉碎好的色羥丙鈉原料藥，先加助懸劑司盤-85，放入外包塑料及消毒好的玻璃容瓶中。先壓蓋，使閥門固定于容器上，密閉，然后用加壓法將拋射劑二氯二氟甲烷，經閥壓入容瓶中，即得。
4、針劑2％
<p>制法10克色羥丙鈉用少量蒸餾水于40～50℃熱溶后，加蒸餾水至500毫升，后用0.8μ的濾膜過濾2-4遍，使至澄明，再灌入準備好的安瓶中，封好。用流通蒸氣100℃消毒半小時。水液PH為6～7，其它項目按針劑常規檢查。
5、膠囊劑20毫克/粒
制法將色羥丙鈉粉用氣流粉碎機粉碎至5μ以下的細粉末，適用2號膠囊分裝，每粒含20毫克色羥丙鈉。
6、片劑100毫克/片
制法將色羥丙鈉、乳糖、硫酸鈣充分混合后，加入適量的無水乙醇濕混后，制粒，干燥。溫度控制在60℃以下，整粒壓片(注意壓片機壓力不得過大)，沖頭直徑9mm。
7、霜膏劑2％
制法先將(1)(2)(3)(4)在一起加熱溶解為A，再將(5)(6)(7)(8)也加熱至全溶為B。于80℃左右，二者溫度相近時，在強烈攪拌下，將B加入A中，待皂化完全后，攪至冷凝成霜，即可分裝備用。
(二)、分析方法色羥丙鈉的質量分/方法基本與色甘酸鈉相似，只是在鑒別時，本品0.001％的水溶液按照分光光度法測定。在212±1及307±1nm的波長處有最大吸收。
色羥丙鈉所有水劑均為2％的水溶液，均采用分光光度法測定含量，其它賦形劑在307nm±1處不干擾測定。色羥丙鈉氣霧劑也采用紫外分光光度法測定含量，但必須首先去除司盤-85，才能測定，方法同上。
色羥丙鈉片劑或霜膏劑，則采用加水使原料溶于水中，去除賦形劑，然后取一定量用紫外分光光度法測定。
以上各種劑型最后作成1mg/100ml色羥丙鈉水溶液時，均在307nm±1波長處測定吸收度，按C23H14O11Na2的吸收系數(E1％1cm)為461計算即可，均應含標示量的90～110％為合格品。
四、治療變態反應性疾病的臨床觀察用色羥丙鈉滴眼劑、滴鼻劑、注射液、氣霧劑、霜膏劑、片劑和膠囊劑等制劑，對600余例臨床變態反應性疾病進行了觀察研究，均有較好的療效，且未發現不良副作用(表5)，是一種安全有效的抗過敏藥。
表5.色羥丙鈉不同制劑的臨床療效觀察研究
本發明的優點與積極效果在于原料藥色羥丙鈉合成路線簡單，成本低廉，容易獲得，且其抗變態反應性疾病的效果類似或優于色甘酸鈉，安全性能更好，可利用其制備多種色羥丙鈉制劑或復方制劑，以及功能性化妝品制劑。


圖1.色羥丙鈉的紅外光譜2.色羥丙鈉的核磁圖譜圖3.色羥丙鈉的紫外圖譜其中——色甘酸鈉，——色羥丙鈉圖4.色羥丙鈉及色甘酸鈉對大鼠PCA反應的抑制作用·——·色羥丙鈉；×——×色甘酸鈉圖5.色羥丙鈉及色甘酸鈉對大鼠天花粉被動肺過敏反應的影響A、對照天花粉10mg/kg，ivB、色羥丙鈉10mg/kg，iv，給藥后十分鐘靜脈注射天花粉10mg/kgC、色甘酸鈉10mg/kg，iv，給藥后十分鐘靜脈注射天花粉10mg/kg圖6.色羥丙鈉、色甘酸鈉對大鼠肺組織磷酸二酯酶活性的影響·——·色羥丙鈉；×——×色甘酸鈉
權利要求
1.抗變態反應化合物色羥丙鈉的一組藥物制劑，其特征是以化合物色羥丙鈉為原料藥，按照特定處方和條件制成各類制劑或復方制劑，用以治療多種臨床變態反應性疾病。
2.根據權利要求1所述的一組藥物制劑，其特征是各類制劑的制備系按以下步驟進行A滴眼劑先將尼泊爾金甲酯、丙酯用蒸餾水加熱溶解，稍放冷，加入色羥丙鈉，再添蒸餾水至總量，充分攪拌均勻，耐酸漏斗過濾，分裝；B滴鼻劑先將色羥丙鈉用適量熱水溶解，放入量杯；再將羧甲基纖維素鈉和尼泊爾金乙酯用80℃熱水溶解，也倒入量杯中，添加甘油，加蒸餾水至總量，搖勻，倒入大三角瓶，棉花封口，蒸餾(100℃)消毒半小時，次日取出，過濾，分裝濾液；C復方滴鼻劑先將麻黃素和色羥丙鈉一并用適量熱水溶解后放入量杯中，其它原料及工序同上(B)；D氣霧劑將粉碎好的色羥丙鈉原料藥，先加助懸劑司盤-85，放入外包塑料及消毒好的玻璃容瓶中，先壓蓋，使閥門固定于容器上，密閉，然后用加壓法將拋射劑二氯二氟甲烷，經閥壓入容瓶中，即得；E針劑色羥丙鈉置于少量蒸餾水40～50℃熱溶后，加蒸餾水至總量，用0.8μ濾膜過濾2～4遍，至澄明，PH 6～7，灌入備好的安瓶中，封口，流通蒸汽100℃消毒半小時；F片劑將色羥丙鈉、乳糖、硫酸鈣充分混合后，加入適量無水乙醇，濕混，制粒，干燥，溫度控制在60℃以下，整粒壓片，壓片機沖頭直徑9mm，壓力不宜過大；G霜膏劑先將甘油、硬脂酸、羊毛脂、凡士林一并加熱溶解為X混合物；再將三乙醇胺、尼泊爾金乙酯、色羥丙鈉、蒸餾水一并加熱至全溶為Y混合物；于80℃左右，X、Y溫度接近時，在強烈攪拌下，將Y加入X中，待皂化完全后，攪至冷凝成霜，分裝。
3.根據權利要求1或2所述的一組藥物制劑，其特征是相關制劑按以下方法進行檢測分析A色羥丙鈉所有水劑均為2％濃度水溶液，并采用分光光度法測定其含量，其它賦形劑在307nm±1處不干擾測定；B色羥丙鈉氣霧劑采用紫外分光光度法測定含量，但須首先除去司盤-85方可進行測定；C色羥丙鈉片劑或霜膏劑，須先加水使原料溶于水中，除去賦形劑，然后取一定量進行紫外分光光度法測定；D以上各種劑型最終做成1mg/100ml色羥丙鈉水溶液時，均在307nm±1波長處測定吸收度，按C23H14O11Na2的吸收系數(E1％1cm)為461進行計算，含標示量的90～110％均視為合格品。
4.根據權利要求1或2所述的一組藥物制劑，其特征是各類制劑分別采用眼內點滴、結膜下注射、鼻腔點滴、掀噴吸入、患處局部外搽以及口服等給藥方式，可以治療相關的變態反應性疾病如過敏性、卡他性結膜炎、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、日光性、花粉性、藥敏性、接觸性皮炎皮疹以及食物過敏癥等。
全文摘要
本發明涉及一組由化合物色羥丙鈉為原料制成的抗變態反應性疾病的藥物制劑,包括:滴眼劑、滴鼻劑、復方滴鼻劑、氣霧劑、針劑、片劑、霜膏劑等,各種制劑按照特定的處方和條件進行制備,其制品需采用相應的手段進行檢測分析,在用紫外分光光度法測定含量之前,應對各制品進行相應的預處理,以確保檢測質量與效果不受影響,用不同制劑經不同給藥方式,對600余例變態反應性疾病患者的臨床試用結果比較滿意,且未發現不良副作用。
文檔編號A61K9/20GK1265888SQ0010331
公開日2000年9月13日 申請日期2000年2月29日 優先權日2000年2月29日
發明者盧玉華, 張寧 申請人:盧玉華, 張寧