專利名稱：口服抗過敏復方藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種口服抗過敏復方藥物組合物，具體涉及左西替利嗪和肥大細胞膜穩定 劑的口服復方制劑。
背景技術：
-
抗組胺藥是最常用的抗變態反應性疾病藥物。但是，變態反應性疾病約涉及50種以 上的炎癥介質，其復雜性導致單一種藥物往往起不到有效的作用。隨著對各種炎癥性細胞 及其介質廣泛而深入的研究，人們日益明確地認識到肥大細胞在變態反應性炎癥的發病機 制中起核心作用。因此，抗組胺藥和有關調控肥大細胞的藥物的復方具有較好的效果。
一些文獻報道了抗組胺藥和有關調控肥大細胞的藥物的外用復方制劑，如專利
CN1104498/94103562公開了一種由色甘酸二鈉，抗組胺劑和血管收縮劑組成的局部給藥 制劑。其中抗組胺劑是馬來酸撲爾敏，血管收縮劑是鹽酸萘唑啉，該局部制劑為點鼻劑或 點眼劑，用于過敏性鼻炎或結膜炎。專利WO9701340公開了一種鼻噴劑或鼻滴劑組合物， 含有選自氮卓斯汀，阿扎他定的局部抗組胺藥；選自色甘酸鈉，奈多羅米，洛度沙胺的 局部用肥大細胞膜穩定劑。
專利WO2005030331/US2006228306公開了抗組胺藥與選自于肥大細胞抑制劑，非甾 體抗炎藥，磷酸二酯酶抑制劑，抗IgE物質，肝磷脂，局部類固醇，白三烯阻滯劑中的一 種或幾種組成的組合物，用于過敏性鼻炎和非過敏性鼻炎的局部治療。其中，肥大細胞膜 穩定劑選自色甘酸鈉，色甘酸酯，洛度沙胺氨丁三醇，奈多羅米，奧洛他定，吡嘧司特。 抗組胺藥選自阿司咪哇，氮卓斯汀，溴苯吡胺，氯苯那敏，西替立嗪，吡咯醇胺，地氯雷 他定，右旋溴苯吡胺，苯海拉明，多西拉敏，依巴斯汀，依美斯汀，依匹那丁，非索非那 定，安他樂，酮替芬，左卡巴司汀，左西替利嗪，氯雷他定，美喹他嗪，咪唑斯汀，奧洛 他定，奧沙米特，苯茚胺，屈米通，馬來酸吡拉明，特非那定，曲普利啶，及其活性異構 體或前藥。
上述專利公開的制劑都是外用藥物，僅針對局部的應用，以求改善局部的過敏癥狀。 但事實上過敏常常是全身性的反應，如蕁麻疹，濕疹，皮炎，皮膚瘙癢等過敏性疾病。即使是過敏性鼻炎，過敏介質不僅存在于鼻腔，眼部，在全身也有廣泛分布。而且，同一 患者身上常常有多種過敏性反應。而外用藥僅僅在局部應用，其中的肥大細胞膜穩定劑難 以發揮其從源頭上控制過敏介質的作用。
左西替利嗪是第三代抗組胺藥西替利嗪的左旋異構體，由于去掉了副作用大且效果差 的右旋體，其治療效果更好，且起效快，無嗜睡等副作用。
目前尚未發現用左西替利嗪和肥大細胞膜穩定劑的口服復方制劑。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供含左西替利嗪和肥大細胞膜穩定劑的口服藥物組合物。
本發明提供了一種口服的抗過敏復方藥物，含有兩種活性成分。活性成分之一為左西 替利嗪或其藥學上可接受的鹽。所述藥學上可接受的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、 馬來酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、棕櫚酸鹽、乙酸鹽、硝酸鹽。
另一種活性成分是肥大細胞膜穩定劑，選自色羥丙鈉、酮替芬、曲尼司特、喘吡司 特、甲磺司特、氨米占司、他扎司特。
本發明的口服復方藥物的劑型可以是片劑、膠囊劑、混懸液、干混懸劑、口服液、顆 粒劑等。
用于制備該組合物口服的載體可以包括本領域技術人員常用的各種口服藥物的輔劑、 賦形劑等，例如，淀粉、微晶纖維素、乳糖、糊精、可壓性淀粉、甘露醇、糖粉、聚維酮、 羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羧甲纖維素鈉、明膠、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、
交聯羧甲纖維素鈉和交聯聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉和聚乙二醇4000或6000、
山梨醇、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸樹脂、環糊精。還可以含有矯味劑、芳 香劑。
通過小鼠4-氨基吡啶致癢實驗、大鼠過敏性支氣管哮喘試驗、大鼠過敏性鼻炎試驗和
大鼠被動皮膚致敏試驗(PCA)證實本發明的口服抗過敏復方藥物比單獨使用左西替利
嗪或單獨使用各種肥大細胞膜穩定劑均能更加有效地抑制鼻炎過敏癥狀，延長引喘潛伏 期，抑制皮膚過敏反應，并且能夠更加顯著地減輕小鼠的皮膚瘙癢反應。因此認為，與相 應單方比較，左西替利嗪和肥大細胞膜穩定劑兩組分的口服復方藥物在抗過敏反應方面更 具有優越性。
本發明的抗過敏復方口服藥物可用于治療蕁麻疹，濕疹，皮炎，過敏性鼻炎，皮膚瘙 癢等過敏性疾病。
具體實施例方式
實施例l左西替利嗪酮替芬片
配方
成分 毫克/組合物
左西替利嗪 2.5
淀粉 30.0
乳糖 70.0
羧甲基淀粉鈉 5.0
5XPVPk3o溶液 適量
微粉硅膠 0.2
硬脂酸鎂 1.0
成分 毫克/組分
酮替芬 0.5
淀粉 10.0
乳糖 30.0
羧甲基淀粉鈉 2.0
5XPVPk3o溶液 適量
微粉硅膠 0.1
硬脂酸鎂 0.5 制法
取配方量的左西替利嗪、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉，混勻，置于高速攪拌制粒機， 加入適量粘合劑，制粒，過篩，于50 6(TC烘干，加入適量微粉硅膠和硬脂酸鎂，備用； 取配方量的酮替芬、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉混合均勻，置于高速攪拌制粒機中，加入 適量粘合劑，制粒，過篩，于50 60'C烘干，加入適量微粉硅膠和硬脂酸鎂，與上述已 制備的左西替利嗪顆粒置于雙層壓片機中壓片，即得。
實施例2左西替利嗪酮替芬膠囊 配方
成分 毫克/組合物 左西替利嗪 5.0 淀粉 50.0乳糖 80.0
羧甲基淀粉鈉 6.5
5XPVPk3o溶液 適量
微粉硅膠 0.3
硬脂酸鎂 1.5
成分 毫克/組分
酮替芬 1.0
淀粉 15.0
乳糖 50.0
羧甲基淀粉鈉 3.5
5XPVP，溶液 適量
微粉硅膠 0.2
硬脂酸鎂 0.8 制法
取配方量的左西替利嗪、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉，混勻，置于高速攪拌制粒機， 加入適量粘合劑，制粒，過篩，于50 6(TC烘干，加入適量微粉硅膠和硬脂酸鎂，備用； 取配方量的酮替芬、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉混合均勻，置于高速攪拌制粒機中，加入 適量粘合劑，制粒，過篩，于50 6(TC烘干，加入適量微粉硅膠和硬脂酸鎂，與上述已 制備的左西替利嗪顆粒混勻裝膠囊，即得。
實施例3左西替利嗪曲尼司特膠囊
配方
成分 毫克/組合物
左西替利嗪 2.5
曲尼司特 100
淀粉 60.0
乳糖 90.0
羧甲基淀粉鈉 6.0
5XPVPk3o溶液 適量
微粉硅膠 0.4
硬脂酸鎂 1.5 制法取配方量的左西替利嗪、曲尼司特、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉，混勻，置于高速攪 拌制粒機，加入適量粘合劑，制粒，過篩，于50 6(TC烘干，加入適量微粉硅膠和硬脂 酸鎂，混勻裝入膠囊，即得。
實施例4左西替利嗪曲尼司特片
配方
成分 毫克/組合物
左西替利嗪 3.0
曲尼司特 450
微晶纖維素 30.0
羧甲基淀粉鈉 8.0
5XPVPk3o溶液 適量
微粉硅膠 0.4
硬脂酸鎂 2.0 制法
取配方量的左西替利嗪、曲尼司特、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，混勻，置于高速攪 拌制粒機，加入適量粘合劑，制粒，過篩，于50 6(TC烘干，加入適量微粉硅膠和硬脂 酸鎂，混勻壓片，即得。
實施例5左西替利嗪曲尼司特干混懸劑
配方
成分 亳克/組合物
左西替利嗪 3.0
曲尼司特 200.0
糖粉 60.0
甘露醇 20.0
羥丙甲纖維素 1.0
明膠 3
純化水 適量 制備-
取處方量的左西替利嗪、糖粉、甘露醇、羥丙甲纖維素、明膠，溶于適量水中，加入 過IOO目篩的曲尼司特置于高速攪拌機下混合均勻，經流化床干燥后即得。實施例6左西替利嗪曲尼司特顆粒劑 配方
成分 毫克/組合物
左西替利嗪5.0
曲尼司特300.0
糖粉600.0
糊精訓
淀粉200.0
純化水適量
制備
取處方量的左西替利嗪、曲尼司特、糖粉、糊精、淀粉置于高速攪拌機下混合均勻，
加適量水潤濕后制粒，過篩，于50 6(TC烘干，分裝入雙鋁袋即得。
實施例7左西替利嗪色羥丙鈉片(一)
配方
成分 毫克/組合物
左西替利嗪 2.5
色羥丙鈉 200.0
甘露醇 80.0
乳糖 100.0
羧甲基淀粉鈉 10.0
5XPVPk3o溶液 適量
微粉硅膠 0.5
硬脂酸鎂 2.4 制法
取配方量的左西替利嗪、色羥丙鈉、甘露醇、乳糖、羧甲基淀粉鈉，混勻，置于高速 攪拌制粒機，加入適量粘合劑，制粒，過篩，于50 6(TC烘干，加入適量微粉硅膠和硬 脂酸鎂，混勻壓片，即得。
實施例8左西替利嗪色羥丙鈉片(二) 配方
成分 毫克/組合物 左西替利嗪 5.0色羥丙鈉 100.0
淀粉 90.0
乳糖 150.0
羧甲基淀粉鈉 15.0
5XPVPk3q溶液 適量
微粉硅膠 0.8
硬脂酸鎂 3.0 制法
取配方量的左西替利嗪、色羥丙鈉、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉，混勻，置于高速攪 拌制粒機，加入適量粘合劑，制粒，過篩，于50 6(TC烘干，加入適量微粉硅膠和硬脂 酸鎂，混勻壓片，即得。
實施例9左西替利嗪色羥丙鈉口服液 配方
成分 毫克/組合物
左西替利嗪 5.0
色羥丙鈉 400.0
糖粉 90.0
阿斯帕坦 1.0
純化水 加至5ml
制法
取配方量的左西替利嗪、色羥丙鈉、糖粉、阿司帕坦在攪拌下加入純化水中，分裝入
口服液瓶中，12rC滅菌30分鐘，即得。
實施例IO左西替利嗪瑞吡司特片
配方
成分 毫克/組合物
左西替利嗪 2.5
瑞吡司特 300.0
甘露醇 80.0
乳糖 100.0
羧甲基淀粉鈉 10.0
5XPVPK30溶液 適量微粉硅膠 0.5硬脂酸鎂 2.4制法
取處方量的左西替利嗪、瑞吡司特、甘露醇、乳糖、羧甲基淀粉鈉，混勻，置于高速攪拌制粒機，加入適量粘合劑，制粒，過篩，于50 6(TC烘干，加入適量微粉硅膠和硬
脂酸鎂，混勻壓片，即得。
實施例ll左西替利嗪瑞吡司特口服混懸液
配方
成分 毫克/組合物
左西替利嗪 5.0瑞批司特 50.0羧甲基纖維素鈉 2.0阿斯帕坦 1.0檸檬香精 適量純化水 加至5ml
制法
取處方量的瑞吡司特粉碎過100目篩備用，取處方量的羧甲基纖維素鈉、左西替利嗪、阿斯帕坦、檸檬香精溶于純化水中，加入瑞吡司特微粉，攪拌分散均勻后分裝入口服液瓶中，12rC滅菌30分鐘，即得。
實施例12左西替利嗪甲磺司特片
配方
成分 毫克/組合物
左西替利嗪5.0
甲磺司特50.0
山梨醇60.0
微晶纖維素30.0
交聯PVP10.0
羥丙甲纖維素0.5
硬脂酸鎂0.5
制法
取處方量的左西替利嗪、甲磺司特、山梨醇、微晶纖維素、交聯PVP，混勻，置于高
速攪拌制粒機，加入羥丙甲纖維素水溶液，制粒，過篩，于50 6(TC烘干，加入適量硬脂酸鎂，混勻壓片，即得。
實施例13左西替利嗪甲磺司特膠囊(一)配方
成分毫克/組合物
左西替利嗪2.5
甲磺司特300.0
糖粉20.0
淀粉50.0
糊精10
交聯PVP10.0
羥丙甲纖維素0.5
硬脂酸鎂0.5
制法:
取處方量的左西替利嗪、甲磺司特、糖粉、淀粉、糊精、交聯PVP，混勻，置于高速
攪拌制粒機，加入羥丙甲纖維素水溶液，制粒，過篩，于50 6(TC烘干，加入適量硬脂酸鎂，混勻裝入膠囊，即得。
實施例14左西替利嗪甲磺司特膠囊(二)
配方
成分 毫克/組合物
左西替利嗪 5.0
甲磺司特 100.0其余成分及用量同實施例13，制備方法同實施例13。
實施例15左西替利嗪他扎司特膠囊(一)配方
成分 毫克/組合物
左西替利嗪 2.5
他扎司特 250.0
糖粉 20.0
淀粉 50.0
糊精 10交聯PVP 10.0
羥丙甲纖維素 0.5
硬脂酸鎂 0.5制備
取處方量的左西替利嗪、他扎司特、糖粉、淀粉、糊精、交聯PVP，混勻，置于高速攪拌制粒機，加入羥丙甲纖維素水溶液，制粒，過篩，于50 60。C烘干，加入適量硬脂酸鎂，混勻裝入膠囊，即得。
實施例16左西替利嗪他扎司特膠囊(二)配方
成分 毫克/組合物左西替利嗪 2.5他扎司特 150.0其余成分及用量同實施例15，制備方法同實施例15。
實施例17左西替利嗪他扎司特片
配方
成分 毫克/組合物
左西替利嗪 5.0
他扎司特 75.0
乳糖 60.0
微晶纖維素 15.0
交聯PVP 10.0
羥丙甲纖維素 0.5
硬脂酸鎂 0.5制備
取處方量的左西替利嗪、他扎司特、乳糖、微晶纖維素、交聯PVP，混勻，置于高速攪拌制粒機，加入羥丙甲纖維素水溶液，制粒，過篩，于50 60。C烘干，加入適量硬脂酸鎂，混勻壓片即得。
實施例18左西替利嗪氨米占司片(一)配方
成分 毫克/組合物
12左西替利嗪 5.0
氨米占司 25.0
乳糖 60.0
微晶纖維素 15.0
交聯PVP 10.0
羥丙甲纖維素 0.5
硬脂酸鎂 0.5制備
取處方量的左西替利嗪、氨米占司、乳糖、微晶纖維素、交聯PVP，混勻，置于高速攪拌制粒機，加入羥丙甲纖維素水溶液，制粒，過篩，于50 6(TC烘干，加入適量硬脂酸鎂，混勻壓片即得。
實施例19左西替利嗪氨米占司片(二)配方
成分 毫克/組合物左西替利嗪 2.5氨米占司 150.0其余成分及用量同實施例18，制備方法同實施例18。
實施例20左西替利嗪氨米占司片(三)配方
成分 毫克/組合物左西替利嗪 5.0氨米占司 50.0其余成分及用量同實施例18，制備方法同實施例18。
實驗例1 小鼠4-氨基吡啶致癢實驗
一、 試驗目的及動物試驗模型的建立
本試驗旨在評價左西替利嗪曲尼司特復方、左西替利嗪甲磺司特復方對4 一氨基吡啶致小鼠皮膚瘙癢的止癢作用，并與各單一活性成分止癢作用進行比較。
4-氨基吡啶通過釋放組胺等活性介質導致小鼠皮膚瘙癢，出現舔體反應。
二、 試驗藥物
①左西替利嗪，重慶華邦制藥股份有限公司產品。② 曲尼司特，中國藥科大學制藥有限公司產品。
③ 甲磺司特膠囊，配方及制備方法如下-配方
成分 毫克/組合物甲磺司特 100.0乳糖 60.0微晶纖維素 15.0交聯PVP 10.0羥丙甲纖維素 0.5硬脂酸鎂 0.5取甲磺司特、乳糖、微晶纖維素、交聯PVP,混勻，置于高速攪拌制粒機，加入羥丙甲纖維素水溶液，制粒，過篩，于50 6(TC烘干，加入適量硬脂酸鎂，混勻裝入膠囊。
④ 左西替利嗪曲尼司特顆粒劑，按實施例6的配方及制備方法制備。
⑤ 左西替利嗪甲磺司特膠囊，按實施例14的配方及制備方法制備。以上各試驗藥物臨用前使用蒸餾水配制到所需濃度。
三、 試驗方法 ，
取小鼠60只，雌雄各半，隨機分成6組，每組10只模型組、左西替利嗪組、曲尼司特組、甲磺司特組、左西替利嗪曲尼司特復方組、左西替利嗪甲磺司特復方組。除模型組灌胃給予蒸餾水外，其它各給藥組分別灌胃給予相應藥物，體積為20ml/kg， l次/d，給藥3d，末次給藥后lh，在小鼠尾背部皮下注射4-氨基吡啶lmg/kg，給藥后立即開始記錄10min內舔體次數。
四、 試驗結果
結果表明，與模型組比較，左西替利嗪、曲尼司特、甲磺司特以及左西替利嗪曲尼司
特復方、左西替利嗪甲磺司特復方均能夠顯著減少小鼠舔體次數(PO.05，PO.01)。與相
應的單方相比，左西替利嗪曲尼司特復方、左西替利嗪甲磺司特復方抑制舔體反應作用更
加明顯，止癢作用明顯優于相應單方,具有顯著性差異(P<0.05)。結果見表l。
表l對4-氨基吡啶致小鼠舔體反應的影響(n=10，f ±SD)
組別 劑量(mg/kg)10min內舔體次數
模型組—51.9±10.05
左西替利嗪組0.6429.3士11.(T
甲磺司特組12.930.4±12.63**
曲尼司特組38.739.2士9.58*
左西替利嗪甲磺司特復方組0.64+12.916.8土9.49" #A
左西替利嗪曲尼司特復方組0.64+38.719.6±10.23** #A和模型組比較，*P<0.05， ** PO.01;和左西替利嗪比較，#P<0.05;
和相應的肥大細胞膜穩定劑比較，AP<0.05。
五、結論
單獨使用左西替利嗪，甲磺司特和曲尼司特均能抑制小鼠皮膚瘙癢，但甲磺司特和曲尼司特分別與左西替利嗪組成復方后減少小鼠舔體次數更加顯著，止癢作用較單方更為明顯。
實驗例2 大鼠過敏性支氣管哮喘試驗
一、 試驗目的及動物試驗模型的建立
本試驗旨在評價左西替利嗪酮替芬復方、左西替利嗪瑞吡司特復方、左西替利嗪氨米占司復方延長大鼠引喘潛伏期的作用，并進行三種復方對過敏性支氣管哮喘的治療作用及與各單一活性成分作用的比較評價。
采用卵清白蛋白(OVA)致敏后吸入激發建立大鼠過敏性支氣管哮喘模型，此模型常用來進行抗過敏性哮喘藥物的篩選。
二、 試驗藥物
① 左西替利嗪，重慶華邦制藥股份有限公司產品。
② 酮替芬，北京雙鶴藥業股份有限公司產品。
③ 瑞吡司特片，配方及制備方法如下
成分 毫克/組合物
吡瑞司特 50.0
乳糖 70.0
微晶纖維素 25.0
交聯PVP 10.0
羥丙甲纖維素 0.5
硬脂酸鎂 0.5取處方量的吡瑞司特、乳糖、微晶纖維素、交聯PVP，混勻，置于高速攪拌制粒機，加入羥丙甲纖維素水溶液，制粒，過篩，于50 60'C烘干，加入適量硬脂酸鎂，混勻壓片即得。
④氨米占司片，配方及制備方法如下
成分 毫克/組合物
氨米占司 50.0
乳糖 70.0
微晶纖維素 25.0交聯PVP 10.0 羥丙甲纖維素 0.5 硬脂酸鎂 0.5
取氨米占司、乳糖、微晶纖維素、交聯PVP，混勻，置于高速攪拌制粒機，加入羥丙 甲纖維素水溶液，制粒，過篩，于50 6(TC烘干，加入適量硬脂酸鎂，混勻壓片即得。
⑤ 左西替利嗪酮替芬復方，按實施例2配方制備。
⑥ 左西替利嗪瑞吡司特復方，按實施例11配方制備。
⑦ 左西替利嗪氨米占司復方，按實施例20配方制備。 以上各試驗藥物臨用前使用蒸餾水配制到所需濃度。
三、 試驗方法
取SD大鼠80只，雌雄各半，隨機分為8組，每組10只模型組、左西替利嗪組、 酮替芬組，氨米占司，瑞吡司特組、左西替利嗪酮替芬復方組、左西替利嗪氨米占司復方 組、左西替利嗪瑞吡司特復方組。0.1%OVA2mL (含100mg氫氧化鋁凝膠)大鼠腹腔內 注射致敏，第7天加強致敏一次。第14天用0.1。/。OVA超聲霧化吸入激發,1次/2d, 30min/ 次,共3次。第16天開始，激發前1h灌胃給予相應藥物，體積為10ml/kg，模型組給蒸餾 7jC，給藥3天。以大鼠出現呼吸加快，口唇發紺,腹肌痙攣,點頭呼吸及站立不穩等表現時記 為激發成功。從噴霧開始到哮喘發作記為引喘潛伏期。
四、 試驗結果
實驗表明，與模型組比較，酮替芬，氨米占司，瑞吡司特均能延長支氣管哮喘大鼠的 引喘潛伏期(PO.05);左西替利嗪有延長的趨勢，但是無顯著性意義；酮替芬，氨米占 司，瑞吡司特分別與左西替利嗪組成復方后均能夠顯著抑制哮喘發作(PO.Ol)。左西替 利嗪酮替芬復方、左西替利嗪氨米占司復方、左西替利嗪瑞吡司特復方的抑制作用明顯優 于相應單方，具有顯著性差異(P<0.05， PO.Ol)。結果見表2。
表2對支氣管哮喘大鼠引喘潛伏期的影響(n=:10 , i ±SD)
組另U劑量(mg/kg)引喘潛伏期(s)
模型組—78.4±16.1
左西替利嗪組0.4580.2±15.7
酮替芬組0.0993.3±13.7*
瑞吡司特組4.597.6±14.2*
氨米占司組4.594.1±16.8*
左西替利嗪酮替芬復方組0.45+0.09108.4±15.9** ##A
左西替利嗪瑞吡司特復方組0.45+4.5116.8±13.2** ##AA
左西替利嗪氨米占司復方組0.45+4.5109.8±14.9** ##A
和模型組比較，*P<0.05， **P<0.01;和左西替利嗪比較，##P<0.01;和相應的肥大細胞膜穩定劑比較，AP<0.05，厶AP〈0.01。 五、結論
酮替芬，氨米占司，瑞吡司特均能延長IgE介導的過敏性支氣管哮喘的引喘潛伏期， 而左西替利嗪作用不明顯。左西替利嗪酮替芬復方、左西替利嗪氨米占司復方、左西替利 嗪瑞吡司特復方延長引喘潛伏期作用更加顯著，抑制過敏性哮喘作用明顯優于單方。
實驗例3大鼠過敏性鼻炎試驗
一、 試驗目的及動物試驗模型的建立
本試驗旨在比較左西替利嗪甲磺司特復方、左西替利嗪色羥丙鈉復方對大鼠過敏性鼻 炎癥狀的抑制作用，評價該二種復方對過敏性鼻炎的治療作用及與各單一活性成分作用的 比較評價。
采用卵白蛋白對大鼠全身致敏，局部攻擊建立過敏性鼻炎模型，此模型常用來進行抗 過敏性鼻炎藥物的評價。
二、 試驗藥物
① 左西替利嗪，重慶華邦制藥股份有限公司產品。
② 甲磺司特，同實驗例l。
③ 色羥丙鈉片，配方及制備方法如下
成分 毫克/組合物 色羥丙鈉 100.0
乳糖 50.0 微晶纖維素 15.0 交聯PVP 10.0 羥丙甲纖維素 0.5 硬脂酸鎂 0.5 取色羥丙鈉、乳糖、微晶纖維素、交聯PVP，混勻，置于高速攪拌制粒機，加入羥丙 甲纖維素水溶液，制粒，過篩，于50 6(TC烘干，加入適量硬脂酸鎂，混勻壓片即得。
④ 左西替利嗪甲磺司特復方，按實施例14制備
⑤ 左西替利嗪色羥丙鈉復方，按實施例8制備。
三、 試驗方法
取SD大鼠70只，雌雄各半，隨機分為7組，每組10只正常組、模型組、左西替 利嗪組、甲磺司特組、色羥丙鈉組、左西替利嗪甲磺司特復方組、左西替利嗪色羥丙鈉復 方組。除正常組大鼠外，每只大鼠腳跖注射0.P/。OVA (含0.2%氫氧化鋁凝膠)，左右前 肢腳跖各注射0.1 ml,左右后肢腳跖各注射0.2 ml;第5天，于大鼠背部皮下注射1 ml 0.1%OVA生理鹽水加強致敏，正常組大鼠注射生理鹽水；第6天開始灌胃給予相應藥物，體 積為10ml/kg，每天一次，給藥3天，末次給藥后lh，用微量加樣器將0.1% OVA生理鹽 水滴入鼻孔進行抗原攻擊，每側各10pl。記錄攻擊后30min內大鼠過敏癥狀并計分。過 敏癥狀評分鼻癢:l分，輕擦鼻幾次;2分，抓撓鼻、面不止,到處磨擦。噴嚏:l分，1~ 3 個;2分，4-10個;3分，11個以上。清涕:l分，流至鼻前孔;2分，超過鼻前孔;3分，流涕 滿面。記錄時以疊加法記分。 四、試驗結果
與模型組比較，左西替利嗪、甲磺司特、色羥丙鈉及左西替利嗪甲磺司特復方、左西 替利嗪色羥丙鈉復方均能顯著降低大鼠的過敏癥狀評分(PO.Ol)。左西替利嗪甲磺司特復 方、左西替利嗪色羥丙鈉復方與相應單方比較，抑制大鼠過敏鼻炎癥狀作用明顯優于單方， 具有顯著差異(PO.Ol)。結果見表3。
表3對大鼠過敏性鼻炎過敏癥狀的影響(n=:10,3f士SD)
組別劑量(mg/kg)過敏癥狀評分
正常組—1.00±0.82
模型組—6.50±1.35
左西替利嗪組0.45承承 4.37±1.56
甲磺司特組9.04.62±1.25
色羥丙鈉組9.0承* 3.88±1.03
左西替利嗪甲磺司特復方組0.45+9.02.00士1.41" ##AA
左西替利嗪色羥丙鈉復方組0.45+9.01.89±1.54** fl#AA
和模型組比較，*P<0.05， **P<0.01;和左西替利嗪比較，#P<0.05， ##P<0.01; 和相應的肥大細胞膜穩定劑比較，AP<0.05， AAPO.Ol。 五、結論
單獨使用左西替利嗪、甲磺司特、色羥丙鈉均可減輕大鼠過敏鼻炎癥狀，但是左西替 利嗪甲磺司特復方、左西替利嗪色羥丙鈉復方降低過敏鼻炎癥狀更加顯著，治療過敏性鼻 炎作用明顯優于相應單方。
實驗例4大鼠被動皮膚致敏試驗(PCA) 一、試驗目的及動物試驗模型的建立
本試驗旨在評價左西替利嗪瑞吡司特復方、左西替利嗪他扎司特復方對大鼠PCA過敏 試驗皮膚血管滲透性升高的抑制作用，并進行該二種復方與各單一活性成分作用的比較評 價。
PCA試驗采用同種抗原攻擊已致敏大鼠，引起肥大細胞脫顆粒，釋放過敏介質，此試 驗常用來評價藥物的抗過敏作用。二、 試驗藥物
① 左西替利嗪，重慶華邦制藥股份有限公司產品。
② 瑞吡司特，同實驗例2。
③ 他扎司特片，配方及制備方法如下
成分 毫克/組合物 他扎司特 75.0 乳糖 60.0 微晶纖維素 15.0 交聯PVP 10.0 羥丙甲纖維素 0.5 硬脂酸鎂 0.5 取他扎司特、乳糖、微晶纖維素、交聯PVP，混勻，置于高速攪拌制粒機，加入羥丙 甲纖維素水溶液，制粒，過篩，于50 6(TC烘干，加入適量硬脂酸鎂，混勻壓片即得。
④ 左西替利嗪瑞吡司特復方，按實施例ll制備。
⑤ 左西替利嗪他扎司特復方，按實施例17制備。
三、 試驗方法
取SD大鼠20只，用P/。卵白蛋白生理鹽水溶液0.5ml肌肉注射于后腿兩側，同時腹 腔注射百白破疫苗0.5ml/只，第14天腹主動脈采血。以2000 rpm / min， 15min分離血清， 置于冰箱(-4"C)備用。
另取SD大鼠60只，雌雄各半，隨機分為6組，每組10只模型組、左西替利嗪組、瑞 吡司特組、他扎司特組、左西替利嗪瑞吡司特復方組、左西替利嗪他扎司特復方組。除模 型組灌胃給予蒸餾水外，其它給藥組分別灌胃給予相應藥物，體積為10ml/kg，每天1次， 給藥3天，末次給藥后lh在大鼠背中線兩側距脊柱1.5cm處剪毛，每處兩點間隔2cm。取上述 含lgE的抗血清用生理鹽水按l:5和l:10稀釋，在大鼠左側兩點皮內注射1:5血清各0.1 ml.在 右側兩點皮內注射l:lO血清各O.l ml。 48 h后,進行抗原攻擊靜脈注射0.5。/。伊文思蘭l ml(含 卵白蛋白lmg)，經30min后，脫臼處死動物，剪下背部皮膚，測量注射部位藍斑的最長直 徑和與之垂直的最長徑，按橢圓形面積公式計算皮膚藍斑的面積(S=ttAB/4)，比較各組 藍斑面積的大小。剪下背部藍斑皮膚，浸泡于丙酮一生理鹽水(7:3)溶液6ml中，加蓋塞緊， 放置48小時,3000r/min離心15分鐘，取上清液,用紫外可見分光光度計比色(61 Onm)，空白管調 零，測定吸光度(OD)值，比較各管吸光度值的大小。
四、 試驗結果
試驗表明，與模型組比較，左西替利嗪、瑞吡司特、他扎司特及左西替利嗪瑞吡司特 復方、左西替利嗪他扎司特復方均能明顯減少藍斑面積，降低Evan's的OD值(P<0.05，PO.Ol)。與相應單方比較，左西替利嗪瑞吡司特復方、左西替利嗪他扎司特復方可更加 顯著降低藍斑面積和Evan's的OD值，抑制過敏介質的釋放，使皮膚血管滲透性降低更加 明顯，抗過敏的作用明顯優于單方，具有顯著性差異(P<0.05， PO.01)。結果見表4。
表4對大鼠被動皮膚過敏反應的影響(n=10J±SD)組別劑量1::5抗血清1: IO抗血清(mg/kg)藍斑面積(cm2)Evan's OD值藍斑面積(cm2)E窗，s OD值
模型組—4.772±1.8200.153±0扁5.522±1.7460.161±0.021
左西替利嗪 組0.452.019士0.993"0.115±0.037*3.128士0.715"0.125士0.024"
瑞吡司特組4.52.183±1.257**0.116士0.025"3.350±0.726**0.131士0.017"
他扎司特組6.71.954±1.108**0.097士0.02廣2.825±0.803**0.106土0.02(T
左西替利嗪 瑞吡司特復0.45+4.50.921±0.368** ## A厶0.078士0.032" #1細±0.429** ## 厶厶0扁±0.016**##
方組 1 ~rr^ +■(--r , 1
左西替利嗪 他扎司特復0.45+6.70.822±0.276** ## 厶厶0.069±0.034 ** #0.945±0.197** ##0.074±0.022** ## △ A 厶厶方組
和模型組比較，*P<0.05， **P<0.01;和左西替利嗪比較，#P<0.05， ##P<0.01; 和相應的肥大細胞膜穩定劑比較，AP<0.05， AAPO.Ol。 五、結論
與相應單方比較，左西替利嗪瑞吡司特復方、左西替利嗪他扎司特復方降低皮膚毛細
血管滲透性更加顯著，抗過敏作用明顯優于單方。
權利要求
1.一種口服抗過敏復方藥物組合物，其特征在于該組合物中含有左西替利嗪和肥大細胞膜穩定劑；所述左西替利嗪包括其藥物可接受的鹽；所述肥大細胞膜穩定劑選自色羥丙鈉、酮替芬、曲尼司特、喘吡司特、甲磺司特、氨米占司、他扎司特中的任何一種。
2、 根據權利要求1所述的口服抗過敏復方藥物組合物，所述肥大細胞膜穩定劑是酮 替芬，藥物用量的重量比是左西替利嗪酮替芬=2.5 5 : 0.5 2。
3、 根據權利要求1所述的口服抗過敏復方藥物組合物，所述肥大細胞膜穩定劑是曲 尼司特，藥物用量的重量比是左西替利嗪曲尼司特二2.5 5 : 100 450。
4、 根據權利要求1所述的口服抗過敏復方藥物組合物，所述肥大細胞膜穩定劑是色 羥丙鈉，藥物用量的重量比是左西替利嗪色羥丙鈉=2.5 5 : 100 800。
5、 根據權利要求1所述的口服抗過敏復方藥物組合物，所述肥大細胞膜穩定劑是瑞 吡司特，藥物用量的重量比是左西替利嗪瑞吡司特=2.5 5 : 50 300。
6、 根據權利要求1所述的口服抗過敏復方藥物組合物，所述肥大細胞膜穩定劑是甲 磺司特，藥物用量的重量比是左西替利嗪甲磺司特二2.5 5 : 50 300。
7、 根據權利要求1所述的口服抗過敏復方藥物組合物，所述肥大細胞膜穩定劑是他 扎司特，藥物用量的重量比是左西替利嗪他扎司特=2.5 5 : 50 250。
8、 根據權利要求1所述的口服抗過敏復方藥物組合物，所述肥大細胞膜穩定劑是氨 米占司，藥物用量的重量比是左西替利嗪氨米占司二2.5 5 : 25 150。
9、 根據權利要求1 8中任一權利要求所述的口服抗過敏復方藥物組合物，其劑型選 自片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、口服混懸液或干混懸劑。
全文摘要
本發明涉及一種口服抗過敏復方藥物組合物，該組合物含有左西替利嗪和肥大細胞膜穩定劑。其劑型包括片劑、膠囊劑、混懸液、干混懸劑、口服液、顆粒劑等。本發明的口服藥物用于治療蕁麻疹，濕疹，皮炎，過敏性鼻炎，皮膚瘙癢等過敏性疾病。
文檔編號A61K31/495GK101524353SQ200810101258
公開日2009年9月9日 申請日期2008年3月3日 優先權日2008年3月3日
發明者嬌 況, 向翠英, 唐叔棠, 瓊 張, 蕓 彭, 徐芳媛, 俠 李, 凱 王, 俊 胥, 艾國強, 忠 虞 申請人:重慶華邦制藥股份有限公司