專利名稱：奧洛他定原位凝膠的制備與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及奧洛他定種眼用或鼻腔用藥物的新劑型，其在非生理狀態在為溶液， 生理狀態相轉變為凝膠的制備與應用，確切地說它是奧洛他定溫度及PH敏感凝膠的制備 方法及臨床適應癥。該制劑大大延長了藥物在眼部(或鼻腔)滯留時間，提高了生物利用 度，改善了療效，有著理想的應用前景。
背景技術：
奧洛他定是肥大細胞穩定劑及相對選擇性組胺Hl-受體拮抗劑。活體和體外實驗 中均能抑制I型速發型過敏反應。奧洛他定對α -腎上腺素能受體，多巴胺受體，毒蕈堿I 型和II型受體及5-羥色胺受體沒有作用。目前，市面上銷售的奧洛他定制劑主要是滴眼 劑、奧洛他定鼻噴霧劑。其中，滴眼劑使用以后由于眼瞼眨動和淚液的稀釋作用，滴眼劑通 過鼻淚管迅速排除，其生物利用度往往不足1%，需要增加給藥次數來維持藥效。眼用或鼻 腔用凝膠劑常以親水性高分子材料為載體，有較好的生物相容性，為半固體制劑，可延長藥 物的作用時間，減少給藥次數，但是給藥劑量不易控制。眼用(或鼻腔)用原位凝膠有如下特點①具有獨特的親水性三維網絡結構及良 好的組織相容性；②獨特的溶液_凝膠轉變性質使其兼有制備簡單、使用方便、與用藥部位 特別是黏膜組織親和力強、滯留時間長等優點，延長了藥物的釋放時間，保持藥物在結膜囊 內的有效濃度；③降低某些藥物的刺激性；④克服滴眼劑生物利用度低的缺點及眼用或鼻 腔用凝膠劑劑量不易控制的缺點。高分子材料泊洛沙姆是聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)組成的ABA型嵌段共聚 物。在溶液中生成以疏水性PPO嵌段為內核，包裹著親水性PEO外殼的球狀膠束，其膠凝機 理被認為是隨著溫度升高膠束間相互纏結和堆砌的結果。濃度越高，聚合物所占溶液的體 積分數就越大，膠束數量及相互間接觸和纏結的幾率均增大，因而相轉變溫度呈現濃度依 賴性，且低于某一濃度則不再形成凝膠。因此，為了保證被淚液稀釋后仍能在結膜囊內形成 膠凝，眼部用藥通常給以濃度為25%的Ρ407溶液。但是25%的Ρ407溶液的膠凝溫度為 15°C左右，需冷藏保存，但是低溫對敏感的眼部組織產生刺激，引起流淚和眨眼反射導致生 物利用度降低，所以，合并使用P188，調節相轉變溫度。卡波姆屬丙烯酸類聚合物，它含大量羧基(約為56% 68% )，當pH值小于4時， 羧基幾乎不解離，聚合物在水中分散并溶脹，但不溶解，表現出很低的黏性。無機堿或有機 堿可使羧基解離，負電荷間的排斥作用導致分子鏈膨脹、伸展，低濃度的卡波姆形成澄明 溶液，在濃度較大時，分子鏈相互纏結而形成具有一定強度和彈性的半透明狀凝膠。PH值為 6 12時，卡波姆形成的凝膠黏度最大。但由于形成穩定的凝膠所需酸性卡波姆的濃度較 大，不易被中和且有刺激性，所以不適于單獨用作原位凝膠的基質，對眼睛有刺激性。所以， 合并使用HPMC，減少卡波姆的用量。

發明內容
本發明的目的是提供具有適應相轉變溫度和pH值的眼用或鼻腔用原位凝膠，本發明的目的是通過如下方案實現的①溫度敏感型將藥物或載有藥物的微粒 或環糊精包合物溶于少量無菌緩沖液或純水中，再稱取適量泊洛沙姆(Poloxamer 407) (簡稱F127)和泊洛沙姆188(簡稱F68)在冰浴和攪拌條件下加入到上述溶液中，低溫冷藏 保存至澄清均一溶液，加入適量防腐劑，調節PH和滲透壓。②pH敏感型將藥物或載有藥 物的微粒或環糊精包合物溶于少量無菌緩沖液或純水中，再稱取適量的卡波姆980和HPMC 在冰浴和攪拌條件下加入到上述溶液中，低溫冷藏保存至澄清均一溶液，加入適量防腐劑。(一 )奧洛他定溫度敏感凝膠的研究1泊洛沙姆對膠凝溫度的影響1. 1泊洛沙姆溶液的配制采用冷溶法制備凝膠溶液。精密量取所需的蒸餾水，置于冰水浴中，邊攪拌邊緩緩 加入準確稱量的泊洛沙姆，使泊洛沙姆顆粒均被水潤濕，然后在4°C的冰箱中保存24小時 以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液。1. 2相變溫度的測定方法將適量泊洛沙姆溶液放入西林瓶中，將其放入冰浴中。瓶的橡膠塞中間打孔并插 入精度為0.1V的精密溫度計，溫度計的水銀球完全沒入泊洛沙姆溶液中。用磁力攪拌子攪 拌泊洛沙姆溶液，使溶液內部溫度均勻，同時緩慢升高水浴溫度，升溫速度約為l°c /2min。 同時，將抗生素瓶不斷傾斜60°，以溶液不發生流動時的溫度為相變溫度。1. 3泊洛沙姆407的濃度與相變溫度的關系將泊洛沙姆依據“1.1” 法制成 15%,16%,17%,18%,19%,20%,21%,22%, 23%,24%,25%的泊洛沙姆水溶液，依“ 1. 2”法測定其相變溫度。

圖1-1相變溫度隨F127濃度變化曲線當Poloxamer 407 (簡稱127)濃度低于15 %時，溶液不膠凝；當F127濃度高于 16%時，溶液受熱可逆地形成均一透明凝膠，其相變溫度隨著F127濃度的增大而降低。圖1-2F127不同濃度的相變溫度的變化曲線
圖1-3泊洛沙姆407與泊洛沙姆188配伍的相變溫度的變化曲線由上圖可以看出，隨著溫度的升高，泊洛沙姆的粘度也逐漸增大，當達到相變溫度 時，粘度急劇增大。單純的泊洛沙姆407 (簡稱F127)泊洛沙姆188 (簡稱F68)與F127/F68混合溶液 的粘度變化趨勢不同當單純的F127溶液溫度達到一定時，其粘度隨溫度變化不明顯；而 F127/F68混合溶液溫度達到一定時，其粘度還是隨著溫度的升高而增大。1. 4泊洛沙姆188、PEG、PEO對泊洛沙姆407相變溫度的影響將不同量的泊洛沙姆407分別和不同量的泊洛沙姆188 (F68)、PEG4000、PEG6000、 PEO加入到計算量的蒸餾水中，依據“1. 1”法制備成不同濃度的溶液，按照“1. 2”法測定其 相變溫度。
表1F127與F188混合溶液膠凝溫度(以水為溶劑)
權利要求
奧洛他定原位凝膠，其特征在于該原位凝膠室溫條件與非生理條件下為液態，給藥后發生相轉變成凝膠。奧洛他定原位凝膠包括溫度敏感原位凝膠與pH敏感原位凝膠。其中奧洛他定的濃度為0.1 0.3％。
2.權利要求1所述的奧洛他定溫度敏感原位凝膠，其特征在于含泊洛沙姆407約 16-25%，優選20-22% ；含泊洛沙姆188約5_15%，優選9-10%，該制劑相轉變溫度調節至 35 士 2°C。
3.權利要求1所述的奧洛他定溫度敏感原位凝膠，其特征在于含泊洛沙姆407約 21. 4%，含泊洛沙姆188約9. 6%，該制劑相轉變溫度調節至35士2°C。
4.權利要求1所述的奧洛他定PH敏感原位凝膠，其特征在于卡波姆980占 0. 1-0. 5 %，羥丙甲纖維素HPMC占0. 5 % -5. 0 %，該制劑在非生理條件pH5. 0時的粘度 < IlOOmpa. s，在生理條件ρΗ7· 4時的粘度> 2500mpa. s。
5.權利要求1所述奧洛他定pH敏感原位凝膠，其特征在于卡波姆980占0.2%，羥 丙甲纖維素HPMC占1. 0%，該制劑在非生理條件pH5. 0時的粘度< llOOmpa. s，在生理條件 ρΗ7· 4 時的粘度> 2500mpa. s。
6.權利要求1所述的奧洛他定溫度和pH敏感原位凝膠，其特征在于制劑中可以加入 奧洛他定、載有奧洛他定的微粒分散體和環糊精包合物。
7.權利要求1所述的奧洛他定溫度和pH敏感原位凝膠，其特征在于制劑中所涉及的 藥物可以是奧洛他定及其鹽(包括鹽酸、氫溴酸鹽等)。
8.權利要求1所述的奧洛他定溫度和pH敏感原位凝膠，其特征在于該制劑鼻腔用藥 可用于季節性過敏性鼻炎，眼部局部滴用適用于治療過敏性結膜炎。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域是奧洛他定的一種新劑型，即奧洛他定原位凝膠的制備與應用。其特征在于該制劑在非生理狀態在為溶液，生理狀態相轉變為凝膠的制備與應用。其中奧洛他定溫度敏感型凝膠是通過對軸料的系統考察，最終采用泊洛沙姆(Poloxamer)407(簡稱F127)和泊洛沙姆188(簡稱F68)的適當配比完成的。奧洛他定pH敏感型凝膠是采用調節卡波姆980和羥丙基甲基纖維素(HPMC)的用量實現的。該制劑可通過眼部或鼻腔用藥大大延長了藥物在給藥部位的滯留時間，提高了生物利用度，改善了療效，有著理想的應用前景。
文檔編號A61P37/08GK101966144SQ20091016099
公開日2011年2月9日 申請日期2009年7月28日 優先權日2009年7月28日
發明者徐亞靜, 胡容峰 申請人:胡容峰