專利名稱：用作平滑肌細胞增殖抑制劑的芐基麥芽三糖苷的制作方法
技術領域：
本發明的背景本發明涉及取代的芐基麥芽三糖苷作為平滑肌細胞增殖抑制劑的用途和作為治療以過度平滑肌增生為特征的疾病和癥狀例如再狹窄的治療組合物的用途。
所有血管重建方式例如血管成形術和靜脈分流術的過程，都引起對損傷的反應，最終導致平滑肌細胞(SMC)增殖和隨后的大量細胞外基質的沉積(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.J.Vasc.Surg 1991，13，885)。這些情況也是動脈粥樣硬化(Raines E.W.；Ross R.Br.Heart J.1993，69(增刊)，S.30)以及移植動脈硬化(Isik，F.F.；McDonald，T.O.；Ferguson，M.；Yamanaka，E.；Gordon Am.J.Pathol.1992，141，1139)發病機制的主要過程。關于血管成形術后的再狹窄，臨床有關通過藥物介入控制SMC增殖的解決方法至今仍存在難以理解的問題(Herrman，J.P.R.；Hermans，W.R.M.；Vos，J.；Serruys P.W.Drugs 1993，4，18和249)。任何成功的選擇性SMC增殖抑制的方法必須不妨礙內皮細胞修復或正常的增殖和其它細胞的功能(Weissberg，P.L.；Grainger，D.J.；Shanahan C.M.；Metcalfe，J.C.Cardiovascular Res.1993，27，1191)。
糖胺聚糖肝素和硫酸乙酰肝素是SMC增殖的內源性抑制劑，此外還能夠促進內皮細胞的生長(Castellot，J.J.Jr.；Wright，T.C.；Kamovsky，M.J.Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1987，13，489)。然而，由于與許多制劑的異質性有關的其它藥理的不利因素(特別是由于抗凝作用引起過量的出血)，使肝素、肝素片段、化學改性的肝素、低分子量的肝素和其它擬肝素陰離子多糖類完好的臨床效果受到損害(Borman，S.Chemical and Engineering News，1993，6月28，27)。
WO96/14325公開了作為平滑肌細胞增殖抑制劑的酰化的芐基苷。本發明的化合物在以下方面與其不同(a)糖部分是麥芽三糖和(b)在糖主鏈上的取代基本質上不同。
Zehavi，U.在Carbohyd.Res.1986，151，371中公開了4-羧基-2-硝基芐基4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖苷，該化合物連接在用于糖元合酶反應研究中作為受體的聚合物上。本發明的化合物在以下方面與其不同(a)糖部分是麥芽三糖，(b)在芐基基團上的取代基不同和(c)其作用(平滑肌抗增殖)不同。
專利號US5,498,775、WO96/14324和US5,464,827公開了聚陰離子芐基苷或環糊精作為平滑肌細胞增殖抑制劑，用于治療以過度平滑肌增生為特征的疾病和癥狀。在(Reilly，C.F.；Fujita，T.；McFall，R.C.；Stabilito，I.I.；Wai-se E.；Johnson，R.G.Drug Development Research 1993，29，137)中已公開了β-環糊精十四硫酸酯作為平滑肌細胞增殖抑制劑和作為再狹窄的有效抑制劑。US5019562公開了環糊精的陰離子衍生物，用于治療與不需要的細胞或組織生長有關的病理癥狀。WO93/09790公開了每個糖殘基帶有至少2個陰離子殘基的環糊精的抗增殖的聚陰離子衍生物。Meinetsberger(EP312087A2和EP312086A2)公開了硫酸化雙-醛糖酸酰胺的抗血栓形成和抗凝血的特性。US4431637公開了聚硫酸化酚苷作為補體系統的調節劑。本發明的化合物與先有技術的不同點在于該化合物(a)是與肝素、硫酸化環糊精或硫酸化乳糖酸二聚體結構上不相似的芐基麥芽三糖苷，(b)含有不超過三個連接的糖殘基(三糖)和(c)是確定的結構。
烷基、烷氧基、烷基磺酰基氨基、酰氨基和酰基包括任選由氟取代的直鏈和支鏈部分。鹵素是指溴、氯、氟和碘。芳基定義為完全不飽和的、含有任選由氟取代的具有6-10個碳原子的一個或多個環的碳環基；其中優選苯基和萘基。
藥學上可接受的鹽可由有機的和無機的酸形成，例如乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似已知可接受的酸。鹽也可由有機和無機堿形成，優選堿金屬鹽，例如鈉、鋰或鉀鹽。當式I的化合物含有堿性氮時，可制備酸加成鹽，當式I的化合物含有羥基時，一般可制備堿加成鹽。
本發明的化合物可含有一個不對稱的碳原子和一些本發明的化合物可含有一個或多個不對稱的中心，因此可產生光學異構體和非對映異構體。盡管式I中的沒有顯示出立體化學，本發明包括這些光學異構體和非對映異構體；以及外消旋的和拆分的、對映異構體純的R和S立體異構體；以及其它所述R和S立體異構體和其藥學上可接受的鹽的混合物。
本發明優選的化合物是式I的芐基麥芽糖苷或其藥學上可接受的鹽 其中X是 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各獨立是氫、具有2-7個碳原子的酰基或-SO3M；M是鋰、鈉、鉀或銨；R11是鹵素；R12是硝基、氨基或具有2-7個碳原子的酰氨基。
本發明更優選的化合物是式I的芐基麥芽糖苷或其藥學上可接受的鹽 其中X是 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各獨立是氫、乙酰基或-SO3M；M是鋰、鈉、鉀或銨；R11是氯代；R12是氫、硝基、氨基或乙酰氨基。
本發明特別優選的化合物是5-(十-O-乙酰基-β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-1-硝基苯或其藥學上可接受的鹽；N-[5-(十-O-乙酰基-β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯基]-乙酰胺或其藥學上可接受的鹽；N-[5-(β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯基]-乙酰胺或其藥學上可接受的鹽；N-[5-(十-O-磺基-β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯基]-乙酰胺十鈉鹽或其藥學上可接受的鹽；和5-(β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯胺或其藥學上可接受的鹽。
本發明的化合物從可購買得到的原料或用文獻的方法可制備的原料開始，根據以下方案制備。該方案表示本發明代表性的化合物的制備。 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如上所定義。
如此，在催化劑例如溴化汞、氰化汞、三氟甲磺酸銀或高氯酸銀存在下，在非質子溶劑例如乙腈、二氯甲烷、乙醚、甲苯或硝基甲烷中，在從-40℃至回流的溫度范圍內，使麥芽三糖溴化物1與芐基醇2偶合得到糖苷3。用還原劑例如氯化亞錫，在極性非質子溶劑例如乙酸乙酯中，在室溫至回流的溫度下或通過在催化劑例如披鈀碳存在下催化氫化作用，完成3的硝基的還原，得到苯胺基化合物4。在胺堿例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶存在下，在非質子溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中，在從-20℃至室溫的溫度范圍內，完成4與酰氯或磺酰氯的偶合，得到酰胺5。在室溫至回流的溫度下，通過用堿例如甲醇鈉甲醇溶液或含水的氫氧化鈉的甲醇溶液水解可置換5的乙酸基得到6。在極性非質子溶劑例如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，在從0℃至100℃溫度范圍內，將部分或所有糖上的游離羥基用試劑例如三氧化硫-三甲胺絡合物或三氧化硫-吡啶絡合物硫酸化，得到化合物7。
本發明的化合物用作抗增殖劑。以下方法顯示出以標準藥理學試驗方法對本發明代表性化合物的評定，所述試驗測定所評定的化合物對抑制平滑肌細胞增殖的能力。用3H胸腺嘧啶脫氧核苷結合試驗測定化合物對細胞增殖的效應在分會合(sub-confluent)培養的條件下，在早期傳代(一般傳3-7代)下測試人和豬平滑肌細胞。使培養物在含補加10％胎牛血清和2％抗生素/抗真菌劑的培養基199的16mm(24孔)多孔培養皿中生長。在分會合時，將細胞放置在確定的無血清培養基(AIM-V；Gibco)中持續24-48小時，然后起動實驗流程。
盡管發現延長預溫育期可使化合物更有效，一般通過將化合物、3H胸腺嘧啶脫氧核苷和血清/生長因子加入到不含血清的同步細胞中起動所述過程并由此報告結果。
向每一孔中加入50倍稀釋度的化合物(20μL/孔)，并在37℃下在5％CO2中，將平板溫育24-36小時。先將化合物溶解于50％乙醇中并系列稀釋到培養基中。常規評定1-100μM濃度的化合物。作為對照，常規評定0-1-100μg/mL濃度的所有細胞制品中II級豬腸粘膜肝素(鈉鹽)。
在實驗過程結束時，將平板放置在冰上，用冰冷的磷酸緩沖鹽水(PBS)洗滌三次并在冰冷的10％三氯乙酸(TCA)中溫育30分鐘以除去酸可溶蛋白。將溶液轉移到含有0.4N HCl(500μL/小瓶以中和NaOH)的閃爍瓶中且用水(500μL以總量2mL/小瓶將每孔漂洗兩次。
得到一式三份數據，對照和實驗樣品均如此。從最大刺激的細胞中得到對照(100％)數據，作為生長因子或血清刺激的結果。從用生長因子或血清最大刺激的和用化合物處理的細胞中得到實驗數據。下表I表示以IC50表達的數據。
表1
本發明的化合物用于治療或抑制以過度的平滑肌細胞增殖(平滑肌細胞增殖過多)為特征的疾病。該化合物尤其用于治療以平滑肌細胞增殖過多為特征的增生過多的血管疾病，例如再狹窄，所述疾病多由血管重造術和移植術，例如氣囊血管成形術、血管移植術、冠狀動脈分流術和心臟移植術引起。其它疾病指有不希望的“細胞”血管增生的疾病，包括高血壓、哮喘和充血性心力衰竭。本發明的化合物也用作血管生成的抑制劑。血管生成(新血管形成)，即通過其形成新的毛細血管的過程，對于一些包括慢性炎癥和惡性腫瘤的病理過程是尤為重要的。因此本發明的化合物用作抗腫瘤藥。
本發明的化合物可配制成純的制劑或與藥用載體一起配制給藥，其比例取決于溶解性和化合物的化學性質、所選擇的給藥途徑和標準的藥學實踐。所述藥用載體可以是固體或液體。
固體載體可包括一種或多種物質，該物質可作為調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、glidants、壓縮助劑、粘合劑或片劑-崩解劑；也可以是包封材料。在散劑中，載體是細碎的固體，該固體與細碎的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必需的可壓縮性的載體以合適的比例混合，并壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑最好含高至99％的活性成分。合適的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點的蠟和離子交換樹脂。
液體的載體用于配制溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑和加壓組合物。活性成分可溶解或懸浮于藥學上可接受的液體載體例如水、有機溶劑、兩者的混合物或藥學上可接受的油或脂肪中。該液體載體可含有其它合適的藥用添加劑例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調節劑、穩定劑或滲透調節劑。用于口服和腸胃外給藥的合適的液體載體實例包括水(部分含有如上所述的添加劑，例如纖維素衍生物，優選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)和它們的衍生物、lethicins和油(例如分級椰子油和花生油)。對于腸胃外給藥，載體也可以是油性酯例如油酸乙酯和十四酸異丙酯。無菌液體載體用于配制腸胃外給藥的無菌液體形式組合物。對于加壓組合物的液體載體可以是鹵代烴或其它藥學上可接受的拋射劑。
為無菌溶液或懸浮液的液體藥用組合物可用于例如肌內、腹膜內或皮下注射。無菌溶液也可以靜脈給藥。本發明的化合物也可以液體或固體組合物的形式口服給藥。
本發明的化合物可以常規栓劑形式直腸或陰道內給藥。對于鼻內或支氣管內吸入或吹入給藥，本發明的化合物可配制成含水的或部分含水的溶液，該溶液可以噴霧劑的形式使用。本發明的化合物也可通過使用含有活性化合物和對活性化合物為惰性的載體的經皮貼片經皮給藥，該載體對皮膚是無毒的并允許用于系統吸收的藥物經皮膚傳遞進入血流。該載體可制備成若干劑型例如乳膏和軟膏、糊劑、凝膠和包藏裝置。乳膏和軟膏可以是水包油或油包水型的粘性液體或半固體乳劑。由分散在含有活性成分的石油醚或親水石油醚中的吸收性粉末組成的糊劑也是合適的。可使用各種包藏裝置以釋放活性成分進入血流中，例如覆蓋含活性成分、有或沒有載體的貯器，或含有活性成分基體的半透膜。其它包藏裝置在文獻中為已知的。
給藥的劑量需根據所使用的具體組合物、給藥途徑、癥狀的嚴重程度和所治療的具體對象而變化。根據從標準藥理試驗方法中得到的結果，經腸胃外(優選靜脈內)給藥的預計活性化合物的日劑量應是0.1-10mg/kg，預計日口服劑量比該劑量高約十倍。在急性血管性損傷(即氣囊血管成形術或移植術)后，預期的靜脈內給藥將持續約5-30天且對于治療慢性疾病還要延長時間。一般以比化合物的最佳劑量低的小劑量開始治療。以后增加劑量直到在這種情況下達到最佳效果；用于口服、腸胃外、經鼻或支氣管內給藥的實際劑量，將由主治醫生根據經驗和所治療的個體患者的情況決定。藥用組合物優選為單位劑量形式，例如片劑或膠囊。在這些劑型中，該組合物可再分為含有適量活性成分的單位劑量；該單位劑量形式可以是包裝的組合物，例如包裝的散劑、管形瓶、安瓿、預先充滿的注射器或含有液體的香囊。該單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身或者是合適數量的任何這類組合物的包裝形式。
以下提供本發明的代表性化合物的制備方法。
實施例15-(十-O-乙酰基-β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-1-硝基苯 在室溫下，向攪拌的含有4-氯代-3-硝基芐基醇(5.48g，0.0292mol)、HgBr2(11.82g，0.0321mol)和Hg(CN)2(7.45g，0.0292mol)的CH3NO2的溶液中加入乙酰溴代麥芽三糖(28.85g，0.0292mol)。16小時后，用CH2Cl2(500mL)稀釋反應物并通過1”sulka fioc墊過濾，用CH2Cl2漂洗。用鹽水(3×1L)洗滌濾液，干燥(MgSO4)并濃縮。在硅膠上純化，用0、1、2和3％MeOH/CHCl3梯度洗脫得到11.64g標題化合物，為白色固體，mp85-100℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.931(s，3H)，1.938(s，3H)，1.941(s，3H)，1.944(s，3H)，1.952(s，3H)，1.968(s，3H)，1.975(s，3H)，2.004(s，3H)，2.065(s，3H)，2.076(s，3H)，3.91-4.00(m，6H)，4.12-4.18(m，2H)，4.23(dd，1H)，4.35(t，2H)，4.68-4.99(m，7H)，5.17-5.34(m，5H)，7.59(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.95(s，1H)，IR(KBr)2950，1750，1375，1230和1050cm-1，質譜(FAB)，m/z 1094(M＋H)。對于C45H56NClO28的計算值C，49.39；H，5.16；N，1.28。實測值C，49.08，H，5.09，N，1.27。
實施例2N-[5-(十-O-乙酰基-β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯基]-乙酰胺 步驟15-(十-O-乙酰基-β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代苯胺將攪拌的含有5-(十-O-乙酰基-β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-1-硝基苯(2.58g，2.36mmol)和氯化錫(II)二水合物(3.73g，16.5mmol)的EtOAc(47mL)的溶液回流1.5小時。將反應物冷卻至室溫，用飽和的NaHCO3(50mL)水溶液小心地猝滅，用EtOAc(50mL)稀釋，攪拌0.5小時并過濾。分離雙相濾液并用EtOAc萃取含水層。將合并的有機萃取液干燥(K2CO3)并濃縮。經硅膠純化，用0、1和2％MeOH/CHCl3梯度洗脫，得到2.37g(94％)的標題化合物，為白色固體，mp85-100℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.922(s，3H)，1.935(s，3H)，1.937(s，3H)，1.942(s，3H)，1.946(s，3H)，1.969(s，3H)，1.977(s，3H)，2.007(s，3H)，2.070(s，3H)，2.094(s，3H)，3.88-4.01(m，6H)，4.13-4.18(m，2H)，4.24-4.28(m，1H)，4.32-4.39(m，3H)，4.59(d，1H)，4.67-4.86(m，4H)，4.97(t，1H)，5.17-5.38(m，7H)，6.43(dd，1H)，6.67(d，1H)，7.13(d，1H)。IR(KBr)3475，3375，2950，1750，1230和1040cm-1，質譜(FAB)，m/z1064(M＋H)。
步驟2N-[5-(十-O-乙酰基-β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯基]-乙酰胺在室溫下，向攪拌的含有5-(十-O-乙酰基-β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代苯胺(1.62g，1.52mmol)和三乙胺(1.72mL，12.3mmol)的THF(15mL)的溶液中加入乙酰氯(0.294mL，4.12mmol)中。4天后，用飽和的NaHCO3(40mL)的水溶液猝滅反應，用鹽水(30mL)稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機萃取液干燥(K2CO3)并濃縮。經硅膠純化，用1、2和3％MeOH/CHCl3梯度洗脫，隨后第二次層析用50％丙酮/己烷洗脫，得到0.353g標題化合物，為淺黃色固體，mp93-100℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.01(m，24H)，2.07(s，6H)，2.09(s，3H)，3.89-4.01(m，6H)，4.13-4.18(m，2H)，4.24-4.28(m，2H)，4.32-4.35(m，2H)，4.53(d，1H)，4.69-4.77(m，3H)，4.83-4.86(m，2H)，4.97(t，1H)，5.17-5.33(m，5H)，7.07(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.62(s，1H)，9.51(s，1H)。IR(KBr)3425，1760，1230和1050cm-1，質譜(FAB)，m/z 1106(M＋H)。對于C47H60NClO27的計算值C，51.02；H，5.47；N，1.27。實測值C，50.92，H，5.36，N，1.38。
實施例35-(β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯胺 將攪拌的含有N-[5-(十-O-乙酰基-β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯基]-乙酰胺(1.032g，0.933mmol)和溶于MeOH中的25重量％NaOMe(0.101g，0.467mmol)的MeOH(30mL)的溶液回流4.5小時。將反應物冷卻至室溫并濃縮。經Dynamax C18純化，用15％CH3CN/H2O洗脫，得到0.428g(67％)的標題化合物，為白色固體，mp135-148℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，3.02-3.11(m，2H)，3.20-3.49(m，9H)，3.53-3.66(m，6H)，3.69-3.73(m，1H)，4.27(d，1H)，4.49-4.57(m，4H)，4.80(d，1H)，4.85-4.87(m，2H)，4.98(d，1H)，5.02(d，1H)，5.24(d，1H)，5.45(br，s，2H)，5.52(br，s，2H)，7.21(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.64(s，1H)，9.52(s，1H)。IR(KBr)3400，2900，1675和1030cm-1，質譜(FAB)，m/z686(M＋H)。對于C27H40NClO17·H2O的計算值C，46.06；H，6.01；N，1.99。實測值C，46.07，H，6.09，N，1.99。
實施例4N-[5-(十-O-磺基-β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯基]-乙酰胺十鈉鹽 將攪拌的含有5-(β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯胺(0.278g，4.05mmol)和三氧化硫-三甲胺絡合物(2.82g，20.3mmol)的DMF(20mL)的溶液在70℃下攪拌48小時。將反應物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋，過濾并濃縮濾液。經Sephadex G-10純化，用水洗脫隨后在Dowex50×8強酸性樹脂(Na型)上經陽離子交換，得到0.596g(86％)的標題化合物，為白色固體，mp173℃；1H MR(H2O-d2)δ2.09(s，3H)，3.93-4.28(m，11H)，4.38-4.48(m，2H)，4.49-4.57(m，2H)，4.60-4.69(m，2H)，4.76-4.85(m，4H)，5.40(d，1H)，5.50(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.41-7.44(m，2H)。IR(KBr)3450，2950，1650和1250cm-1，質譜(FAB)，m/z 1681(M-H)。對于C27H30NClO47Na10·6H2O的計算值C，17.87；H，2.33；N，0.77。實測值C，17.84，H，2.41，N，0.78。
實施例55-(β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯胺 用5-(十-O-乙酰基-β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代苯胺，通過實施例3的方法制備標題化合物，得到0.225g(75％)的白色固體，mp95-134℃；1H NMR(H2O-d2)δ3.16-3.21(m，1H)，3.27(t，1H)，3.39-3.82(m，16H)，4.36(d，1H)，4.51(d，1H)，4.67(d，1H)，5.24(t，1H)，6.71(dd，1H)，6.85(d，1H)，7.20(d，1H)。IR(KBr) 3400，2900，1625和1025cm-1，質譜(FAB)，m/z 644(M＋H)。對于C25H38NClO16·H2O的計算值C，45.36；H，6.09；N，2.12。實測值C，45.37，H，6.34，N，2.05。
權利要求
1.一種具有以下結構的式I化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X是 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各獨立是氫、具有2-7個碳原子的酰基、具有2-10個碳原子的全氟酰基、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的全氟烷基、苯甲酰基、芐基或-SO3M；M是氫、鋰、鈉、鉀或銨；R11是氫、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的全氟烷基、鹵素、腈、硝基或具有1-6個碳原子的烷氧基；R12是氫、硝基、氨基、具有2-7個碳原子的酰氨基、具有2-7個碳原子的全氟酰氨基、具有1-6個碳原子的烷基氨基、具有1-6個碳原子的全氟烷基氨基、其中每一個烷基鏈獨立為1-6個碳原子的二烷基氨基、其中每一個烷基鏈獨立為1-6個碳原子的全氟二烷基氨基、具有1-6個碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1-6個碳原子的全氟烷基磺酰基氨基、具有6-10個碳原子的芳基磺酰基氨基或由具有6-10個碳原子的鹵代取代的芳基磺酰基氨基。
2.根據權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各獨立是氫、具有2-7個碳原子的酰基或-SO3M；R11是氫；R12是硝基、氨基或具有2-7個碳原子的酰氨基。
3.根據權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各獨立是氫、乙酰基或-SO3M；R11是氯代；R12是硝基、氨基或乙酰氨基。
4.根據權利要求1的化合物，為5-(十-O-乙酰基-β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-1-硝基苯或其藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求1的化合物，為N-[5-(十-O-乙酰基-β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯基]-乙酰胺或其藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求1的化合物，為N-[5-(β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯基]-乙酰胺或其藥學上可接受的鹽。
7.根據權利要求1的化合物，為N-[5-(十-O-磺基-β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯基]-乙酰胺十鈉鹽或其藥學上可接受的鹽。
8.根據權利要求1的化合物，為5-(β-D-麥芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯胺或其藥學上可接受的鹽。
9.一種治療或抑制需要此治療的哺乳動物的過度增生的血管疾病的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的具有以下結構的式I化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X是 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各獨立是氫、具有2-7個碳原子的酰基、具有2-10個碳原子的全氟酰基、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的全氟烷基、苯甲酰基、芐基或-SO3M；M是氫、鋰、鈉、鉀或銨；R11是氫、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的全氟烷基、鹵素、腈、硝基或具有1-6個碳原子的烷氧基；R12是氫、硝基、氨基、具有2-7個碳原子的酰氨基、具有2-7個碳原子的全氟酰氨基、具有1-6個碳原子的烷基氨基、具有1-6個碳原子的全氟烷基氨基、其中每一個烷基鏈獨立為1-6個碳原子的二烷基氨基、其中每一個烷基鏈獨立為1-6個碳原子的全氟二烷基氨基、具有1-6個碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1-6個碳原子的全氟烷基磺酰基氨基、具有6-10個碳原子的芳基磺酰基氨基或具有6-10個碳原子的由鹵代取代的芳基磺酰基氨基。
10.一種治療或抑制需要此治療的哺乳動物的再狹窄的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的具有以下結構的式I化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X是 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各獨立是氫、具有2-7個碳原子的酰基、具有2-10個碳原子的全氟酰基、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的全氟烷基、苯甲酰基、芐基或-SO3M；M是氫、鋰、鈉、鉀或銨；R11是氫、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的全氟烷基、鹵素、腈、硝基或具有1-6個碳原子的烷氧基；R12是氫、硝基、氨基、具有2-7個碳原子的酰氨基、具有2-7個碳原子的全氟酰氨基、具有1-6個碳原子的烷基氨基、具有1-6個碳原子的全氟烷基氨基、其中每一個烷基鏈獨立為1-6個碳原子的二烷基氨基、其中每一個烷基鏈獨立為1-6個碳原子的全氟二烷基氨基、具有1-6個碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1-6個碳原子的全氟烷基磺酰基氨基、具有6-10個碳原子的芳基磺酰基氨基或具有6-10個碳原子的由鹵代取代的芳基磺酰基氨基。
11.根據權利要求10的方法，其中所述再狹窄由血管成形術、血管再造術或者器官或組織移植引起。
12.一種抑制需要此治療的哺乳動物的惡性腫瘤、肉瘤或腫瘤組織中血管生成的方法，包括給予所述哺乳動物有效量的具有以下結構的式I化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X是 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各獨立是氫、具有2-7個碳原子的酰基、具有2-10個碳原子的全氟酰基、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的全氟烷基、苯甲酰基、芐基或-SO3M；M是氫、鋰、鈉、鉀或銨；R11是氫、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的全氟烷基、鹵素、腈、硝基或具有1-6個碳原子的烷氧基；R12是氫、硝基、氨基、具有2-7個碳原子的酰氨基、具有2-7個碳原子的全氟酰氨基、具有1-6個碳原子的烷基氨基、具有1-6個碳原子的全氟烷基氨基、其中每一個烷基鏈獨立為1-6個碳原子的二烷基氨基、其中每一個烷基鏈獨立為1-6個碳原子的全氟二烷基氨基、具有1-6個碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1-6個碳原子的全氟烷基磺酰基氨基、具有6-10個碳原子的芳基磺酰基氨基或具有6-10個碳原子的由鹵代取代的芳基磺酰基氨基。
13.一種藥用組合物，包含具有以下結構的式I化合物或其藥學上可接受的鹽和藥用載體 其中X是 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各獨立是氫、具有2-7個碳原子的酰基、具有2-10個碳原子的全氟酰基、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的全氟烷基、苯甲酰基、芐基或-SO3M；M是氫、鋰、鈉、鉀或銨；R11是氫、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的全氟烷基、鹵素、腈、硝基或具有1-6個碳原子的烷氧基；R12是氫、硝基、氨基、具有2-7個碳原子的酰氨基、具有2-7個碳原子的全氟酰氨基、具有1-6個碳原子的烷基氨基、具有1-6個碳原子的全氟烷基氨基、其中每一個烷基鏈獨立為1-6個碳原子的二烷基氨基、其中每一個烷基鏈獨立為1-6個碳原子的全氟二烷基氨基、具有1-6個碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1-6個碳原子的全氟烷基磺酰基氨基、具有6-10個碳原子的芳基磺酰基氨基或具有6-10個碳原子的由鹵代取代的芳基磺酰基氨基。
全文摘要
本發明提供具有以下結構的式Ⅰ的平滑肌細胞增殖抑制劑,其中X是(A),其中R
文檔編號C07H15/08GK1333778SQ99815706
公開日2002年1月30日 申請日期1999年11月23日 優先權日1998年11月24日
發明者P·J·多林格斯 申請人:美國家用產品公司