專利名稱：：阿魏酸鈉納米膠束制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種阿魏酸鈉納米膠束制劑及其制備方法，特別地，所述阿魏酸鈉納米膠束制劑為靜脈可注射的。
背景技術：
：阿魏酸鈉(英文名sodiumferulate，別名川穹素，當歸素)是從中藥當歸、川芎中提取的有效單體成分阿魏酸(ferulaicacid，ferulicacid)的鈉鹽，其化學名為3-甲氧基-4-羥基桂皮酸鹽二水合物，分子式為UH^Na.2H20，可拮抗非肽類內皮素受體，能拮抗內皮素引起的血管收縮、升壓及血管平滑肌細胞增殖，減輕血管內皮損傷；增加N0的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流變學特征；抑制膽固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防止脂質過氧化損傷；影響補體，并具有一定的鎮痛、解痙作用。主要用于動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性疾病以及白細胞和血小板減少，亦可用于偏頭痛、血管性頭痛等的治療。目前，國內市場上的阿魏酸鈉凍干粉針劑均采用傳統工藝配制而成，比如采用常規溶媒結晶法或凍干法，其制備得到的產品存在質量穩定性差、藥液刺激性強、溶解度差、澄明度不合格率高、PH值下降、含量下降、顏色加深、易于變質等問題，造成療效不穩定問題或嚴重地影響療效。造成上述問題的主要原因可能是阿魏酸鈉在制備過程中部分雜質如蛋白質、鞣質等未完全去除，及阿魏酸鈉本身的不穩定性。本領域技術人員尋求多種方法解決該問題，但都未取得成功。因此，制備一種穩定的阿魏酸鈉制劑是當前阿魏酸鈉的藥物研究領域中迫切需要解決的一個技術問題。本發明人經過長期認真的研究，意想不到的發現將廣泛應用于改變磷脂、蛋白質類藥物性質的聚合物納米膠束技術應用于阿魏酸鈉，通過按照本發明所述的配方或所述配方與制備方法制備得到的阿魏酸鈉納米膠束制劑可以從根本上解決傳統工藝生產阿魏酸鈉制劑存在的上述問題，從而完成了本發明。
發明內容本發明的一個目的在于提供一種阿魏酸鈉納米膠束制劑，其中按重量份數計，其包含阿魏酸鈉0.5-5份，聚乙二醇衍生化磷脂1-20份，凍干支持劑0.5-20份。在本發明提供的阿魏酸鈉納米膠束制劑中，其還可以包含PH調節劑0.05-1份，該量足以調至pH至6.0-8.0。在本發明的一個實施方案中，所述阿魏酸鈉納米膠束制劑包含(按重量份數計)阿魏酸鈉0.7-4份，聚乙二醇衍生化磷脂2-15份，凍干支持劑0.7-15份，pH值調節劑0.07-0.7份。在更優選的實施方案中，所述阿魏酸鈉納米膠束制劑包含(按重量份數計)阿魏酸鈉1-3份，聚乙二醇衍生化磷脂2-12份，凍干支持劑1-10份，pH調節劑O.1-0.5份。本發明的另一個目的在于提供一種阿魏酸鈉納米膠束制劑的制備方法，其包括將阿魏酸鈉包裹于聚乙二醇衍生化磷脂中制成聚合物脂膜，然后加入溶有凍干支持劑的水或緩沖溶液中水化，得到阿魏酸鈉納米膠束溶液。在本發明的一個實施方案中，所述阿魏酸鈉納米膠束制劑的制備方法包括步驟(1)將阿魏酸鈉和聚乙二醇衍生化磷脂溶于有機溶劑或其混合物中，混合分散均勻，減壓除去有機溶劑，得到阿魏酸鈉的聚合物脂膜；(2)向所得的聚合物脂膜中加入溶有凍干支持劑的水溶液，再加入pH調節劑緩沖溶液調節pH值為6.0-8.0，水浴加熱進行水化，得到阿魏酸鈉的聚乙二醇衍生化磷脂包載納米膠束溶液。(3)將得到的膠束溶液冷凍干燥，得到阿魏酸鈉的凍干制劑。在本發明的一個優選的實施方案中，在步驟2)中的水浴加熱的溫度為50-70°C，水化時間為1-3小時。在本發明的實施方案中，所述聚乙二醇衍生化磷脂是由聚乙二醇分子通過共價鍵與磷脂分子上的活性基團結合而成，活性基團如含氮堿基或羥基；其中聚乙二醇分子量范圍為200-20000，優選1000-10000，更優選2000，其中磷脂部分可以選自磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、二磷脂酰甘油、縮酸磷脂、溶血膽堿磷脂、溶血乙醇胺磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺或二油酰磷脂酰乙醇胺，所述聚乙二醇衍生化磷脂優選聚乙二醇2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)。在本發明的實施方案中，所述凍干支持劑可以選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、麥芽糖、甘氨酸、氯化鈉中的一種或幾種，優選甘露醇或葡萄糖。在本發明的實施方案中，所述pH調節劑選自鹽酸、乳酸、氫氧化鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、醋酸、醋酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉中的一種或幾種，優選枸櫞酸和枸櫞酸鈉緩沖液或磷酸鹽緩沖液。在本發明所述的制備方法中，步驟(1)中的有機溶劑為甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、正己烷、正丁醇中的一種或幾種。在本發明所述的制備方法中，步驟(1)中的阿魏酸鈉和聚乙二醇衍生化磷脂總量與有機溶劑的重量/體積比為h0.5-2，優選為l:1。在一個優選的制備方法實施方案中，步驟(2)中的凍干支持劑為甘露醇；在另一個優選的制備方法實施方案中，所述PH調節劑為磷酸鹽緩沖液。在本發明所述的制備方法步驟(2)中，加入的凍干支持劑水溶液中凍干支持劑的重量/體積百分含量為5%-20%，優選10%-15%。在本說明書中，如果沒有特別地說明，所采用的裝置、儀器、技術、工藝、原料、方法、步驟等都是本領域技術已知的，或者本領域技術人員按照公知技術可以獲得的。本發明人發現，在阿魏酸鈉納米膠束制劑的組方中加入凍干支持劑和pH值調節劑，可極大地提高阿魏酸鈉制劑的穩定性。因為本品要做成凍干制劑，單純的主藥和聚乙二醇衍生化磷脂在冷凍干燥過程中成型較差，共熔點較低，很難得到疏松的粉末或塊狀物，而加入了凍干支持劑，尤其是本發明上述提及的凍干支持劑，其可以起到支架的作用，得到外觀較好的疏松固體塊狀物。優選的凍干支持劑是甘露醇和葡萄糖，二者良好的惰性性質不會影響主藥的藥效作用，分子間支架很好，溶解很快，可以起到良好的支撐作用。而在膠束制劑中加入pH值調節劑能夠更好的穩定pH值不變化。本發明的優點主要還體現在如下幾個方面1.聚合物納米膠束將阿魏酸鈉包裹于疏水核中，很好地控制了產品的質量，不僅增加了穩定性，而且由于PEG衍生化磷脂中的PEG能夠在微粒的表面形成親水性保護層，防止微粒聚集，避免被體內的網狀內皮系統識別、吞噬，從而達到了在血液中長效循環的目的，極大地提高了生物利用度。2.本發明的制備過程較脂質體簡單，更加適合工業化生產，并且生產成本低。3.本發明將阿魏酸鈉制成靜脈給藥用納米膠束凍干制劑形式，具有很大的新穎性，國內目前尚未發現。4.本發明的阿魏酸鈉納米膠束凍干制劑粒徑小，基本在10nm-30nm之間，是一種動力學穩定的體系，一方面避免了其他微粒給藥系統例如脂質體易于聚集成團的缺點；另一方面更易于深入病變部位，改善藥物分布，提高藥物的靶向性。具體實施例方式下面將參照具體實施例進一步闡述本發明。實施例1制劑組成組分含量阿魏酸鈉100g聚乙二醇2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺200g甘露醇100g磷酸鹽緩沖液10g制備方法(1)將100g阿魏酸鈉和200g聚乙二醇2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺溶于300ml正己烷中，混合分散均勻，減壓除去正己垸，得阿魏酸鈉的聚合物脂膜；(2)將100g甘露醇溶于1000ml水中，加入步驟(1)所得的聚合物脂膜中，再加入磷酸鹽緩沖溶液10g，調節pH值為6.9，水浴加熱至7(TC水化1小時，得到阿魏酸鈉的聚乙二醇2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺包載納米膠束溶液；(3)將得到的膠束溶液冷凍干燥，得到阿魏酸鈉的凍干制劑<實施例2制劑組成組分含量阿魏酸鈉300g聚乙二醇4000二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺1200g葡萄糖1000g枸櫞酸鹽緩沖液50g制備方法(1)將阿魏酸鈉300g和聚乙二醇4000二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺1200g溶于3000ml無水乙醇中，混合分散均勻，減壓除去無水乙醇，得到阿魏酸鈉的聚合物脂膜；(2)將1000g葡萄糖溶于6700ml水中，加入所得的聚合物脂膜中，再加入枸櫞酸鹽緩沖溶液50g調節pH值為6.8，水浴加熱至5(TC水化3小時，得到阿魏酸鈉的聚乙二醇4000二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺包載納米膠束溶液；(3)將得到的膠束溶液冷凍干燥，得到阿魏酸鈉的凍干制劑。實施例3制劑組成組分阿魏酸鈉聚乙二醇2000二油酰磷脂酰乙醇胺乳糖枸櫞酸鹽緩沖液150g600g700g18g按照與實施例l相同的方法，制得阿魏酸鈉納米膠束凍干制劑<實施例4制劑組成:組分含量阿魏酸鈉200g聚乙二醇4000磷脂酰乙醇胺400g山梨醇500g磷酸鹽緩沖液26g按照與實施例1相同的方法，制得阿魏酸鈉納米膠束凍干制劑。穩定性試驗對實施例1-實施例4所制備的阿魏酸鈉納米膠束制劑進行質量檢測。同時進行高溫40。C、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月和溫度25°〇、相對濕度60%±10%條件下長期試驗18個月的考察，檢測各項質量指標的變化，所得數據如表1-3所示表lo天質it檢測結果樣品性狀酸度澄明度溶液顏色有關物質(%)含量(％)實施例1白色塊狀物7.0符合規定<Y20.4199.9實施例2白色塊狀物7.1符合規定<Y20.39100.4實施例3白色塊狀物7.0符合規定<Y20.38101.1實施例4白色塊狀物7.2符合規定<Y20.3999.6表2加速試驗結果時間樣品性狀酸度澄明度溶液顏色有關物質(%)含量(%)實施例1白色塊狀物7.0符合規定<Y20.4299.91月實施例2白色塊狀物7.1符合規定<Y20.39100.2實施例3白色塊狀物7.0符合規定<Y20.39101.0實施例4白色塊狀物7.1符合規定<Y20.3999.62月實施例1實施例2實施例3白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物6,97.27.1符合規定符合規定符合規定<Y2<Y2<Y20.420.400.3999.8100.2101.0<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注以上表格中的"Y2"表示黃色2號標準比色液，"<Y2"表示不深于黃色2號標準比色液。由以上數據結果可以看出，本發明制得的制劑質量符合標準要求，而且加速6月和長期18月后各項質量指標無明顯變化，均符合質量標準，證實了本發明制備的制劑具有良好的質量穩定性。應當理解，這些實施例僅僅是對本發明優選方案的說明，而并不以任何方式限制本發明的保護范圍。本領域技術人員在本發明所公開內容的教導下，在不背離本發明精神和主旨的前提下，可以對本發明進行適當的修飾和改進，這些都將落入本發明的范圍之內。權利要求1、一種阿魏酸鈉納米膠束制劑，其中按重量份數計，其包含阿魏酸鈉0.5-5份，聚乙二醇衍生化磷脂1-20份，凍干支持劑0.5-20份。2、權利要求l的阿魏酸鈉納米膠束制劑，其還包含pH調節劑0.05-l份，該量足以調節pH至6.0-8.0。3、權利要求1或2的阿魏酸鈉納米膠束制劑，其中所述聚乙二醇衍生化磷脂中的聚乙二醇分子量范圍為200-20000，優選1000-10000，更優選2000，磷脂選自磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、二磷脂酰甘油、縮酸磷脂、溶血膽堿磷脂、溶血乙醇胺磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺或二油酰磷脂酰乙醇胺，優選聚乙二醇2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)。4、權利要求1或2的阿魏酸鈉納米膠束制劑，其中所述凍干支持劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、麥芽糖、甘氨酸、氯化鈉中的一種或幾種，優選甘露醇或葡萄糖。5、權利要求2的阿魏酸鈉納米膠束制劑，其中所述pH值調節劑選自鹽酸、乳酸、氫氧化鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、醋酸、醋酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉中的一種或多種，優選枸櫞酸和枸櫞酸鈉緩沖液或磷酸鹽緩沖液。6、權利要求1或2的阿魏酸鈉納米膠束制劑，所述納米膠束制劑為可靜脈注射的制劑。7、一種阿魏酸鈉納米膠束制劑的制備方法，其包括將阿魏酸鈉包裹于聚乙二醇衍生化磷脂中制成聚合物脂膜，然后加入溶有凍干支持劑的水或緩沖溶液中水化，得到阿魏酸鈉納米膠束溶液。8、權利要求7的制備方法，其包括步驟(1)將阿魏酸鈉和聚乙二醇衍生化磷脂溶于有機溶劑或其混合物中，混合分散均勻，減壓除去有機溶劑，得得到阿魏酸鈉的聚合物脂膜；(2)向所得的聚合物脂膜中加入溶有凍干支持劑的水溶液，再加入pH調節劑緩沖溶液調節pH值為6.0-8.0，水浴加熱進行水化，得到阿魏酸鈉的聚乙二醇衍生化磷脂包載納米膠束溶液；(3)將得到的膠束溶液冷凍千燥，得到阿魏酸鈉的凍干制劑。9、權利要求8的制備方法，其中在步驟2)中的水浴加熱的溫度為50-70°C，水化時間為1-3小時。10.權利要求8的制備方法，其中步驟(1)中的有機溶劑為甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲垸、正己烷、正丁醇中的一種或幾種；步驟(2)中的凍干支持劑為甘露醇，pH調節劑為磷酸鹽緩沖液。全文摘要本發明涉及可靜脈注射的阿魏酸鈉納米膠束制劑及其制備方法，該阿魏酸鈉納米膠束制劑具有多種優點，其很好地控制了產品的質量，穩定性好，且極大地提高了生物利用度，并且得到的納米膠束凍干制劑粒徑小，具有靶向的特點，本發明的制備方法還具有適合工業化生產、生產成本低的優點。文檔編號A61P9/00GK101416944SQ20081023823公開日2009年4月29日申請日期2008年12月11日優先權日2008年12月11日發明者陶靈剛申請人:海南數爾藥物研究有限公司