專利名稱：用于促進血管平滑肌松弛的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療或改善對于血管平滑肌松弛敏感的病癥，尤其是心絞痛和勃起功能障礙。
勃起功能障礙-即，雄性中完成或獲得足夠能進行性交的陰莖勃起的失敗-是日益受到重視的問題。女性也可能患有勃起功能障礙，其中陰蒂不能在性活動中充分擴大而不能獲得性的滿足或完成。心絞痛常見于冠狀動脈血流不足以滿足心臟代謝的需要時。這兩種病癥都可通過局部應用包含血管舒張劑的組合物來治療或改善，三硝酸甘油酯(glyceryl trinitrate)或硝酸甘油(nitroglycerin)是用于這種目的的常用血管舒張劑。
為了治療勃起功能障礙，將三硝酸甘油酯(GTN)或者其他血管舒張劑應用于能勃起的生殖器并通過皮膚吸收，產生供應于器官的血流局部增加，從而獲得較好的勃起質量。在WO99/38506中描述了一類這樣的組合物，其包含作為潤滑劑和作為皮膚滲透增強的羊毛脂。已經發現，在使用該組合物時，頭疼(當使用GTN，例如用于治療絞痛時，一種已知的GTN的副作用)發病率令人驚奇地低。然而，盡管該組合物是可能有效，有效吸收進入血流的GTN可存在引起全身的不良反應和藥物相互作用的可能性。
在US5047230中描述了另一種組合物，特別地用于治療心絞痛，其是一種不含推進劑氣體的氣霧劑組合物，其包含分散于如下中的作為活性成分的GTN51-90％重量的C2-4的脂肪醇，優選乙醇，10-49％重量的在亞烷基部分具有2-3個碳原子的聚亞烷基二醇，和/或具有2個或者3個羥基的C2-8醇。高濃度的醇由于直接作用于皮膚屏障，產生活性成分更好更快的吸收。然而，對于應用于雄性或雌性生殖器而言，如此高濃度的醇會引起灼熱感或刺痛感，因此不能接受。
理想地，對于治療雄性中的勃起功能障礙而言，需要靶向遞送藥物至陰莖，當獲得滿意的藥物局部、部位效果時，可避免全身性分配和繼發的全身效應。雖然實際上不能獲得這樣的理想溶液，因為在局部給藥后，至少某些全身性攝取是不可避免的，使用呈″有效注射(virtual injection)″的低劑量的GTN遞送可接近于理想狀態，條件是透皮或經皮吸收應十分快速。一旦通過藥理學介入完成了腫脹和勃起，血液靜脈回流的生理學阻斷將能夠自我維持勃起。因此，提供具有如下特征的組合物的需要在某種程度上是互相矛盾的足量的活性成分從其中被吸收以開始產生預計效果，同時保持低水平劑量以避免繼發的全身效應。
已經公開了增強經皮吸收的許多方法。在這些方法中，眾所周知的是使藥物在制劑中飽和以使藥物分配進入皮膚的角質層屏障和在其中的溶解性最優化，因此，也使經皮轉運最優化。對于大多數的藥物而言，在給藥周期內，這會導致以零級的穩定狀態最大量地輸入皮膚。與應用的劑量相比，在這種零級的部分中，由于吸收的程度很低，以至會存在飽和的、最優化的狀態沒有有效的消耗(depletion)。然而，在上述的“有效注射”的情況下，隨著藥物被有效的吸收，尤其是當藥物以低劑量應用時，快速消耗顯著降低了制劑中活性成分的飽和度、化學活性態，因此，降低了輸送速率。
因此，本發明的一個目的是提供一種組合物，當將其應用于皮膚時，在吸收的整個過程中，其基本上保持活性成分的飽和度和化學活性狀態，以提供經皮吸收發生時持續的推動力。本發明的另一個目的也是提供一種組合物，當將其提供應用于維持活性成分的經皮吸收時，其也產生活性成分在血液中短的半衰期，因此，導致快速清除，而不能在系統循環中累積。
在一個方面，本發明提供一種局部施用于部分身體的組合物，該組合物包含溶于揮發性和非揮發性溶劑中的作為活性成分的血管舒張劑，所述揮發性和非揮發性溶劑對血管舒張劑具有不同的溶劑化能力。
當制劑時，所述血管舒張劑在組合物中的濃度為飽和的或略低于飽和的，使用時，蒸發揮發性溶劑，將使血管舒張劑在殘余物中保持飽和或過飽和濃度。
優選地，與揮發性溶劑相比，非揮發性溶劑具有較低的溶劑化能力。
血管舒張劑優選包括三硝酸甘油酯。
在用手使用和應用于受侵襲的部分身體如勃起組織，例如陰莖時，組合物將在陰莖頭以及沿著和圍繞著陰莖體形成一層薄膜，從而，在支持組合物的組織上提供擴大的表面積，其與體溫結合，將會引起揮發性溶劑成分蒸發。因此，三硝酸甘油酯或者其他的血管舒張劑將在殘留溶劑中變成飽和或過飽和，并且當活性成分穿過皮膚吸收進入血液，并因此在剩余組合物中消除時，在吸收相期的主要部分，揮發性溶劑的持續揮發將維持活性成分在殘留溶劑中的飽和或者過飽和水平，從而使吸收水平為最大值而劑量水平適中。
因此，在另一方面，本發明提供了一種治療或改善對血管平滑肌松弛敏感的病癥的方法，該方法包括局部施用于部分身體的組合物，該組合物包含溶于揮發性和非揮發性溶劑中的作為活性成分的血管舒張劑，并讓揮發性溶劑揮發，所述揮發性和非揮發性溶劑對血管舒張劑有不同的溶劑化能力。
根據本發明的組合物可以置于管或其他容器中提供，但是優選以單位劑型提供，或應用于避孕套。在單位劑型中或應用于避孕套時，血管舒張劑的劑量最多5mg，優選2.5mg或者更少，例如1.0mg或甚至0.5mg。因此，制劑的組合物中血管舒張劑的標稱濃度為1.0％重量，100mg的單位劑量提供1.0mg的血管舒張劑。
在根據本發明的組合物中，溶劑為水可混溶的，粘度最好為可涂布的凝膠或乳膏。由于消費者可接受的審美原因，所述凝膠優選為相對澄清無色的，同時在皮膚上具有舒適的感覺，當吸收進行時不會為粘糊狀或剩余粘糊(gloppy)殘余物。優選地，由于所述組合物可作為避孕套的涂層或其中一層，溶劑不應該與避孕套材料相互作用或使其降解。
在根據本發明的組合物中，揮發性溶劑組分優選包括水和低分子量醇的混合物，以提高溶劑化能力并降低其沸點。考慮到費用、有效性、揮發性和毒性，一種適宜的醇包括乙醇，但也可以使用其他包含至多5個碳的低級醇，優選異丙醇，其可以作為乙醇的替換物或添加物。所述水和揮發性溶劑的含量比為0.5∶1至1.6∶1，優選0.7∶1至1.5∶1重量。例如，使用乙醇作為揮發性溶劑時，重量百分比可以為40％水、30％乙醇(1.3∶1)或者29％水、36％乙醇(0.8∶1)，每種情況下，其余為非揮發性溶劑。在更優選的范圍，該比例應當為1∶1或者更高。所述醇優選占總制劑的濃度為40％重量，更優選為35％或甚至30％重量。在根據本發明的組合物中，已經發現，盡管醇的濃度很低，經皮吸收仍會很迅速，因為當進行吸收時，溶劑混合物具有保持在殘留組分中活性成分為飽和或者過飽和濃度水平的作用。
用來增強皮膚性質的非揮發性溶劑，優選具有較低的溶劑化能力，優選地其含量比揮發性溶劑的濃度低，其優選為總溶劑的40％或者更低，優選地低于35％或甚至低于30％。非揮發性溶劑可包括多羥基醇，考慮到有效性和可接受性，甘油(沸點290℃)是優選的。高沸點的醇可以與少量其它溶劑混合以改善其性質。適宜的其它溶劑包含二醇，例如丙二醇，其可占總非揮發性組分的最高20％，優選最高15％，例如5.0％重量或者12.5％質量。
一般而言，在使用中，蒸發揮發性溶劑后，殘余相中過飽和的高水平可通過選擇溶劑來產生，以提供讓三硝酸甘油酯的飽和溶解度超過1％的揮發性溶劑組分，和讓三硝酸甘油酯的飽和溶解度低于1％的非揮發性溶劑組分。然而，對于這樣的需求，期望的醇(和水形成揮發性共溶劑)的最大濃度不應當超過總溶劑組分的40％，甘油(主要的非揮發性溶劑)的最大濃度不能超過30％，盡管在每種情況下，這些限制不是絕對的，而是以預計的使用者可接受的水平為基礎。在作為供應使用的根據本發明的組合物中，優選地，為了使在揮發性溶劑損失時達到過飽和，作為血管舒張劑的三硝酸甘油酯在溶劑系統中以略微低于飽和濃度存在，當揮發性溶劑損失時，其會達到過飽和。
根據本發明的組合物也任選地包括其它成分，例如增加皮膚感覺的試劑，例如硅酮油組合物，如二甲硅油200(Dimethicone 200)；增稠劑或膠凝劑，例如聚丙烯酸酯基組合物，如卡波普937P(Carbopol 937P)；中和劑，例如三乙醇胺；和抗菌防腐劑，例如尼泊金丙酯。
已經發現，在應用SAMCO硅橡膠膜模擬皮膚的體外試驗模型中，與Percutol(一種用于治療心絞痛的包含三醋酸甘油酯的有效局部組合物)相比，根據本發明的組合物表現出了改善的經皮轉運的性質。
本發明將參照下述由實施例提供的試驗詳述和參照所附附圖來闡述，附圖中

圖1為顯示GTN在不同溶劑混合物中飽和溶解度的比較圖。
圖2為顯示根據本發明的組合物與Percutol體外轉運的比較圖。
所述試驗采用如下組合物包含的三硝酸甘油酯占揮發性和非揮發性溶劑總量的最小標稱濃度為1％或2％。使用的所述溶劑為作為揮發性組分的水和乙醇和作為非揮發性組分的甘油與任選地添加劑丙二醇。所述試驗與使用三個各自的變量有關第一個是不同比例的1％三硝酸甘油酯(GTN)的水∶乙醇57.5∶42.5(1.35∶1)溶液與1％GTN的甘油∶丙二醇87.5∶12.5(7∶1)(QS 1-QS 6)溶液；第二個是GTN的不同比例的水-醇系統溶液與GTN的單獨甘油(QS 7-QS13)溶液；第三個是GTN的不同比例的不同水∶乙醇系統溶液與GTN的95∶5甘油∶丙二醇(QS 14-QS 18)溶液。對于每個實驗而言，以體積改變為基礎，并考慮在殘余相的溶劑或溶劑混合物中的飽和濃度，評價保留在殘余溶劑(非揮發性溶劑)中的GTN的濃度，以飽和濃度的倍數(multiple)來表示。
最初，以二元共溶劑的試驗測定為基礎，評價四元溶劑混合物的預測的飽和濃度，即不同比例的乙醇/水和不同比例的甘油/丙二醇。據推測，GTN在大多數四元混合溶劑中的飽和濃度為1％，在其他溶劑(QS 8，QS 10，QS 14和QS 15)中為2％。圖1顯示了GTN在多種四元和三元(QS 7-QS 13)混合物中飽和溶解度的試驗數據。作為舉例說明，QS 1至QS 6顯示出與預計值具有很好的一致性；QS 7至QS 13顯示出比預計值更高的溶解性，QS 14至QS 18也顯示出比預計值更高的溶解性，盡管與QS 7至QS 13的程度不相同。
表1顯示了每個試驗的詳細數據和評價的GTN的殘留濃度，以在殘余溶劑中的飽和濃度的倍數來表示。
表1
注QS 8、10、14和15具有預計的2％GTN濃度，而其余的具有為1％的濃度從上述結果可以看出，QS 4、QS 5、QS 6、QS 12、QS 13、QS 15和QS18在殘余溶劑中的過飽和方面提供了出良好的結果，并且都分別在乙醇和甘油限制的需求范圍內。QS 3、QS 8和QS 10也被證實是有意義的，盡管QS 10包含的乙醇濃度高于預計值。其余的，盡管其在殘余溶劑中顯示出增加的過飽和水平，但因為甘油的含量，其不能被接受。
下述的表2顯示了使用QS 6和QS 13的溶劑混合物的組合物制劑，以重量百分比表示。
表2
為了評價皮膚吸收，在試驗模型中比較試驗系統QS 6和QS 13與Percutol，在試驗模型中，于一個小時內，評價來自試驗溶劑的GTN穿過SAMCO硅橡膠膜進入磷酸鹽受體緩沖液的擴散。如在附圖2中顯示的，實施的所有試驗系統明顯(2倍或3倍)優于Percutol。
然而，在體外試驗中，在低于有限劑量下很難實施，薄膜條件不能充分的預測體外性能。因此，根據本發明的組合物也可與根據WO99/38506的制劑在I期臨床試驗比較來評價。峰系統水平(Cmax)、達到峰系統水平的時間(Tmax)以及血漿半衰期(t1/2)等結果記錄在下述表3中。
表3
如所見的，劑量為1mg的本發明制劑的峰系統水平明顯高于劑量為20mg的包含羊毛脂類組合物的水平。達到峰系統水平花費的時間越短，表明GTN的吸收越快，盡管是較低的劑量。明顯較短的半衰期表明GTN的快速吸收和快速消除。在穿過陰莖頭的膜遞送時，估計本發明制劑比含有羊毛脂的制劑更有效，活性為約25倍。
權利要求
1.局部施用于部分身體的組合物，該組合物包含溶于揮發性和非揮發性溶劑混合物中的作為活性成分的血管舒張劑，所述揮發性和非揮發性溶劑對血管舒張劑具有不同的溶劑化能力。
2.根據權利要求1的組合物，其中非揮發性溶劑具有較低的溶劑化能力。
3.根據權利要求1或權利要求2的組合物，其中血管舒張劑包括三硝酸甘油酯。
4.根據任一項前述權利要求的組合物，其為單元劑型，或將其用于避孕套，且包含血管舒張劑的劑量為最多5mg。
5.根據任一項前述權利要求的組合物，其中揮發性溶劑組分包含水與低分子量醇的混合物。
6.根據權利要求5的組合物，其中醇包括乙醇。
7.根據權利要求5或權利要求6的組合物，其中水和揮發性溶劑的比例以重量計為0.5∶1至1.6∶1。
8.根據權利要求5至7中任一項的組合物，其中醇具有的最大濃度為40％重量。
9.根據任一前述權利要求的組合物，其中非揮發性的溶劑濃度為占總溶劑40％重量或更少。
10.根據任一前述權利要求的組合物，其中非揮發性的溶劑包括多元醇，任選地混合有少量其它溶劑。
11.根據權利要求10的組合物，其中多元醇包括甘油，任選地其它溶劑包含二醇。
12.根據權利要求11的組合物，其中二醇包括丙二醇，含量為最多占總非揮發性組分的20％。
13.避孕套，其上施用有根據任一項前述權利要求的組合物。
14.血管舒張劑在制備用于局部施用于部分的身體來治療對血管平滑肌松弛敏感的病癥的組合物中的用途，其中所述組合物還包含具有不同溶劑化能力的揮發性和非揮發性溶劑的混合物作為溶劑。
15.用于治療或改善對血管平滑肌松弛敏感的病癥的方法，該方法包含局部施用于受影響的身體部分根據權利要求1至12中任一項的組合物，并使揮發性溶劑揮發。
全文摘要
局部施用于部分身體的組合物，該組合物包含溶于揮發性和非揮發性溶劑中的作為活性成分的血管舒張劑，例如三硝酸甘油酯，所述揮發性和非揮發性溶劑對血管舒張劑具有不同的溶劑化能力。所述血管舒張劑在組合物中的濃度為飽和或略低于飽和的，當使用時，蒸發揮發性溶劑將使血管舒張劑在殘余物中保持飽和或過飽和濃度，當血管舒張劑在剩余溶劑中變成飽和或過飽和時，活性成分穿過皮膚且吸收入血流中，因此其在剩余組合物中耗盡，在吸收階段的主要部分中，繼續蒸發揮發性溶劑，保持活性成分水平在殘余組合物基本上飽和或過飽和，從而使吸收水平為最大值而劑量水平適中。
文檔編號A61K31/21GK101022832SQ200580027064
公開日2007年8月22日 申請日期2005年8月8日 優先權日2004年8月9日
發明者阿德里安·F·戴維斯 申請人:富圖拉醫藥發展有限公司