本(ben)發明(ming)涉及(ji)藥物球囊的生產(chan)技術領域，具體涉及(ji)一種藥物球囊的生產(chan)方法。

背景技術：

藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)球囊(nang)(nang)是在(zai)球囊(nang)(nang)擴張術(shu)或(huo)球囊(nang)(nang)成形術(shu)等介入技(ji)術(shu)基礎上發展起(qi)來的(de)(de)新型(xing)治療性(xing)球囊(nang)(nang)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)釋放技(ji)術(shu)，它是將抗增(zeng)(zeng)生(sheng)性(xing)的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)，如紫杉醇，涂(tu)層于球囊(nang)(nang)表(biao)面(mian)，當球囊(nang)(nang)到達病變部位(wei)時血管(guan)(guan)(guan)壁(bi)并(bing)被(bei)撐開、擴張，與血管(guan)(guan)(guan)壁(bi)內膜接觸時，藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)快速釋放、轉移藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)在(zai)局部血管(guan)(guan)(guan)壁(bi)內的(de)(de)技(ji)術(shu)，藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)在(zai)局部起(qi)到抗血管(guan)(guan)(guan)內膜增(zeng)(zeng)生(sheng)的(de)(de)作用，從(cong)而(er)預防(fang)血管(guan)(guan)(guan)介入術(shu)后的(de)(de)血管(guan)(guan)(guan)再狹窄(zhai)。

藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)球囊(nang)(nang)(nang)的(de)(de)(de)(de)首選藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)是(shi)紫(zi)杉(shan)醇，由于紫(zi)杉(shan)醇是(shi)脂溶(rong)性的(de)(de)(de)(de)，可(ke)以被血管平滑肌(ji)細胞快速吸(xi)收而且(qie)能(neng)夠在體內長期保留(liu)。但是(shi)在球囊(nang)(nang)(nang)上單純涂布紫(zi)杉(shan)醇并不具有(you)生物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)有(you)效性，紫(zi)杉(shan)醇要(yao)發揮作(zuo)用需要(yao)通過(guo)載體或助(zhu)劑輔助(zhu)其(qi)在體內的(de)(de)(de)(de)吸(xi)收。Bruno教授通過(guo)將(jiang)少量碘普羅胺造影(ying)(ying)液(ye)添加到紫(zi)杉(shan)醇中提高了紫(zi)杉(shan)醇的(de)(de)(de)(de)生物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)利(li)用度。動物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)實驗結果(guo)顯示出紫(zi)杉(shan)醇涂層(ceng)的(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)球囊(nang)(nang)(nang)具有(you)顯著的(de)(de)(de)(de)抑(yi)制再狹(xia)(xia)窄(zhai)作(zuo)用。2006年藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)球囊(nang)(nang)(nang)首次用于人(ren)體的(de)(de)(de)(de)臨床試驗證明(ming)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)球囊(nang)(nang)(nang)和裸球囊(nang)(nang)(nang)相比(bi)對支(zhi)架內再狹(xia)(xia)窄(zhai)具有(you)顯著的(de)(de)(de)(de)療效。后(hou)期越來越多(duo)的(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)球囊(nang)(nang)(nang)和載體技術公布，但并不是(shi)所有(you)的(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)球囊(nang)(nang)(nang)都是(shi)有(you)效的(de)(de)(de)(de)。影(ying)(ying)響藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)球囊(nang)(nang)(nang)有(you)效性的(de)(de)(de)(de)因素主(zhu)要(yao)有(you)幾點(dian)，關(guan)于產品本身的(de)(de)(de)(de)因素主(zhu)要(yao)是(shi)：

1.藥(yao)物(wu)涂層的牢固度；由于藥(yao)物(wu)球囊要經過介入(ru)手術進入(ru)人體血液循環系統，球囊在達(da)到血管病變部位前要經過血流沖刷，管壁摩擦等挑戰，藥(yao)物(wu)到達(da)目標(biao)血管時是否(fou)有足夠藥(yao)物(wu)影響著產品是否(fou)有效。

2.載體(ti)(carrier)或者(zhe)基質(zhi)(matrix)技術。紫杉醇(chun)是(shi)脂溶性藥(yao)物(wu)，單純的(de)紫杉醇(chun)涂層球囊(nang)生物(wu)利用度低(di)，吸收差(cha)，載體(ti)(基質(zhi))一般是(shi)水溶性強的(de)物(wu)質(zhi)，和紫杉醇(chun)結合(he)后促進藥(yao)物(wu)的(de)吸收。目(mu)前公布較成(cheng)功的(de)載體(ti)包(bao)括碘普羅(luo)胺(an)(優維顯370)，尿素，蟲(chong)膠(jiao)等，其相應的(de)藥(yao)物(wu)球囊(nang)有效性得到了證明。

3.紫(zi)(zi)杉(shan)醇(chun)的結(jie)(jie)晶(jing)形態和結(jie)(jie)晶(jing)度。非晶(jing)態的紫(zi)(zi)杉(shan)醇(chun)最容易吸收，但是在體內保(bao)留時間(jian)短。結(jie)(jie)晶(jing)的紫(zi)(zi)杉(shan)醇(chun)在體內保(bao)留時間(jian)更長，能夠(gou)抑制細(xi)胞(bao)的增殖。當藥物球(qiu)囊的藥物結(jie)(jie)晶(jing)狀態良好(hao)的時候，產(chan)品才具(ju)有治療效果。

紫(zi)(zi)杉(shan)(shan)(shan)醇(chun)(chun)(chun)(chun)是(shi)一種結(jie)(jie)晶(jing)(jing)性化合物，工業生(sheng)產(chan)中在(zai)有機溶(rong)劑中逐(zhu)步添加水(shui)析出(chu)結(jie)(jie)晶(jing)(jing)成(cheng)針狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)晶(jing)(jing)體(ti)。早在(zai)1996年Richard T Liggins等人就研究了固態(tai)紫(zi)(zi)杉(shan)(shan)(shan)醇(chun)(chun)(chun)(chun)的(de)(de)(de)聚集態(tai)結(jie)(jie)構(gou)，共有四種狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)態(tai):無(wu)(wu)水(shui)紫(zi)(zi)杉(shan)(shan)(shan)醇(chun)(chun)(chun)(chun)晶(jing)(jing)體(ti)(anhydrous paclitaxel)，二水(shui)紫(zi)(zi)杉(shan)(shan)(shan)醇(chun)(chun)(chun)(chun)晶(jing)(jing)體(ti)(paclitaxel.2H2O)，半結(jie)(jie)晶(jing)(jing)紫(zi)(zi)杉(shan)(shan)(shan)醇(chun)(chun)(chun)(chun)(paclitaxel I/am)和非晶(jing)(jing)紫(zi)(zi)杉(shan)(shan)(shan)醇(chun)(chun)(chun)(chun)(amorphous paclitaxel)。四種聚集態(tai)形式在(zai)一定(ding)(ding)(ding)(ding)條件下可以轉換(huan)。但是(shi)只有三(san)種狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)態(tai)(無(wu)(wu)水(shui)晶(jing)(jing)體(ti)，二水(shui)晶(jing)(jing)體(ti)和無(wu)(wu)定(ding)(ding)(ding)(ding)形紫(zi)(zi)杉(shan)(shan)(shan)醇(chun)(chun)(chun)(chun))是(shi)可以穩定(ding)(ding)(ding)(ding)存(cun)在(zai)的(de)(de)(de)。Jeong Hoon Lee等人使用(yong)溶(rong)劑誘導方(fang)法獲得了穩定(ding)(ding)(ding)(ding)的(de)(de)(de)二水(shui)紫(zi)(zi)杉(shan)(shan)(shan)醇(chun)(chun)(chun)(chun)晶(jing)(jing)體(ti)，無(wu)(wu)水(shui)紫(zi)(zi)杉(shan)(shan)(shan)醇(chun)(chun)(chun)(chun)晶(jing)(jing)體(ti)以及無(wu)(wu)定(ding)(ding)(ding)(ding)形紫(zi)(zi)杉(shan)(shan)(shan)醇(chun)(chun)(chun)(chun)。當紫(zi)(zi)杉(shan)(shan)(shan)醇(chun)(chun)(chun)(chun)在(zai)不同的(de)(de)(de)溶(rong)劑中以不同的(de)(de)(de)工藝生(sheng)產(chan)藥(yao)物球(qiu)囊(nang)時，會形成(cheng)不同結(jie)(jie)晶(jing)(jing)形態(tai)的(de)(de)(de)藥(yao)物球(qiu)囊(nang)。也有可能(neng)形成(cheng)完全非晶(jing)(jing)的(de)(de)(de)藥(yao)物涂層球(qiu)囊(nang)。目(mu)前公布的(de)(de)(de)藥(yao)物球(qiu)囊(nang)生(sheng)產(chan)工藝主要有三(san)種：

1.浸漬法：首(shou)先配制(zhi)一定濃度(du)的藥(yao)物(wu)溶液(ye)(ye)，將充氣的藥(yao)物(wu)球囊(nang)完全(quan)浸漬到藥(yao)物(wu)溶液(ye)(ye)中，然后取出，藥(yao)物(wu)附著在球囊(nang)表面進行(xing)干燥后得到藥(yao)物(wu)涂(tu)層(ceng)球囊(nang)導管。該方(fang)法簡單易(yi)行(xing)，但(dan)是涂(tu)層(ceng)載藥(yao)量(liang)難于控制(zhi)。

2.微注(zhu)射法(fa)(fa)：使用微型注(zhu)射器抽取精(jing)確(que)(que)劑量(liang)的藥(yao)物(wu)溶(rong)液施(shi)加到充(chong)盈(ying)的球(qiu)囊導管上，球(qiu)囊處于平行放置且旋轉狀(zhuang)態(tai)，藥(yao)物(wu)溶(rong)液在球(qiu)囊表面迅速(su)鋪平，均勻(yun)擴(kuo)散并獲得藥(yao)物(wu)涂層。該方法(fa)(fa)可以精(jing)確(que)(que)控制藥(yao)物(wu)含量(liang)，獲得了工業化(hua)生(sheng)產。

3.噴涂(tu)法：借鑒(jian)藥(yao)物(wu)支架的超(chao)聲噴涂(tu)方法，將藥(yao)物(wu)球囊固定在旋轉裝置上，通過(guo)超(chao)聲波將藥(yao)物(wu)溶(rong)液(ye)霧化(hua)，在氣(qi)流輔(fu)助下藥(yao)物(wu)溶(rong)液(ye)附(fu)著在球囊表面，干燥，獲得均勻的藥(yao)物(wu)涂(tu)層。

中(zhong)國專(zhuan)利CN 102307602A公布了(le)一種水合溶劑(ji)(ji)化紫(zi)杉(shan)醇晶(jing)體的(de)(de)藥物球(qiu)囊(nang)(nang)生產方法，其(qi)制(zhi)造方法如下：a，在含水溶劑(ji)(ji)中(zhong)溶解紫(zi)杉(shan)醇；b，用(yong)該溶液完全或(huo)部分潤濕球(qiu)囊(nang)(nang)；c，使溶劑(ji)(ji)揮發。該方法可以獲得摩爾比(bi)2～4個結晶(jing)水的(de)(de)紫(zi)杉(shan)醇晶(jing)體涂層(ceng)藥物球(qiu)囊(nang)(nang)。其(qi)所述含水溶劑(ji)(ji)選(xuan)自9：1的(de)(de)四氫(qing)呋(fu)喃(nan)/水混(hun)合物，或(huo)比(bi)例在9.5：0.5到(dao)65：35之間的(de)(de)四氫(qing)呋(fu)喃(nan)/水混(hun)合物，或(huo)者有機溶劑(ji)(ji)含量相對于(yu)水的(de)(de)體積(ji)比(bi)不低(di)于(yu)50％的(de)(de)丙酮/乙醇/水混(hun)合物。

中國專利(li)CN 104324421A公布了(le)一種治療用(yong)球(qiu)(qiu)囊(nang)擴(kuo)張(zhang)導管的藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)涂層制(zhi)備方法，讓藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)溶(rong)液(ye)(ye)和藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)不相容溶(rong)液(ye)(ye)(水(shui)或(huo)酒精)混(hun)合后進入雙流道的超(chao)(chao)生噴頭中隊(dui)球(qiu)(qiu)囊(nang)擴(kuo)張(zhang)導管進行噴涂。其通過藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)不相容溶(rong)液(ye)(ye)改(gai)變藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)在溶(rong)液(ye)(ye)中的形態(tai)，獲(huo)得藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)涂層均(jun)勻，藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)涂層牢度(du)(du)大，晶體(ti)力度(du)(du)可控，藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)效持久的藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)球(qiu)(qiu)囊(nang)。其制(zhi)備方法為(wei)(wei)超(chao)(chao)聲噴涂，具體(ti)參數(shu)包(bao)括超(chao)(chao)聲頻率(lv)25kHz～60kHz，超(chao)(chao)聲功率(lv)為(wei)(wei)1W～4W，藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)溶(rong)液(ye)(ye)的流速為(wei)(wei)0.1ml/min～0.2ml/min，干涉溶(rong)劑(ji)流速為(wei)(wei)0.05ml/min～0.2ml/min，球(qiu)(qiu)囊(nang)導管旋轉速度(du)(du)為(wei)(wei)2r/s～5r/s，噴涂時間為(wei)(wei)0.4min～3min，載氣壓力為(wei)(wei)1psi。

中國專利CN 103611212 A公布了一種藥物球囊(nang)(nang)(nang)的制(zhi)備方法，首先將(jiang)球囊(nang)(nang)(nang)進行親(qin)水預處理(li)，然后將(jiang)紫杉(shan)醇刷涂在球囊(nang)(nang)(nang)上或者球囊(nang)(nang)(nang)直接輥壓紫杉(shan)醇藥物得(de)到藥物涂層(ceng)，掃描(miao)電鏡(jing)照片顯(xian)示(shi)該(gai)紫杉(shan)醇結晶(jing)為棍(gun)狀晶(jing)體，晶(jing)體尺寸在20微米(mi)～40微米(mi)。

中國專利CN 104922735 A提供了一(yi)種藥(yao)物(wu)球囊(nang)(nang)的(de)制(zhi)備方法，包(bao)括以下(xia)步驟：(1)在球囊(nang)(nang)表面(mian)制(zhi)備微(wei)粒(li)涂(tu)層(ceng)，所(suo)(suo)述(shu)微(wei)粒(li)涂(tu)層(ceng)由氯化(hua)鈉、氯化(hua)鈣或(huo)尿素制(zhi)成(cheng)；(2)將帶有微(wei)粒(li)涂(tu)層(ceng)的(de)球囊(nang)(nang)置于藥(yao)物(wu)溶液中，使藥(yao)物(wu)在微(wei)粒(li)涂(tu)層(ceng)表面(mian)結晶，形成(cheng)藥(yao)物(wu)涂(tu)層(ceng)；將球囊(nang)(nang)從(cong)藥(yao)物(wu)溶液中取出，干燥，即得到所(suo)(suo)述(shu)藥(yao)物(wu)球囊(nang)(nang)。

但是，上述現有技術或專利(li)文(wen)獻(xian)的技術都各自存(cun)在一些問(wen)題(ti)：

目(mu)前貝朗(lang)醫療(liao)的紫杉醇釋放冠脈藥物(wu)球囊導(dao)(dao)管，商品(pin)名為sequent please已經在歐(ou)洲和中國上市(shi)，作(zuo)為第一代藥物(wu)洗脫(tuo)球囊導(dao)(dao)管，其安全有效性得到了大(da)量的臨床證明。如圖(tu)1和圖(tu)2所示，第一代產品(pin)的涂(tu)層牢度(du)不高，藥物(wu)晶體尺寸和顆粒度(du)偏大(da)。

如圖(tu)3和(he)圖(tu)4所示，從(cong)目(mu)前公開(kai)的專利和(he)文(wen)獻中也可(ke)以看出(chu)，藥物球囊的結(jie)晶尺寸普遍(bian)較(jiao)大，晶體(ti)和(he)載體(ti)之間沒有結(jie)合，呈現(xian)出(chu)分離(li)或無載體(ti)的現(xian)象(xiang)。

獲(huo)得(de)結晶(jing)(jing)型的(de)(de)(de)紫(zi)杉醇(chun)藥(yao)物(wu)(wu)涂層已經形成(cheng)(cheng)了(le)共識，這(zhe)(zhe)是藥(yao)物(wu)(wu)球(qiu)囊(nang)產(chan)生治(zhi)療(liao)(liao)作用(yong)的(de)(de)(de)首要前提。然(ran)而(er)目(mu)前的(de)(de)(de)技術(shu)獲(huo)得(de)的(de)(de)(de)紫(zi)杉醇(chun)晶(jing)(jing)體(ti)尺寸較(jiao)大，結晶(jing)(jing)松散，晶(jing)(jing)體(ti)和載體(ti)之間沒有牢固的(de)(de)(de)結合，這(zhe)(zhe)種涂層的(de)(de)(de)牢度不高，在(zai)藥(yao)物(wu)(wu)球(qiu)囊(nang)穿越和擴張(zhang)過(guo)程(cheng)(cheng)中(zhong)會有較(jiao)大損失(shi)，藥(yao)物(wu)(wu)利(li)用(yong)率不高。根據公布的(de)(de)(de)數(shu)據，藥(yao)物(wu)(wu)球(qiu)囊(nang)穿越擴張(zhang)過(guo)程(cheng)(cheng)中(zhong)約(yue)80％的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)會被血(xue)流沖走，只有不到(dao)20％會被血(xue)管吸收發揮治(zhi)療(liao)(liao)作用(yong)。而(er)且較(jiao)大的(de)(de)(de)晶(jing)(jing)體(ti)尺寸意味(wei)著(zhu)藥(yao)物(wu)(wu)涂層可(ke)能在(zai)手術(shu)過(guo)程(cheng)(cheng)中(zhong)產(chan)生藥(yao)物(wu)(wu)顆(ke)粒，這(zhe)(zhe)些藥(yao)物(wu)(wu)顆(ke)粒隨著(zhu)血(xue)液循環進入(ru)微循環系統或者毛細血(xue)管，容易造成(cheng)(cheng)血(xue)栓堵(du)塞。

要解(jie)決涂層(ceng)牢(lao)固度的(de)(de)(de)問題，首(shou)先要了解(jie)藥(yao)(yao)物(wu)涂層(ceng)載(zai)(zai)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)(yong)以(yi)(yi)及藥(yao)(yao)物(wu)和(he)球(qiu)囊(nang)的(de)(de)(de)粘附(fu)機理。紫(zi)杉(shan)(shan)醇(chun)是一種脂溶性(xing)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)，由于(yu)分子中苯(ben)環的(de)(de)(de)存在，其空間位(wei)阻(zu)很(hen)高，尤(you)其是分子處于(yu)結晶狀(zhuang)態(tai)(tai)時，對球(qiu)囊(nang)本體(ti)(ti)材(cai)料(liao)(尼龍(long)或其共聚物(wu))的(de)(de)(de)粘附(fu)力很(hen)弱(ruo)。所以(yi)(yi)一般藥(yao)(yao)物(wu)涂層(ceng)中都會添(tian)加親水(shui)性(xing)很(hen)強的(de)(de)(de)載(zai)(zai)體(ti)(ti)，比(bi)如碘普羅胺等(deng)。載(zai)(zai)體(ti)(ti)分子中有大量的(de)(de)(de)極(ji)(ji)性(xing)基團(羥基，羰基，酰氨基等(deng))，可以(yi)(yi)和(he)尼龍(long)的(de)(de)(de)酰胺極(ji)(ji)性(xing)基團產生(sheng)分子間作(zuo)用(yong)(yong)力(范德華力)，球(qiu)囊(nang)材(cai)料(liao)黏附(fu)性(xing)很(hen)高。理想的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)球(qiu)囊(nang)涂層(ceng)應該是紫(zi)杉(shan)(shan)醇(chun)藥(yao)(yao)物(wu)和(he)載(zai)(zai)體(ti)(ti)最優化的(de)(de)(de)結合(he)體(ti)(ti)，從球(qiu)囊(nang)，載(zai)(zai)體(ti)(ti)和(he)紫(zi)杉(shan)(shan)醇(chun)晶體(ti)(ti)之間，球(qiu)囊(nang)和(he)載(zai)(zai)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)粘附(fu)，載(zai)(zai)體(ti)(ti)和(he)晶體(ti)(ti)的(de)(de)(de)粘附(fu)都達(da)(da)到極(ji)(ji)高的(de)(de)(de)狀(zhuang)態(tai)(tai)，涂層(ceng)的(de)(de)(de)牢(lao)固度達(da)(da)到最佳。球(qiu)囊(nang)在到達(da)(da)病變部位(wei)時，具有較(jiao)高的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)含量，而載(zai)(zai)體(ti)(ti)和(he)藥(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)(de)良好結合(he)則促進藥(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)(de)吸(xi)收效(xiao)率(lv)，大大提(ti)高藥(yao)(yao)物(wu)球(qiu)囊(nang)的(de)(de)(de)治療效(xiao)率(lv)。

技術實現要素：

為解決采用現(xian)有(you)技術獲得的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)球囊(nang)(nang)的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)晶(jing)體尺寸(cun)(cun)較(jiao)大(da)，結晶(jing)松散(san)，晶(jing)體和(he)載(zai)體之間結合不牢固，導致(zhi)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)涂層的(de)牢固度不高(gao)，在(zai)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)球囊(nang)(nang)穿越(yue)和(he)擴張過程(cheng)中藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)會有(you)較(jiao)大(da)損失(shi)，藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)利用率較(jiao)低，而且較(jiao)大(da)的(de)晶(jing)體尺寸(cun)(cun)可能導致(zhi)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)涂層在(zai)手術過程(cheng)中產(chan)生(sheng)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)顆粒(li)，這些藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)顆粒(li)隨(sui)著血(xue)(xue)液循(xun)環(huan)進(jin)入微循(xun)環(huan)系統或者毛細(xi)血(xue)(xue)管，容(rong)易造成血(xue)(xue)栓堵塞的(de)缺陷，本發明提供一種(zhong)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)球囊(nang)(nang)的(de)生(sheng)產(chan)方法，能夠生(sheng)產(chan)出藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)涂層牢固度較(jiao)高(gao)、藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)顆粒(li)度小的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)球囊(nang)(nang)，在(zai)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)球囊(nang)(nang)穿越(yue)和(he)擴張過程(cheng)中會大(da)大(da)減(jian)少藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)損失(shi)，提高(gao)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)利用率。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案(an)為：

一(yi)種藥物球囊的(de)生產方(fang)法，包括以下(xia)步(bu)驟(zou)：

1).配制藥物溶液；

2).使用多次噴涂(tu)技術(shu)，將所述藥物溶液一(yi)層(ceng)一(yi)層(ceng)噴涂(tu)到球囊表面(mian)。

優(you)選(xuan)的，所述(shu)藥物(wu)溶液(ye)為過飽(bao)和藥物(wu)溶液(ye)。

當(dang)溶(rong)劑含量較高時，溶(rong)劑揮發在藥(yao)(yao)(yao)物(wu)涂(tu)(tu)(tu)層表面會留下許(xu)多(duo)空隙，降低了(le)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)涂(tu)(tu)(tu)層的(de)(de)(de)致密度(du)(du)和牢(lao)固(gu)度(du)(du)，本發明提(ti)供的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)球(qiu)囊(nang)(nang)的(de)(de)(de)生產方法，采(cai)用多(duo)次(ci)(ci)噴(pen)(pen)(pen)涂(tu)(tu)(tu)技術(shu)，每(mei)次(ci)(ci)將(jiang)極(ji)少的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)溶(rong)液(ye)噴(pen)(pen)(pen)涂(tu)(tu)(tu)在球(qiu)囊(nang)(nang)上，能夠獲得藥(yao)(yao)(yao)物(wu)分(fen)子(zi)(zi)致密的(de)(de)(de)涂(tu)(tu)(tu)層，涂(tu)(tu)(tu)層牢(lao)固(gu)度(du)(du)很高。噴(pen)(pen)(pen)涂(tu)(tu)(tu)次(ci)(ci)數可以為1次(ci)(ci)～30次(ci)(ci)。而(er)且(qie)噴(pen)(pen)(pen)涂(tu)(tu)(tu)的(de)(de)(de)是過(guo)飽和藥(yao)(yao)(yao)物(wu)溶(rong)液(ye)，每(mei)一次(ci)(ci)噴(pen)(pen)(pen)涂(tu)(tu)(tu)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)溶(rong)液(ye)不會溶(rong)解原有的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)涂(tu)(tu)(tu)層，而(er)是以原有的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)涂(tu)(tu)(tu)層作(zuo)為成核劑繼(ji)續(xu)結(jie)晶，層層堆(dui)積，獲得藥(yao)(yao)(yao)物(wu)分(fen)子(zi)(zi)排列緊(jin)密、涂(tu)(tu)(tu)層牢(lao)固(gu)度(du)(du)較高的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)涂(tu)(tu)(tu)層。

優選的，所述藥(yao)(yao)物溶(rong)液(ye)為(wei)紫杉醇藥(yao)(yao)物溶(rong)液(ye)，其包括紫杉醇原料藥(yao)(yao)、載體、有機溶(rong)劑及純化(hua)水。

優選(xuan)的，所述步驟(zou)2)之后(hou)，還包括以下步驟(zou)：

3).對噴(pen)涂(tu)好藥(yao)物(wu)溶液(ye)的球(qiu)囊(nang)進行(xing)溶劑蒸(zheng)汽(qi)處理(li)。將(jiang)噴(pen)涂(tu)好的球(qiu)囊(nang)放(fang)置在含有(you)溶劑蒸(zheng)汽(qi)的環境中(zhong)，藥(yao)物(wu)會由晶態轉變為非晶態，然后(hou)球(qiu)囊(nang)表(biao)面的藥(yao)物(wu)涂(tu)層(ceng)在空氣中(zhong)揮發溶劑，重新結(jie)(jie)晶。該晶體和(he)載體結(jie)(jie)合緊密。且(qie)每一次(ci)噴(pen)涂(tu)結(jie)(jie)束(shu)后(hou)都可以(yi)進行(xing)一次(ci)或(huo)多次(ci)的溶劑蒸(zheng)汽(qi)處理(li)，能夠(gou)獲得晶體和(he)載體結(jie)(jie)合良好的藥(yao)物(wu)涂(tu)層(ceng)，然后(hou)進行(xing)下一次(ci)噴(pen)涂(tu)。

優選的，所述步驟1)包括以(yi)下步驟：

11).按預設劑量(liang)稱(cheng)量(liang)載體和(he)紫杉醇(chun)原料藥，并(bing)將其溶解(jie)(jie)于有機溶劑中(zhong)，超聲波溶解(jie)(jie)直至藥物(wu)溶液無(wu)色(se)透明(ming)；

12).向所述步(bu)驟(zou)11)得(de)到的無色透明的藥物(wu)溶液中(zhong)添加純化水，使部(bu)分所述紫杉醇(chun)原料藥以晶體形式從(cong)有機溶劑中(zhong)析出(chu)；

13).將析出紫杉醇晶體后(hou)的(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)溶(rong)液(ye)密封放入50℃～70℃的(de)(de)恒(heng)溫烘(hong)箱10分鐘(zhong)～30分鐘(zhong)，直至藥(yao)(yao)物(wu)溶(rong)液(ye)再次變成無色透明為止(zhi)；

14).將所述步驟(zou)13)得到的無色透(tou)明的藥(yao)物(wu)溶液(ye)自然降溫到室溫，得到過(guo)飽(bao)和(he)的紫杉醇藥(yao)物(wu)溶液(ye)。

優選的，所(suo)述載體和紫杉醇原(yuan)料藥的重量比(bi)為0.5：1～1.5：1。

優(you)選的，所(suo)述載體和紫杉醇原料藥的重量(liang)比為(wei)0.8:1～1.0：1。

優選(xuan)的，所述紫(zi)杉醇藥物溶(rong)液中紫(zi)杉醇的濃度為5mg/ml～40mg/ml。

優選的(de)(de)，所述紫(zi)杉(shan)醇(chun)藥物(wu)溶液(ye)中(zhong)紫(zi)杉(shan)醇(chun)的(de)(de)濃度為(wei)25mg/ml。

優選的，所述純(chun)(chun)化(hua)水的體積占所述有機溶劑和純(chun)(chun)化(hua)水的體積和的5％～60％。

優選的(de)，所(suo)述載體為碘普羅胺(an)，尿素，丁酰(xian)檸(ning)檬酸三正己酯，蟲膠，聚山梨醇中的(de)一(yi)種或多種。

優選的(de)，所述(shu)步(bu)驟1)中(zhong)的(de)有機(ji)溶劑為(wei)乙醇(chun)，甲(jia)醇(chun)，丙(bing)酮，異丙(bing)醇(chun)，甲(jia)基乙烯基酮，二(er)甲(jia)基亞砜，乙酸乙酯，乙腈，四氫呋喃(nan)中(zhong)的(de)一種或多種。

優選(xuan)的，所(suo)述步驟2)包(bao)括以下步驟：

21).將步(bu)驟(zou)1)得到的藥物(wu)溶液霧化成粒(li)徑均勻的液滴；

22).將所述(shu)粒(li)徑均勻的液(ye)滴噴涂到球(qiu)囊表(biao)面；

23).等(deng)待一定時間(jian)，直(zhi)至噴(pen)涂到球囊表面的藥(yao)物溶劑(ji)揮發(fa)至完全干(gan)燥；

24).進行下一層藥物溶液(ye)的噴涂。

優選的，所述(shu)步驟(zou)2)采用超(chao)聲噴(pen)涂(tu)(tu)機操作。通過超(chao)聲波噴(pen)涂(tu)(tu)技術將過飽和藥(yao)物溶(rong)液噴(pen)涂(tu)(tu)到球囊(nang)表(biao)面可以(yi)獲(huo)得結晶完整的藥(yao)物涂(tu)(tu)層。

優(you)選的，所(suo)述步(bu)驟21)之(zhi)前，所(suo)述步(bu)驟2)還(huan)包(bao)括以下步(bu)驟：

將處(chu)于充氣狀(zhuang)態的(de)(de)球(qiu)囊(nang)水平放置于所述(shu)超聲噴(pen)涂機中(zhong)，使所述(shu)球(qiu)囊(nang)繞所述(shu)球(qiu)囊(nang)的(de)(de)中(zhong)軸定向旋轉(zhuan)。

優選的，所述步驟3)進(jin)一步包括以下步驟：

31).將(jiang)噴涂好的(de)(de)球囊水(shui)平放置在一(yi)個有(you)機溶劑的(de)(de)蒸(zheng)汽裝(zhuang)置中；

32).溶(rong)劑(ji)蒸汽處理一定時間后(hou)(hou)，球囊從白色(se)變為半(ban)透(tou)明狀，然(ran)后(hou)(hou)取出(chu)；

33).等待(dai)一段時間，溶劑(ji)在空氣中(zhong)自(zi)然揮發干(gan)燥，獲得(de)藥物球囊。

優(you)選的，所述步驟3)中的有機(ji)溶(rong)劑為乙(yi)醇，甲醇，丙酮，異丙醇，甲基(ji)乙(yi)烯基(ji)酮，二(er)甲基(ji)亞砜，乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)，乙(yi)腈，四氫呋喃中的一種或(huo)多種。

優選的(de)，所述步驟3)中的(de)有(you)機溶劑為乙醇。

優選的，所述步驟3)中，溶劑蒸(zheng)汽(qi)溫度為76℃。

使(shi)用本發(fa)明的生產方(fang)法(fa)生產的藥物球囊藥物晶體(ti)尺寸在2微(wei)米左(zuo)右，晶體(ti)和基質結合良好。

本發明的有益效果為：本發明在生(sheng)產(chan)藥(yao)物球囊(nang)時(shi)：

1.配制過飽(bao)和的(de)藥物(wu)溶(rong)液，直接采(cai)用(yong)超(chao)聲(sheng)噴涂技術將(jiang)過飽(bao)和的(de)藥物(wu)溶(rong)液噴涂到球囊表面，能夠獲得結晶完整的(de)藥物(wu)涂層。

2.使用多次噴(pen)涂(tu)技術，將過飽和(he)的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)溶(rong)液一層(ceng)(ceng)一層(ceng)(ceng)噴(pen)涂(tu)到(dao)球囊(nang)表(biao)面(mian)，每次噴(pen)涂(tu)的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)涂(tu)層(ceng)(ceng)極稀薄(bo)，藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)在球囊(nang)表(biao)面(mian)形(xing)成一層(ceng)(ceng)非常薄(bo)的(de)涂(tu)層(ceng)(ceng)，等待(dai)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)溶(rong)劑揮發干后繼續(xu)噴(pen)涂(tu)下一層(ceng)(ceng)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)涂(tu)層(ceng)(ceng)，直到(dao)球囊(nang)表(biao)面(mian)的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)含(han)量達到(dao)預定要求為止；這樣藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)分(fen)子之(zhi)間(jian)間(jian)隙達到(dao)極小(xiao)的(de)狀態(tai)(tai)，分(fen)子間(jian)范(fan)德華(hua)力達到(dao)最大狀態(tai)(tai)，同時形(xing)成的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)晶(jing)體尺寸(cun)比單次噴(pen)涂(tu)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)涂(tu)層(ceng)(ceng)小(xiao)很多，能夠獲得分(fen)子排列(lie)緊密(mi)、涂(tu)層(ceng)(ceng)牢(lao)固度(du)較高的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)涂(tu)層(ceng)(ceng)。

3.對(dui)藥(yao)物(wu)涂層(ceng)進行溶劑蒸汽(qi)處(chu)(chu)理(li)，可以大大改善藥(yao)物(wu)晶體和載(zai)體的(de)(de)結(jie)(jie)合狀態(tai)(tai)(tai)，使(shi)藥(yao)物(wu)顆(ke)粒(li)度小。使(shi)用有(you)機溶劑蒸汽(qi)對(dui)藥(yao)物(wu)涂層(ceng)進行處(chu)(chu)理(li)，藥(yao)物(wu)涂層(ceng)處(chu)(chu)于半(ban)溶解狀態(tai)(tai)(tai)，藥(yao)物(wu)晶體首先(xian)變(bian)成非晶狀態(tai)(tai)(tai)，但是藥(yao)物(wu)和球囊的(de)(de)位(wei)置仍然(ran)保持(chi)不變(bian)；停止(zhi)溶劑蒸汽(qi)處(chu)(chu)理(li)，藥(yao)物(wu)涂層(ceng)中的(de)(de)溶劑揮發，藥(yao)物(wu)重新結(jie)(jie)晶，獲得(de)結(jie)(jie)晶尺寸較小，晶體和基質結(jie)(jie)合良好的(de)(de)藥(yao)物(wu)涂層(ceng)，因此使(shi)用本發明(ming)的(de)(de)生產方法(fa)生產的(de)(de)藥(yao)物(wu)球囊在(zai)穿越和擴張過程中會大大減少(shao)藥(yao)物(wu)損失，提高藥(yao)物(wu)利用率。

附圖說明

圖1為背(bei)景技(ji)術中第一代(dai)藥(yao)物洗脫球(qiu)囊導管(guan)放大(da)100倍的顯(xian)微鏡照片(pian)；

圖2為背景技術(shu)中(zhong)第(di)一(yi)代藥物洗脫球(qiu)囊(nang)導管放大(da)5000倍的顯(xian)微(wei)鏡照片；

圖(tu)3和圖(tu)4分別為(wei)背景技術中中國(guo)專(zhuan)(zhuan)利CN 104922735 A和中國(guo)專(zhuan)(zhuan)利CN 103611212 A中公布的藥物涂層的顯微鏡(jing)照片(pian)；

圖5為(wei)本(ben)發明實(shi)施(shi)例(li)所使用(yong)的(de)(de)超聲(sheng)噴(pen)涂機(ji)及球囊(nang)導管(guan)的(de)(de)結構簡圖；

圖(tu)6為本(ben)發明(ming)實施例所使用的溶劑蒸汽處理(li)裝(zhuang)置(zhi)及球(qiu)囊導管的結構簡圖(tu)；

圖7-1和圖7-2分別(bie)為本發明實驗驗證中第一組樣品(pin)的(de)低倍(bei)(500倍(bei))和高倍(bei)(20000倍(bei))的(de)掃面電子顯(xian)微鏡照片；

圖8-1和(he)圖8-2分別為本發明實驗(yan)驗(yan)證中第二組樣品的(de)低倍(bei)(500倍(bei))和(he)高(gao)倍(bei)(20000倍(bei))的(de)掃面(mian)電子顯微鏡照片；

圖9-1和圖9-2分(fen)別為本發明(ming)實驗驗證(zheng)中第三(san)組樣品(pin)的(de)低倍(500倍)和高倍(20000倍)的(de)掃面(mian)電子顯(xian)微鏡照片；

圖10-1和圖10-2分別為(wei)本發明實驗驗證(zheng)中(zhong)第四組(zu)樣品的(de)低倍(500倍)和高(gao)倍(20000倍)的(de)掃面電(dian)子顯(xian)微(wei)鏡照片(pian)。

圖中，

1-進(jin)樣針(zhen)；2-超聲噴(pen)頭；3-旋轉裝置；4-球囊導(dao)管；5-氣壓表；6-球囊導(dao)管入口；7-蒸汽(qi)發生器(qi)；8-溫度計(ji)。

具體實施方式

下(xia)面(mian)結(jie)合附圖對本(ben)發(fa)明的(de)結(jie)構進行(xing)詳(xiang)細(xi)解釋(shi)說(shuo)明。

如(ru)圖(tu)(tu)5至圖(tu)(tu)6所(suo)示(shi)，本(ben)發(fa)明實(shi)施例提供的(de)(de)一種藥物球囊的(de)(de)生產(chan)方法，包括以下(xia)步驟：

1).配制(zhi)過飽和藥物溶液：

11).按預設(she)劑量稱量載體(ti)和(he)紫(zi)(zi)杉(shan)醇(chun)(chun)原料藥，并將紫(zi)(zi)杉(shan)醇(chun)(chun)和(he)載體(ti)溶(rong)解于(yu)有(you)機溶(rong)劑中(zhong)，獲得(de)一定濃度的藥物溶(rong)液。載體(ti)和(he)紫(zi)(zi)杉(shan)醇(chun)(chun)的比例在0.5～1.5：1，優選為0.8～1.0：1。該(gai)有(you)機溶(rong)劑可以(yi)為乙(yi)醇(chun)(chun)，甲(jia)醇(chun)(chun)，丙酮(tong)，異丙醇(chun)(chun)，甲(jia)基(ji)乙(yi)烯基(ji)酮(tong)，二甲(jia)基(ji)亞砜，乙(yi)酸乙(yi)酯，乙(yi)腈，四氫呋(fu)喃等中(zhong)的一種或多種。在超聲(sheng)清洗機中(zhong)超聲(sheng)波溶(rong)解10分鐘(zhong)(zhong)～30分鐘(zhong)(zhong)直至藥物溶(rong)液無(wu)色透明。

12).向所述(shu)步驟11)得到的(de)無色透(tou)明的(de)藥(yao)物(wu)溶(rong)液(ye)中添加(jia)預定劑(ji)(ji)量的(de)純(chun)化(hua)(hua)水，具體(ti)(ti)的(de)純(chun)化(hua)(hua)水的(de)劑(ji)(ji)量為：所述(shu)純(chun)化(hua)(hua)水的(de)體(ti)(ti)積(ji)(ji)占所述(shu)有機溶(rong)劑(ji)(ji)和純(chun)化(hua)(hua)水的(de)體(ti)(ti)積(ji)(ji)和的(de)5％～60％，該劑(ji)(ji)量的(de)純(chun)化(hua)(hua)水使得紫杉醇晶體(ti)(ti)從有機溶(rong)劑(ji)(ji)中析出。

13).將(jiang)析出(chu)紫杉(shan)醇晶體后的藥物溶液密封放(fang)入50℃～70℃的恒溫烘(hong)箱10分(fen)(fen)鐘(zhong)(zhong)～30分(fen)(fen)鐘(zhong)(zhong)，直至(zhi)藥物溶液再次變成無色透明為止；

14).將(jiang)所(suo)述步(bu)驟13)得到的(de)(de)無色透明的(de)(de)藥物(wu)溶液(ye)放(fang)置在(zai)凈化(hua)車(che)間自然降溫(wen)到室(shi)溫(wen)，得到過飽和的(de)(de)紫杉醇藥物(wu)溶液(ye)。紫杉醇的(de)(de)濃度范圍在(zai)5mg/ml～40mg/ml，優選濃度為25mg/ml。載(zai)體可以(yi)是(shi)一(yi)種親水性很強(qiang)的(de)(de)小分(fen)子物(wu)質，如碘(dian)普(pu)羅胺，尿素，丁酰檸檬酸三正己酯(BTHC)，蟲膠，聚山(shan)梨醇等(deng)的(de)(de)一(yi)種或多種。

2).使(shi)用多次噴涂技術，將所述過飽和藥(yao)物溶液一層一層噴涂到(dao)球囊表(biao)面：

將球囊(nang)放(fang)置(zhi)(zhi)在所述超(chao)聲(sheng)噴(pen)(pen)涂(tu)機的旋轉裝置(zhi)(zhi)3中(zhong)，球囊(nang)處(chu)于充氣狀態(tai)(實際操作中(zhong)，可以直接將處(chu)于充氣狀態(tai)的球囊(nang)導管(guan)4放(fang)置(zhi)(zhi)在超(chao)聲(sheng)噴(pen)(pen)涂(tu)機的旋轉裝置(zhi)(zhi)3中(zhong)進行噴(pen)(pen)涂(tu))。噴(pen)(pen)涂(tu)的時(shi)候，球囊(nang)水平放(fang)置(zhi)(zhi)，繞著所述球囊(nang)的中(zhong)軸以一個固定方向不停(ting)旋轉。

21).將(jiang)步驟1)得到的(de)過飽(bao)和(he)(he)(he)的(de)紫(zi)杉(shan)(shan)(shan)醇(chun)藥物溶液抽(chou)取到超(chao)聲(sheng)(sheng)噴(pen)(pen)(pen)(pen)(pen)涂(tu)(tu)(tu)機的(de)進(jin)樣(yang)針1中，并將(jiang)進(jin)樣(yang)針1和(he)(he)(he)超(chao)聲(sheng)(sheng)噴(pen)(pen)(pen)(pen)(pen)涂(tu)(tu)(tu)機的(de)超(chao)聲(sheng)(sheng)噴(pen)(pen)(pen)(pen)(pen)頭2連接。進(jin)樣(yang)針1在注射(she)泵的(de)精確控制下，將(jiang)過飽(bao)和(he)(he)(he)的(de)紫(zi)杉(shan)(shan)(shan)醇(chun)藥物溶液以(yi)一定(ding)速率(lv)注入(ru)(ru)超(chao)聲(sheng)(sheng)噴(pen)(pen)(pen)(pen)(pen)涂(tu)(tu)(tu)機的(de)超(chao)聲(sheng)(sheng)噴(pen)(pen)(pen)(pen)(pen)頭2中，所(suo)述超(chao)聲(sheng)(sheng)噴(pen)(pen)(pen)(pen)(pen)頭2中含(han)有超(chao)聲(sheng)(sheng)發射(she)器，噴(pen)(pen)(pen)(pen)(pen)針和(he)(he)(he)氣流通(tong)道。所(suo)述過飽(bao)和(he)(he)(he)的(de)紫(zi)杉(shan)(shan)(shan)醇(chun)藥物溶液進(jin)入(ru)(ru)噴(pen)(pen)(pen)(pen)(pen)針后在超(chao)聲(sheng)(sheng)波作用下，被霧化(hua)成(cheng)粒徑均勻的(de)液滴后隨著壓縮(suo)空氣的(de)通(tong)入(ru)(ru)，液滴沿(yan)著氣流通(tong)道以(yi)一定(ding)形狀噴(pen)(pen)(pen)(pen)(pen)出超(chao)聲(sheng)(sheng)噴(pen)(pen)(pen)(pen)(pen)頭2。

22).噴(pen)涂的(de)過飽和的(de)紫杉醇(chun)藥物溶液以霧狀(zhuang)形式噴(pen)灑到球囊表面，同時(shi)超聲噴(pen)頭2以一定速度來回移動(dong)。

23).等(deng)待一定(ding)時間，直(zhi)至(zhi)噴涂到球囊表面的藥物溶劑揮發至(zhi)完全干燥；

24).進行(xing)下一層藥物溶液的(de)噴涂。

可通過調節(jie)過飽和的(de)紫杉醇藥(yao)物溶液濃度，注射泵的(de)注射速率，超聲噴頭2的(de)移動速度，噴涂次(ci)數來控(kong)制最終球囊的(de)載藥(yao)量。噴涂次(ci)數的(de)調節(jie)范圍可以為1次(ci)到30次(ci)。噴涂的(de)每一次(ci)時間(jian)間(jian)隔可以調節(jie)，以保證每次(ci)噴涂后涂層溶劑揮發完全(quan)干燥(zao)。

3).對噴涂好過飽和的紫杉醇藥(yao)物溶液的球囊進行(xing)溶劑蒸汽(qi)處理：

31).噴涂好的藥物球(qiu)囊(nang)放置(zhi)在一個有(you)機溶(rong)劑(ji)(ji)的溶(rong)劑(ji)(ji)蒸(zheng)汽(qi)處理裝(zhuang)置(zhi)中(zhong)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)溶(rong)劑(ji)(ji)蒸(zheng)汽(qi)處理裝(zhuang)置(zhi)為現有(you)設(she)備，所(suo)(suo)(suo)述(shu)溶(rong)劑(ji)(ji)蒸(zheng)汽(qi)處理裝(zhuang)置(zhi)上設(she)有(you)球(qiu)囊(nang)導管入(ru)口(kou)6、所(suo)(suo)(suo)述(shu)溶(rong)劑(ji)(ji)蒸(zheng)汽(qi)處理裝(zhuang)置(zhi)上還(huan)設(she)有(you)蒸(zheng)汽(qi)發生器(qi)7，溫度計8和氣壓表5等(deng)，其中(zhong)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)蒸(zheng)汽(qi)發生器(qi)7用于將所(suo)(suo)(suo)述(shu)有(you)機溶(rong)劑(ji)(ji)加熱(re)為蒸(zheng)汽(qi)。該裝(zhuang)置(zhi)內溶(rong)劑(ji)(ji)的蒸(zheng)汽(qi)壓和溫度可以調節。

32).球(qiu)囊(nang)水平(ping)放(fang)置，溶劑(ji)蒸汽處理(li)一定時間后，球(qiu)囊(nang)從白色(se)變為半透明狀，然(ran)后取出(chu)。

33).等待一段時間，溶劑在空氣中(zhong)自然(ran)揮發(fa)干燥，獲得藥(yao)物球囊(nang)。

溶(rong)(rong)劑(ji)蒸(zheng)汽(qi)(qi)處(chu)(chu)理過(guo)程(cheng)中(zhong)(zhong)使用的(de)(de)有機(ji)(ji)溶(rong)(rong)劑(ji)可(ke)以是乙(yi)醇，甲(jia)醇，丙酮，異丙醇，甲(jia)基乙(yi)烯基酮，二甲(jia)基亞(ya)砜，乙(yi)酸乙(yi)酯，乙(yi)腈，四氫呋喃等的(de)(de)一(yi)(yi)種或(huo)多種，有機(ji)(ji)溶(rong)(rong)劑(ji)的(de)(de)蒸(zheng)汽(qi)(qi)壓在1個大氣壓左右，裝置內的(de)(de)溫度在有機(ji)(ji)溶(rong)(rong)劑(ji)的(de)(de)沸點附近。多次噴涂的(de)(de)過(guo)程(cheng)中(zhong)(zhong)每一(yi)(yi)次噴涂結束都可(ke)以進行(xing)(xing)一(yi)(yi)次溶(rong)(rong)劑(ji)蒸(zheng)汽(qi)(qi)處(chu)(chu)理，或(huo)者不(bu)同次數之間穿插進行(xing)(xing)溶(rong)(rong)劑(ji)蒸(zheng)汽(qi)(qi)處(chu)(chu)理，優化的(de)(de)組(zu)合(he)可(ke)以獲得紫杉(shan)醇晶(jing)體(ti)和載體(ti)結合(he)良好的(de)(de)涂層(ceng)。

本(ben)發(fa)明實(shi)施例(li)提供的一(yi)種藥物球囊的生產方法，所述(shu)超(chao)(chao)(chao)聲(sheng)噴涂(tu)機及超(chao)(chao)(chao)聲(sheng)清洗機均為(wei)(wei)采購(gou)的現有(you)設(she)備，在使用時，具體參數范圍可(ke)以設(she)定為(wei)(wei)：注(zhu)射(she)泵的速(su)率為(wei)(wei)0.1ml/min～0.5ml/min；超(chao)(chao)(chao)聲(sheng)噴頭2移動(dong)速(su)度為(wei)(wei)2mm/s～10mm/s，旋轉(zhuan)速(su)度為(wei)(wei)50轉(zhuan)每分～300轉(zhuan)每分；超(chao)(chao)(chao)生波頻率為(wei)(wei)50kHz～100kHz；霧化粒徑為(wei)(wei)40微米(mi)；噴涂(tu)次(ci)數為(wei)(wei)1次(ci)～30次(ci)。

本發明實施例提供(gong)的一種藥(yao)物球(qiu)囊的生產方法，優化的工藝參數范圍為(wei)：注(zhu)射(she)泵(beng)速率為(wei)0.2ml/min～0.3ml/min；超聲噴頭2移動速度(du)為(wei)4mm/s～6mm/s，旋(xuan)轉(zhuan)(zhuan)速度(du)為(wei)100轉(zhuan)(zhuan)每(mei)(mei)(mei)分(fen)～150轉(zhuan)(zhuan)每(mei)(mei)(mei)分(fen)；超聲波頻(pin)率為(wei)80kHz；霧(wu)化粒(li)徑為(wei)40微米；噴涂(tu)(tu)次(ci)(ci)數為(wei)6次(ci)(ci)～8次(ci)(ci)。每(mei)(mei)(mei)次(ci)(ci)噴涂(tu)(tu)結束后(hou)使用無水(shui)乙醇溶劑(ji)蒸(zheng)汽(qi)(qi)處理10分(fen)鐘～30分(fen)鐘，有機溶劑(ji)蒸(zheng)汽(qi)(qi)溫(wen)度(du)為(wei)60℃～80℃，蒸(zheng)汽(qi)(qi)壓力(li)為(wei)1個大氣壓。

多(duo)次噴(pen)涂技術獲得(de)藥物球囊實(shi)驗驗證：

稱量1.5克(ke)紫杉(shan)醇(chun)(chun)溶(rong)解在60毫升(sheng)乙醇(chun)(chun)中，超聲波溶(rong)解30分鐘(zhong)，紫杉(shan)醇(chun)(chun)完(wan)全(quan)溶(rong)解。添加40毫升(sheng)純(chun)化(hua)水，紫杉(shan)醇(chun)(chun)晶體析出。繼續添加載體碘普(pu)羅胺1克(ke)，然后將溶(rong)液(ye)(ye)放(fang)(fang)置在50℃烘(hong)箱中10分鐘(zhong)，藥物完(wan)全(quan)溶(rong)解。藥物溶(rong)液(ye)(ye)無色(se)透明，無沉淀物和析出物。將無色(se)透明的藥物溶(rong)液(ye)(ye)放(fang)(fang)置在凈化(hua)車間，自然冷卻到(dao)室溫22～24℃。得到(dao)藥物濃度為(wei)15mg/ml的紫杉(shan)醇(chun)(chun)過飽和溶(rong)液(ye)(ye)。

將(jiang)配制的紫(zi)杉(shan)醇過飽和溶(rong)液(ye)進(jin)行噴涂(tu)(tu)，使用超(chao)聲噴涂(tu)(tu)機的進(jin)樣針(zhen)1抽取(qu)藥物溶(rong)液(ye)，連(lian)接注射泵。取(qu)30根(gen)PTCA球(qiu)囊(nang)導管4，球(qiu)囊(nang)直(zhi)徑4毫米(mi)，長(chang)度30毫米(mi)。將(jiang)球(qiu)囊(nang)導管4放(fang)置在超(chao)聲噴涂(tu)(tu)機的旋轉裝(zhuang)置3上(shang)，進(jin)行噴涂(tu)(tu)。

第一組5根，超聲噴頭(tou)2移動速(su)度2mm/s，注射泵流速(su)0.3ml/min，旋轉速(su)度150r/min，噴涂一次，結束。藥物球囊放在真空干(gan)燥箱中干(gan)燥2小時。

第二組5根，超聲噴(pen)頭(tou)2移動速度6mm/s，注射(she)泵流速0.15ml/min，旋轉(zhuan)速度150r/min，噴(pen)涂(tu)4次(ci)結(jie)束。藥物球囊在(zai)真(zhen)空(kong)干燥箱中干燥2小時。

第三組10根(gen)，超聲(sheng)噴頭2移(yi)動速(su)度9mm/s，注射泵流(liu)速(su)0.10ml/min，旋轉速(su)度150r/min，噴涂10次結束。

第四組(zu)10根，超聲噴頭2移動(dong)速度9mm/s，注(zhu)射(she)泵流速0.10ml/min，旋轉速度150r/min，噴涂(tu)10次(ci)，第3次(ci)，第7次(ci)和第10次(ci)結束后使用溶(rong)劑處(chu)理(li)工藝處(chu)理(li)。處(chu)理(li)方法為將藥物球囊(nang)放(fang)置在乙醇溶(rong)劑槽，升溫到76℃，乙醇蒸汽大量產生(sheng)，保(bao)持(chi)溶(rong)劑蒸汽在一個大氣(qi)(qi)壓附近，和外界空(kong)氣(qi)(qi)保(bao)持(chi)平(ping)衡狀態。處(chu)理(li)15分鐘。

將所(suo)有藥物球(qiu)囊進行折疊卷繞后(hou)，套(tao)上保護套(tao)管。

測試1，藥物球(qiu)囊表(biao)面藥物含(han)量的(de)確定：

使用高效(xiao)液相(xiang)色譜(pu)法確定(ding)球囊表面藥(yao)物(wu)的(de)含量。使用安捷倫高效(xiao)液相(xiang)色譜(pu)儀HPLC 1260進(jin)行定(ding)量分析，色譜(pu)條件(jian)參考(kao)《中(zhong)國藥(yao)典》2005版本，紫杉(shan)醇含量測定(ding)的(de)方法。

測(ce)試(shi)2，藥物球囊涂層牢固度評(ping)估：

將(jiang)實施實例1中的藥(yao)(yao)物(wu)球(qiu)(qiu)囊(nang)取下(xia)(xia)保護套管，將(jiang)球(qiu)(qiu)囊(nang)導管4接到壓(ya)力泵的魯爾接頭上，壓(ya)力泵內(nei)為空氣，將(jiang)藥(yao)(yao)物(wu)球(qiu)(qiu)囊(nang)充壓(ya)到名義壓(ya)力下(xia)(xia)，然后(hou)迅速泄壓(ya)，重復三次(ci)；最后(hou)將(jiang)藥(yao)(yao)物(wu)球(qiu)(qiu)囊(nang)和落入(ru)試管中的藥(yao)(yao)物(wu)分別洗脫并HPLC測試，計算(suan)脫落藥(yao)(yao)物(wu)的占(zhan)總(zong)藥(yao)(yao)量百分比。

涂層牢固度(％)＝100*脫落藥物/(脫落藥物+球(qiu)囊表(biao)面殘留藥物)

牢(lao)固度數(shu)值越高代(dai)表牢(lao)固度越差，數(shu)值越小代(dai)表牢(lao)固度越好。

測(ce)試(shi)結果如(ru)表(biao)1，一(yi)次噴涂(tu)的(de)藥(yao)物球(qiu)(qiu)囊藥(yao)物牢(lao)固度很差，測(ce)試(shi)過(guo)程(cheng)中(zhong)有一(yi)半脫(tuo)落(luo)；四次噴涂(tu)的(de)藥(yao)物球(qiu)(qiu)囊牢(lao)固度有較大提高，測(ce)試(shi)中(zhong)脫(tuo)落(luo)在5％左右；十次噴涂(tu)的(de)兩組藥(yao)物球(qiu)(qiu)囊牢(lao)固度都非常好(hao)，測(ce)試(shi)過(guo)程(cheng)中(zhong)藥(yao)物脫(tuo)落(luo)非常微量(liang)(低于(yu)HPLC的(de)檢出限(xian)，以0％計(ji)算)。

表(biao)1噴涂次數和牢固度數據(ju)

測試3，掃面電子顯(xian)微(wei)鏡(jing)觀察藥物涂層：

將藥(yao)物球囊剪開，平(ping)鋪在一塊平(ping)板上，藥(yao)物涂層朝上，固定在掃(sao)面(mian)電子顯微鏡的銅板上，噴金處理(li)，進行掃(sao)面(mian)電鏡觀察。

如圖(tu)(tu)7-1、圖(tu)(tu)7-2、圖(tu)(tu)8-1、圖(tu)(tu)8-2、圖(tu)(tu)9-1、圖(tu)(tu)9-2、圖(tu)(tu)10-1、圖(tu)(tu)10-2所示，分別列舉了1，4，10次(ci)噴(pen)涂(tu)(tu)(tu)(tu)和(he)10次(ci)噴(pen)涂(tu)(tu)(tu)(tu)溶劑蒸汽處理的(de)(de)(de)(de)藥物涂(tu)(tu)(tu)(tu)層(ceng)表面SEM照片(pian)(pian)，從低倍照片(pian)(pian)可以(yi)看出藥物涂(tu)(tu)(tu)(tu)層(ceng)的(de)(de)(de)(de)致密度隨著噴(pen)涂(tu)(tu)(tu)(tu)次(ci)數(shu)提高變得更加致密。高倍SEM照片(pian)(pian)則(ze)可以(yi)看到紫(zi)(zi)(zi)杉(shan)醇的(de)(de)(de)(de)結(jie)晶尺(chi)寸，晶體(ti)(ti)和(he)載體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)結(jie)合狀態。使用(yong)imagepro plus 6.0軟件分析圖(tu)(tu)片(pian)(pian)，1次(ci)噴(pen)涂(tu)(tu)(tu)(tu)的(de)(de)(de)(de)紫(zi)(zi)(zi)杉(shan)醇晶體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)長度為6微(wei)米(mi)(mi)～10微(wei)米(mi)(mi)之間，4次(ci)噴(pen)涂(tu)(tu)(tu)(tu)的(de)(de)(de)(de)紫(zi)(zi)(zi)杉(shan)醇晶體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)長度為3.5微(wei)米(mi)(mi)～6微(wei)米(mi)(mi)之間，10次(ci)噴(pen)涂(tu)(tu)(tu)(tu)和(he)10次(ci)噴(pen)涂(tu)(tu)(tu)(tu)溶劑蒸汽處理的(de)(de)(de)(de)紫(zi)(zi)(zi)杉(shan)醇晶體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)長度均為1.5微(wei)米(mi)(mi)～2微(wei)米(mi)(mi)之間。

測試4，顆粒度測試：

將第三和(he)第四兩組(zu)藥(yao)(yao)物(wu)球(qiu)囊進(jin)行藥(yao)(yao)物(wu)顆(ke)粒(li)度(du)(du)檢測(ce)。將藥(yao)(yao)物(wu)球(qiu)囊折疊卷繞后(hou)，套(tao)上保護套(tao)管備用。顆(ke)粒(li)度(du)(du)測(ce)試(shi)方法采用文獻：Petersen S,Kaule S,Stein F,etc.Novel paclitaxel-coated angioplasty balloon catheter based on cetylpyridinium salicylate:preparation,characterization and simulated use in an in vitro vessel model.Materials science and engineering C,33(2013)4244-4250所描述的(de)方法，測(ce)量結果見表2。可以看出(chu)，經過(guo)溶劑(ji)蒸汽(qi)處理的(de)藥(yao)(yao)物(wu)球(qiu)囊顆(ke)粒(li)度(du)(du)顯著低于未經處理的(de)藥(yao)(yao)物(wu)球(qiu)囊。

表2球囊(nang)表面(mian)顆粒(li)度釋放(fang)(個/mm2)

以上僅為(wei)本(ben)(ben)發(fa)(fa)明(ming)(ming)(ming)的(de)較佳實施例而(er)已，并不(bu)用以限制本(ben)(ben)發(fa)(fa)明(ming)(ming)(ming)，凡在(zai)本(ben)(ben)發(fa)(fa)明(ming)(ming)(ming)實質內(nei)容上所作(zuo)的(de)任(ren)何修改(gai)、等同(tong)替換和(he)簡單(dan)改(gai)進等，均(jun)應包(bao)含在(zai)本(ben)(ben)發(fa)(fa)明(ming)(ming)(ming)的(de)保護范圍(wei)之內(nei)。