一種超聲霧化噴涂方式制備藥物涂層心血管支架的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種藥物涂層心血管支架的制備方法，具體來說，涉及一種以超聲霧 化噴涂方式制備的，具有穩定藥物釋放行為的藥物涂層心血管支架的制備方法。
【背景技術】
[0002] 心血管支架的臨床應用，是治療血管狹窄性疾病的重要里程碑。但金屬裸支架 (bare metal stent，BMS)的支架內再狹窄發生率比較高，藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES)很好地解決了此問題。藥物支架通過局部釋放在支架表面的載體物質中的藥 物，達到抑制炎癥、抑制平滑肌細胞增殖和迀移、減少內皮細胞過度增殖等作用，從而減少 了支架內再狹窄的發生。而且，藥物支架的藥物釋放均勻性和穩定性在臨床療效中起到了 至關重要的作用。
[0003] 研宄表明，心血管支架術后再狹窄主要是由平滑肌細胞增生、迀移，導致血管內膜 增厚所致。而平滑肌細胞的一系列愈合作用主要發生在支架置入損傷后的1至30天之內。 具體來說，受損后3天內20% -40%的血管中膜平滑肌進入增殖周期。因此，藥物支架的藥 物釋放應在30天的愈合期內以適當的速度釋放并分布在受損部位。
[0004] 據統計，現已上市臨床廣泛使用的心血管冠脈藥物洗脫支架的體外釋放速率為：
[0005]
[0006] 此速率符合上述支架置入后血管損傷愈合的反應周期。如何在生產過程中保證血 管支架的釋放穩定性，保證臨床療效，成為支架生產企業所關注的問題。

【發明內容】

[0007] 本發明的目的是提供一種藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，以滿足體外藥物 釋放的速率和穩定性的要求，保證臨床的療效。
[0008] 根據本發明的藥物涂層心血管支架的制備方法，包括藥物-聚合物溶液的配制、 超聲霧化噴涂和干燥，其具體步驟為：
[0009] (1)配制包含藥物和聚合物的藥物涂層噴涂液，其中
[0010] 將質量比10-50%的藥物和質量比50-90%的聚合物混合后，溶解于溶劑中形成 藥物和聚合物總濃度為25-50g/L的藥物涂層噴涂液；
[0011] (2)使用超聲霧化噴涂的方式將步驟（1)的藥物涂層噴涂液噴涂于心血管支架基 體上形成藥物涂層，其中
[0012] 超聲霧化噴涂在局部溫度18-28°C以及局部相對濕度20-40%的環境下進行；
[0013] (3)對噴涂后的藥物涂層心血管支架進行干燥。
[0014]在本發明的具體實施方案中，藥物涂層噴涂液中的藥物可以是雷帕霉素 (Rapamycin);聚合物可以是選自聚乳酸-羥基乙酸共聚物（poly(DL-lactic-co_glycolic acid)，PLGA)或聚右旋乳酸（Poly(DL_lactic acid)，TOLA)中的一種，優選為 PLGA;溶劑 可以是選自丙酮、乙酸乙酯或四氫呋喃中的一種，優選為丙酮。
[0015] 在本發明的特定實施方案中，藥物涂層噴涂液的藥物/聚合物質量比可以是50 % /50 %，也可以是45 % /55 %，優選為40 % /60 %，更優選為33. 3% /66. 7 % ;藥物和聚合物 的總濃度優選為25g/L。
[0016] 為了避免藥液中不溶解顆粒對涂層質量產生的影響，本發明可以包括在超聲霧化 噴涂前，用0. 4 y m無菌過濾器將溶解后的藥物涂層噴涂液進行過濾的步驟。由此，可以保 證藥液的純凈。
[0017] 為了避免心血管支架基體的表面對涂層質量產生影響，本發明還可以包括在超聲 霧化噴涂前，對心血管支架基體進行表面處理的步驟，其具體過程為：將拋光后的支架基體 分別在蒸餾水、丙酮和無水乙醇中依次超聲清洗5-10分鐘，再在真空干燥箱中將清洗過的 支架基體烘干。
[0018] 在本發明的具體實施方案中，使用超聲霧化噴涂儀進行上述（2)的超聲霧化 噴涂步驟，并且噴涂參數設置為：噴涂氣壓0.5-2. Opsi;霧化功率0.5-1. 0W;進液速 率0. 06-0. 09mL/min。超聲霧化噴涂儀可以使用任意的商用超聲霧化噴涂儀，包括美國 SONO-TEK公司生產的DES2000型超聲霧化噴涂儀。
[0019] 發明人發現，噴涂過程中，噴涂儀內的局部濕度會對涂層的質量和藥物的釋放產 生影響。濕度過低，噴涂過程中涂層干燥過快，形成的聚合物涂層較致密，會降低藥物的釋 放速率；濕度過高，形成的涂層較疏松，會增加藥物的釋放速率，出現暴釋。所以為了能有效 控制涂層的藥物釋放，對噴涂過程中的濕度進行了嚴格的控制。濕度控制范圍為20-40%， 優選為20-30 %，更優選為20-25 %。
[0020] 發明人還發現，噴涂后藥物涂層的干燥方法不會對藥物釋放產生影響。在具體實 施方案中，上述（3)的對噴涂后的藥物涂層心血管支架進行干燥的方法可以由室溫自然干 燥、恒溫烘箱干燥和真空干燥的一種或兩種以上方法組合而成。干燥方法的不同影響干燥 效率。在實際生產過程中，可以根據季節、環境溫濕度、生產進度等條件合理選擇干燥方法。
[0021] 在本發明的特定實施方案中，干燥方法可以是下列方法之一：
[0022] (1)室溫自然干燥72小時以上；
[0023] (2)室溫自然干燥2-4小時，其后30°C恒溫烘箱干燥36-48小時；
[0024] (3)室溫下真空干燥48小時以上。
【附圖說明】
[0025] 圖1實施例1的藥物涂層心血管支架的體外藥物釋放結果
[0026] 圖2實施例2的藥物涂層心血管支架的體外藥物釋放結果
[0027] 圖3實施例3的藥物涂層心血管支架的體外藥物釋放結果
[0028] 圖4實施例4的藥物涂層心血管支架的體外藥物釋放結果
[0029] 圖5實施例5的藥物涂層心血管支架的體外藥物釋放結果
[0030] 圖6比較例1的藥物涂層心血管支架的體外藥物釋放結果
[0031] 圖7實施例1和比較例1的藥物涂層支架的顯微鏡照片
[0032] 本發明的有益效果
[0033] 本發明的超聲霧化噴涂方式制備藥物涂層心血管支架的方法，主要包括配制藥物 涂層噴涂液，超聲霧化噴涂和干燥的步驟。通過超聲霧化噴涂，可以在心血管支架基體上獲 得均勻分布的涂層。并且，通過對超聲霧化噴涂的溫濕度條件的控制，可以控制藥物涂層的 致密程度，從而有效控制涂層藥物的釋放速率。
[0034] 此外，本發明的超聲霧化噴涂方法工藝流程簡單，能夠節約成本，適應工業化生產 的需要。
[0035] 體外藥物釋放實驗證明，根據本發明的方法制備的藥物涂層心血管支架，藥物釋 放具有合適的均勻性和穩定性，解決了現有支架藥物釋放不穩定的問題，達到良好的臨床 療效。
【具體實施方式】
[0036] 以下將通過對比實施例和比較例，進一步描述根據本發明的藥物涂層心血管支 架。
[0037] 實施例1
[0038] 稱取150mg PLGA和IOOmg雷帕霉素置于適當容器中，加入IOmL色譜丙酮，磁力攪 拌30-60min使聚合物和藥物完全溶解。用0.4 ym無菌過濾器過濾上述藥液。將過濾后的 藥液用SONO-TEK DES2000型超聲霧化噴涂儀按照以下噴涂工藝參數均勻噴涂至進行了表 面處理的金屬支架表面：噴涂溫度22°C ;噴涂濕度20% ;噴涂氣壓2psi ;噴涂功率0. 8W ;進 樣速率 〇? 〇75mL/min。
[0039] 噴涂后的支架在室溫自然環境中干燥2-4小時，然后用烘箱30°C恒溫干燥48小 時。最終得到的藥物洗脫支架，其中雷帕霉素含量為l〇〇±20yg/cm。
[0040] 實施例2
[0041] 稱取150