專利名稱：1－雜環取代的二芳基胺的制作方法
技術領域：
本發明涉及二芳基胺，例如1-雜環取代的二芳基胺。
背景技術：
MEK酶是雙重特異性的激酶，它們例如參與免疫調制、炎癥和增殖性疾病，例如癌癥和再狹窄。
增殖性疾病是由細胞內信號系統缺陷或某些蛋白質的信號轉導機理缺陷導致的。缺陷包括信號級聯中一種或多種信號蛋白的固有活性或細胞濃度的改變。細胞可以產生與其自身受體結合的生長因子，形成自分泌環，后者不斷地刺激增殖。細胞內信號蛋白的突變或過度表達能夠在細胞內產生假的促有絲分裂信號。有些最普遍的突變發生在編碼蛋白質Ras的基因中，這是一種當與GTP結合時活化、當與GDP結合時失活的G-蛋白。上述生長因子受體和很多其它促有絲分裂受體當活化時導致Ras從GDP-結合狀態轉化為GTP-結合狀態。該信號對大多數細胞類型的增殖來說是絕對的先決條件。該信號系統、尤其是Ras-GTP復合體失活作用的缺陷在癌癥中是普遍的，引起Ras以下的信號級聯慢性活化。
活化后的Ras依次引起絲氨酸/蘇氨酸激酶級聯的活化。已知其自身活化作用需要活性Ras-GTP的一組激酶是Raf家系。它們依次活化MEK(例如MEK1和MEK2)，后者然后活化MAP激酶，ERK(ERK1和ERK2)。MAP激酶被促分裂原活化似乎對增殖來說是必要的；該激酶的組成活化足以誘導細胞轉化。下游Ras信號的阻滯、例如利用顯性陰性Raf-1蛋白能夠完全抑制有絲分裂的發生，無論它是從細胞表面受體誘導的還是從致癌性Ras突變體誘導的。盡管Ras本身不是蛋白激酶，不過它參與Raf和其它激酶的活化，并且很可能是通過磷酸化作用機理。一旦被活化，Raf和其它激酶磷酸化兩個緊鄰的絲氨酸殘基上的MEK，在MEK-1的情況下這兩個殘基是S218和S222，它們是MEK作為激酶的活化作用的先決條件。MEK依次磷酸化酪氨酸殘基Y185和蘇氨酸殘基T183上的MAP激酶，這兩個殘基被單一的氨基酸分隔開。該雙重磷酸化作用活化MAP激酶至少100倍。活化后的MAP激酶然后能夠催化大量蛋白質的磷酸化作用，包括若干轉錄因子和其它激酶。很多這些MAP激酶的磷酸化作用對靶蛋白具有促有絲分裂活性，例如激酶、轉錄因子或另一種細胞蛋白質。除了Raf-1和MEKK以外，其它激酶也活化MEK，而MEK本身似乎是一種信號整合激酶。目前認為，MEK對MAP激酶的磷酸化作用是高度特異性的。事實上，迄今還沒有證實除MAP激酶ERK以外的其它MEK酶作用物，MEK也不磷酸化基于MAP激酶磷酸化序列的肽，甚至不磷酸化變性MAP激酶。MEK還似乎在磷酸化MAP激酶之前與之強烈締合，這暗示MAP激酶被MEK磷酸化可能要求在這兩種蛋白質之間先有強相互作用。這種要求以及MEK的不尋常的特異性暗示，它與其它蛋白激酶在作用機理上可能具有足夠的差異，并且可能發現這樣的選擇性MEK抑制劑，它們很可能通過變構機理而不是通過通常的ATP結合位點阻滯來發揮作用。
概述本發明特征在于下式(I)化合物 W是下式(i)-(xiii)之一 X1是O、S或NRF。X2是OH、SH或NHRE。每個RE和RF是H或C1-4烷基；每個R1和R2獨立地選自H、F、NO2、Br和Cl；R1還可以是SO2NRGRH，或者R1和R2與它們所接合的苯環一起構成吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑或苯并噻唑。R3選自H和F；每個RG、RH和R4獨立地選自H、Cl和CH3。R5是H或C1-4烷基。上述每個烴原子團任選地被1至3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2。上述每個雜環原子團任選地被1至3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C3-6環烷基、C3-4烯基、C3-4炔基、苯基、羥基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2，其中每個取代基烷基、環烷基、烯基、炔基或苯基本身任選地被1至2個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、C1-2烷基、羥基、氨基和NO2。本發明特征還在于所公開化合物的藥學上可接受的鹽或C1-8酯。例如，所公開的醇化合物可以形成這樣的酯，它具有用-C(＝O)C1-7酰基取代羥基的H所得到的結構。
本發明還涉及藥物組合物，包括(a)式(I)化合物和(b)藥學上可接受的載體。
本發明進一步涉及治療增殖性疾病的方法，例如癌癥、再狹窄、牛皮癬、自體免疫疾病和動脈粥樣硬化。本發明的其它方面包括治療與MEK有關(包括與ras有關)的癌癥，無論是實體性的還是造血性的。癌癥的實例包括結腸直腸癌、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、腦癌、急性白血病、胃癌、非小細胞肺癌、胰腺癌和腎癌。本發明的進一步方面包括治療下列疾病或減少其癥狀的方法異種移植(細胞、器官、四肢、皮膚或骨髓移植)排斥、骨關節炎、類風濕性關節炎、囊性纖維變性、糖尿病并發癥(包括糖尿病性視網膜病和糖尿病性腎病)、肝腫大、心肥大、中風(例如急性局部缺血性中風和普遍性腦缺血)、心衰、膿毒性休克、哮喘和阿耳茨海默氏病。本發明化合物也可用作抗病毒劑，用于治療病毒感染，例如HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)和Epstein-Barr病毒(EBV)。這些方法包括將藥學上有效量的所公開的化合物或其藥物組合物對需要接受治療的患者或患有這樣一種疾病或病癥的患者給藥的步驟。
本發明特征還在于聯合治療的方法，例如治療癌癥的方法，其中該方法進一步包括提供放射療法或化學療法，例如利用有絲分裂抑制劑，例如紫杉烷或長春堿類。有絲分裂抑制劑的實例包括paclitaxel、docetaxel、長春新堿、長春花堿、長春瑞濱和vinflunine。其它治療組合包括本發明MEK抑制劑與抗癌劑，例如順鉑、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1H，3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟他胺和吉西他濱。
根據患者的需要，可以在所公開的化合物給藥之前、同時或之后施用化學療法或放射療法。
本發明特征還在于本文所公開的合成中間體和方法。
在下列說明書、實施例和權利要求書中提供了本發明的其它方面。
詳細說明本發明特征在于二芳基胺化合物、其藥物組合物和使用該化合物和組合物的方法。
按照本發明的一個方面，這些化合物是MEK抑制劑。MEK抑制作用測定法包括MAP激酶途徑抑制劑的體外級聯測定法，參見美國專利5,525,625第6欄第36行至第7欄第4行，和體外MEK測定法，參見相同專利的第7欄第4-27行，該專利全文引用在此作為參考(另見下列實施例9-12)。
A、術語某些術語定義如下，并適用于全部公開內容。
烷基包括具有自由化合價的脂族(即含有氫和碳原子的烴基或烴原子團結構)。烷基被理解為包括直鏈和支鏈結構。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2，3-二甲基丙基、己基、2，3-二甲基己基、1，1-二甲基戊基、庚基和辛基。環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
烷基可以被1、2、3或多個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素(氟、氯、溴或碘)、羥基、氨基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、雜環原子團和(雜環原子團)氧基。具體實例包括氟甲基、羥乙基、2，3-二羥基乙基、(2-或3-呋喃基)甲基、環丙基甲基、芐氧基乙基、(3-吡啶基)甲基、(2-或3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)乙基、羥丙基、氨基環己基、2-二甲氨基丁基、甲氧基甲基、N-吡啶基乙基、二乙氨基乙基和環丁基甲基。
烯基類似于烷基，但是具有至少一條雙鍵(兩個相鄰的sp2碳原子)。根據雙鍵和可能存在的取代基的位置，雙鍵的幾何構型可以是E或Z型，或者是順或反式。類似地，炔基具有至少一條叁鍵(兩個相鄰的sp碳原子)。不飽和的烯基或炔基可以分別具有一個或多個雙鍵或叁鍵，或其混合物；像烷基一樣，不飽和基團可以是直鏈或支鏈的，并且它們可以如上烷基和全部公開內容所述被取代。烯基、炔基和取代形式的實例包括順式-2-丁烯基、反式-2-丁烯基、3-丁炔基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2’-氟苯基)-2-丙炔基、3-甲基(5-苯基)-4-戊炔基、2-羥基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-丙烯基、4-羥基-3-丁炔基、3-(3-氟苯基)-2-丙炔基和2-甲基-2-丙烯基。式(I)中，烯基和炔基例如可以是C2-4或C2-8的，優選為C3-4或C3-8的。
取代的烴原子團的更一般形式包括羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、羥基環烷基、羥基芳基和相應的前綴氨基-、鹵代-(例如氟-、氯-或溴-)、硝基-、烷基-、苯基-、環烷基-等形式，或取代基的組合。因此按照式(I)，取代的烷基包括羥基烷基、氨基烷基、硝基烷基、鹵代烷基、烷基烷基(支鏈烷基，例如甲基戊基)、(環烷基)烷基、苯基烷基、烷氧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、(雜環原子團)烷基和(雜環原子團)氧基烷基。R1因此包括羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、羥基環烷基、羥基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、氨基環烷基、氨基芳基、烷基烯基、(烷芳基)烷基、(鹵代芳基)烷基、(羥基芳基)炔基等等。類似地，RA包括羥基烷基和氨基芳基，RB包括羥基烷基、氨基烷基和羥基烷基(雜環原子團)烷基。
雜環原子團包括但不限于雜芳基，包括呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基和它們的非芳族對應物。雜環原子團的進一步實例包括哌啶基(piperidyl)、喹啉基、異噻唑基、哌啶基(piperidinyl)、嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡咯烷基、八氫吲哚基、八氫苯并噻吩基和八氫苯并呋喃基。
選擇性MEK1或MEK2抑制劑是這樣的化合物，它們分別抑制MEK1或MEK2酶，并且基本上不抑制其它酶，例如MKK3、PKC、Cdk2A、磷酸化酶激酶、EGF與PDGF受體激酶和C-src。一般來說，選擇性MEK1或MEK2抑制劑對MEK1或MEK2的IC50是其對上述其它酶之一的IC50的至少五十分之一(1/50)。優選地，選擇性抑制劑的IC50是其對一種或多種上述酶的IC50的至少1/100，更優選為1/500，進而更優選為1/1000、1/5000或以下。
B、化合物本發明的一方面特征在于概述部分所公開的式(I)所示化合物。
本發明的實施方式包括這樣的式(I)化合物，其中(a)R1是溴或氯；(b)R2是氟；(c)R3是H；(d)每個R2和R3是H；(e)每個R2和R3是氟；(f)R1是溴；(g)每個R1、R2和R3是氟；(h)R2是硝基；(i)R3是H；(j)R4是氯；(k)R4是甲基；(l)R5是H；(m)R5是CH3；(n)X1是O或S；(o)X1是NH或NCH3；(p)X2是OH、SH或NH2；(q)X2是OH；(r)X2是NHRE；(s)R4是H；(t)R4是氯或甲基；或它們的組合。
優選地，若雜環原子團上的取代基之一是烯基或炔基，則它的雙鍵或叁鍵分別不鄰近接合點，當它是雜原子時。例如，在這樣的情況下，取代基優選為丙-2-炔基、或丁-2或3-烯基，不優選丙-1-炔基或丁-1-烯基。
化合物的實例包括[5-氟-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2，3-二氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；(4-碘-2-甲基-苯基)-[2，3，4-三氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺；[4-溴-2，3-二氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[5-氟-4-硝基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2-(4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基)-5-氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[6-(4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基)-2，3-二氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[6-(4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基)-2，3，4-三氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[4-溴-6-(4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基)-2，3-二氟-苯基]-(4-碘-2-甲基苯基)-胺；[2-(4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基)-5-氟-4-硝基-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；和5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇。
進一步的實例包括5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；和5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇。
進一步的實例包括5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-異噻唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-異噁唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1H-吡唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-異噻唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-異噁唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；1-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；和4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇。
本發明特征還在于諸如下列化合物5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-4-氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-5-溴-3，4-二氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-4-氟-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；3-甲基-5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；2-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-2H-吡唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氫-四唑-5-酮；1-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氫-四唑-5-酮；1-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1，4-二氫-四唑-5-酮；1-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氫-四唑-5-酮；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4-甲基-1，4-二氫-四唑-5-酮；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；和1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇。
本發明的進一步實例包括3-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-異噁唑-5-酮；3-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-2H-異噁唑-5-酮；3-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-2H-異噁唑-5-酮；3-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-異噁唑-5-酮；3-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-5-硝基-苯基]-2H-異噁唑-5-酮；[5-氟-2-(2-氧代-2，3-二氫-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2，3-二氟-6-(2-氧代-2，3-二氫-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；(4-碘-2-甲基-苯基)-[2，3，4-三氟-6-(2-氧代-2，3-二氫-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-胺；[4-溴-2，3-二氟-6-(2-氧代-2，3-二氫-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[5-氟-4-硝基-2-(2-氧代-2，3-二氫-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-4H-異噁唑-5-酮；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-異噁唑-5-酮；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-異噁唑-5-酮；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-異噁唑-5-酮；和4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-異噁唑-5-酮。
進一步的化合物中，R1還可以是SO2NRGRH，或者R1和R2與它們所接合的苯環一起構成吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑或苯并噻唑，這些化合物包括下組第1組(1)2-氟-5-(5-羥基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羥基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-甲基-苯磺酰胺(3)2，3-二氟-5-(5-羥基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羥基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-甲基-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯磺酰胺(5)2-氟-5-(5-羥基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-苯磺酰胺(6)N-(2-二甲氨基-乙基)-2-氟-5-(5-羥基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺第2組(1)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(2)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺(3)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(4)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺(5)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(6)4-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺第2b組(1)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(2)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-N-甲基-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯磺酰胺(3)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(4)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(5)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯磺酰胺(6)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯磺酰胺第3組(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-巰基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺(2)2-氟-5-(4-碘-苯基氨基)-4-(5-巰基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-巰基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺(4)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(5-巰基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-巰基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-巰基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺第4組(1)2-氟-5-(5-羥基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(2)2-氟-4-(5-羥基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(3)2，3-二氟-5-(5-羥基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯磺酰胺(4)2-氟-5-(5-羥基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羥基-1，3，4-噻二唑-2-基)-苯磺酰胺(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羥基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺第5組(1)5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(2)4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-2-巰基-苯磺酰胺(3)5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(4)5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(5)5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺(6)5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺第6組(1)2-氟-5-(5-羥基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(2)2-氟-4-(5-羥基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(3)2，3-二氟-5-(5-羥基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(4)5-[4-(2-二甲氨基-乙基)-5-羥基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羥基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-苯磺酰胺(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羥基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-苯磺酰胺第7組(1)5-(5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(3)5-(5-氨基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(4)5-[5-氨基-4-(3-二甲氨基-丙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(5)5-(5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺(6)5-(5-氨基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺第8組(1)2-氟-5-(3-羥基-異噁唑-5-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(2)2-氟-4-(3-羥基-異噁唑-5-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(3)2，3-二氟-5-(3-羥基-異噁唑-5-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(4)2-氟-5-(3-羥基-異噁唑-5-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(3-羥基-異噁唑-5-基)-苯磺酰胺(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(3-羥基-異噁唑-5-基)-苯磺酰胺第9組(1)5-(3-氨基-異噁唑-5-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(2)4-(3-氨基-異噁唑-5-基)-2-溴-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(3)5-(3-氨基-異噁唑-5-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(4)5-(3-氨基-異噁唑-5-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(5)5-(3-氨基-異噁唑-5-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺(6)5-(3-氨基-異噁唑-5-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺第10組(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(3-巰基-異噁唑-5-基)-苯磺酰胺(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(3-巰基-異噁唑-5-基)-苯磺酰胺(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(3-巰基-異噁唑-5-基)-苯磺酰胺(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(3-巰基-異噁唑-5-基)-苯磺酰胺(5)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(3-巰基-異噁唑-5-基)-苯磺酰胺(6)2-溴-5-(4-碘-苯基氨基)-4-(3-巰基-異噁唑-5-基)-苯磺酰胺第11組(1)2-氟-5-(3-羥基-異噁唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(3-羥基-異噁唑-4-基)-苯磺酰胺(3)2，3-二氟-5-(3-羥基-異噁唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(3-羥基-異噁唑-4-基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-5-(3-羥基-異噁唑-4-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(6)2-溴-4-(3-羥基-異噁唑-4-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺第12組(1)5-(3-氨基-異噁唑-4-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(2)5-(3-氨基-異噁唑-4-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺(3)5-(3-氨基-異噁唑-4-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(4)5-(3-氨基-異噁唑-4-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺(5)5-(3-氨基-異噁唑-4-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(6)4-(3-氨基-異噁唑-4-基)-2-氯-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺第13組(1)5-(3-氨基-異噁唑-4-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(2)5-(3-氨基-異噁唑-4-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺(3)5-(3-氨基-異噁唑-4-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(4)5-(3-氨基-異噁唑-4-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺(5)5-(3-氨基-異噁唑-4-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(6)4-(3-氨基-異噁唑-4-基)-2-氯-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺第14組(1)5-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(2)5-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺(3)5-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(4)5-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺(5)5-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(6)4-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-2-氯-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺第15組(1)2-氟-5-(5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羥基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺(3)2，3-二氟-5-(5-羥基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羥基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺(5)2-氟-5-{5-羥基-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(6)2-氟-4-(5-羥基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺第16組(1)2-氟-5-(5-羥基-3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羥基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-苯磺酰胺(3)2，3-二氟-5-(5-羥基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羥基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-苯磺酰胺(5)2-氟-5-(5-羥基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(6)2-氟-5-{5-羥基-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺第17組(1)2-氟-5-(5-羥基-3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羥基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-苯磺酰胺(3)2，3-二氟-5-(5-羥基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羥基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-苯磺酰胺(5)2-氟-5-(5-羥基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(6)2-氟-5-{5-羥基-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3H-1，2，3-三唑-4-基}-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺第18組(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基)-苯磺酰胺(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基)-苯磺酰胺(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基)-苯磺酰胺(5)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基)-苯磺酰胺(6)2，6-二氟-3-(4-碘-苯基氨基)-4-(5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基)-苯磺酰胺第19組(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基)-苯磺酰胺(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基)-苯磺酰胺(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基)-苯磺酰胺(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基)-苯磺酰胺(5)5-[4-(2-二甲氨基-乙基)-5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基]-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺(6)2-氟-5-(4-碘-苯基氨基)-4-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基)-苯磺酰胺第20組(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(2-氧代-2，3-二氫-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(2-氧代-2，3-二氫-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(2-氧代-2，3-二氫-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(2-氧代-2，3-二氫-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺(5)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(2-氧代-2，3-二氫-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺(6)2-氟-5-(4-碘-苯基氨基)-4-(2-氧代-2，3-二氫-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺第21組(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺(2)2，6-二氟-3-(4-碘-苯基氨基)-4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺(4)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-N-甲基-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)-苯磺酰胺第22組(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-氧代-2，5-二氫-異噁唑-3-基)-苯磺酰胺(2)2，6-二氟-3-(4-碘-苯基氨基)-4-(5-氧代-2，5-二氫-異噁唑-3-基)苯磺酰胺(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-氧代-2，5-二氫-異噁唑-3-基)-苯磺酰胺(4)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(5-氧代-2，5-二氫-異噁唑-3-基)-苯磺酰胺(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-氧代-2，5-二氫-異噁唑-3-基)-苯磺酰胺
(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-氧代-2，5-二氫-異噁唑-3-基)-苯磺酰胺第23組(1)5-[6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(2)5-[6-(4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(3)5-[7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(4)5-[5-(4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(5)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(6)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇第24組(1)5-[2-氨基-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(2)5-[6-(4-碘-苯基氨基)-苯并[b]噻吩-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(3)5-[7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(4)5-[5-(4-碘-苯基氨基)-苯并[b]噻吩-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(5)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-1，3-二氫-苯并[c]噻吩-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(6)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-2$1＞4_-2，1，3-苯并噻二唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇第25組
(1)5-[2-氨基-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(2)5-[6-(4-碘-苯基氨基)-1H-吲哚-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(3)5-[7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(4)5-[5-(4-碘-苯基氨基)-1H-吲哚-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(5)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(6)5-[5-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-1H-吲唑-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇第26組(1)5-[2-氨基-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(2)5-[6-(4-碘-苯基氨基)-1H-吲哚-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(3)5-[7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(4)5-[5-(4-碘-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(5)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇(6)5-[5-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-1H-吲唑-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇C、合成所公開的化合物可以按照流程1-25或其相似變例加以合成。下列實施例1-8進一步例證這些合成策略。流程1中化合物4與5之間的溶劑是甲苯(PhMe)。
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
流程6
流程7
流程8
流程9
流程10
流程11
流程12
流程13
流程14
流程15
流程16
流程17
流程18
流程19
流程20
流程21
流程22 可供替代的合成法
流程23
流程24
流程25
D、使用所公開的組合物可用于預防和治療如概述部分所提供的疾病或病癥，以及受MEK級聯調制的疾病或病癥。實例包括中風、心衰、骨關節炎、類風濕性關節炎、器官移植排斥和各種腫瘤，例如卵巢、肺、胰腺、腦、前列腺和結腸直腸。
1.劑量按照已知的方法，并考慮諸如年齡、體重、一般健康狀況、需要治療的癥狀和其它藥物療法的存在等因素，本領域技術人員將能夠確定適合于患者的劑量。一般而言，有效量將為0.1至1000mg/kg每天，優選為1至300mg/kg體重，對正常體重的成年受治療者來說每日劑量將為10至5000mg。商業上可得到的100mg、200mg、300mg或400mg膠囊劑或其它制劑(例如液體和膜衣片)可以按照所公開的方法給藥。
2.制劑劑量單位劑型包括片劑、膠囊劑、丸劑、粉末劑、顆粒劑、含水與不含水的口服溶液與懸液、和腸胃外溶液，包裝在適合于分劑給藥的容器內。劑量單位劑型還可以適合于各種給藥方法，包括控釋制劑，例如皮下植入物。給藥方法包括口服、直腸、腸胃外(靜脈內、肌內、皮下)、腦池內、陰道內、腹膜內、膀胱內、局部給藥(滴劑、粉末劑、軟膏劑、凝膠劑或霜劑)和通過吸入法給藥(口腔或鼻腔噴霧劑)。
腸胃外制劑包括藥學上可接受的含水或不含水的溶液、分散液、懸液、乳劑、和用于其制備的無菌粉末。載體的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油、和可注射的有機酯，例如油酸乙酯。利用包衣可以維持流動性，例如卵磷脂、表面活性劑，或者維持適當的粒徑。用于固體劑型的載體包括(a)填充劑或填料，(b)粘合劑，(c)濕潤劑，(d)崩解劑，(e)溶液阻滯劑，(f)吸收促進劑，(g)吸附劑，(h)潤滑劑，(i)緩沖劑和(j)推進劑。
組合物還可以含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑；抗微生物劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚和山梨酸；等滲劑，例如糖或氯化鈉；吸收延長劑，例如單硬脂酸鋁和明膠；和吸收增強劑。
3.相關化合物本發明提供所公開的化合物和密切相關的所公開化合物的藥學上可接受的形式，例如它們的鹽、酯、酰胺、水合物或溶劑化物的形式；掩蔽或保護的形式；和外消旋混合物，或對映異構或光學純的形式。
藥學上可接受的鹽、酯和酰胺包括羧酸鹽(例如C1-8烷基、環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環)、氨基酸加成鹽、酯、和酰胺，它們在合理的利益/風險比例范圍內，是藥理學上有效的，并且適合于與患者器官接觸，而沒有過度的毒性、刺激作用或變態反應。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳酰生物酸鹽、和月桂基磺酸鹽。這些鹽可以包括堿金屬和堿土金屬陽離子，例如鈉、鉀、鈣和鎂，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，例如四甲銨、甲胺、三甲胺和乙胺。例如參見S.M.Berge等″Pharmaceuticai Salts，″《藥物科學雜志》(J.Pharm.Sci.)，1977，661-19，引用在此作為參考文獻。代表性的藥學上可接受的本發明酰胺包括從氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺衍生的那些。仲胺包括5-或6-元雜環或雜芳族環部分，其中含有至少一個氮原子和任選的1至2個另外的雜原子。優選的酰胺是從氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺衍生的。代表性的藥學上可接受的本發明酯包括C1-7烷基、C5-7環烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。優選的酯包括甲基酯。
本發明還包括所公開的這樣的化合物，其中一個或多個官能團(例如羥基、氨基或羧基)被保護基團所掩蔽。有些被掩蔽或被保護的化合物是藥學上可接受的；其它將可用作中間體。這里所公開的合成中間體和方法及其微小改變也在發明范圍之內。
羥基保護基團羥基保護基團包括醚、酯、和關于1，2-與1，3-二醇的保護。醚保護基團包括甲基、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代的芐基醚、甲硅烷基醚和甲硅烷基醚向其它官能團的轉化。
取代的甲基醚取代的甲基醚包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對乙氧基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯-乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴-四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基S，S-二氧橋、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-橋亞乙基苯并呋喃-2-基。
取代的乙基醚取代的乙基醚包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、和芐基。
取代的芐基醚取代的芐基醚包括對-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對鹵代芐基、2，6-二氯芐基、對氰基芐基、對苯基芐基、2-與4-甲代吡啶基、3-甲基-2-甲代吡啶基N-氧化物、二苯基甲基、對，對’-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基、三苯基甲基、α-萘基-二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯基甲基、4，4’，4″-三(4，5-二氯苯二甲酰亞氨基苯基)甲基、4，4’，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4’，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)雙(4’，4″-二甲氧基苯基)-甲基、1，1-雙(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊環-2-基、和苯并異噻唑基S，S-二氧橋。
甲硅烷基醚甲硅烷基醚包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯酯保護基團包括酯、碳酸酯、輔助裂解、各種不同的酯、和磺酸酯。
酯保護性酯的實例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、對-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亞乙二硫基)戊酸酯、新戊酸酯、金剛烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、和2，4，6-三甲基苯甲酸酯(甲酸酯)。
碳酸酯碳酸酯包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基磷鎓基)乙基、異丁基、乙烯基、烯丙基、對硝基苯基、芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、S-芐基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基、和甲基二硫代碳酸酯。
輔助裂解輔助裂解保護基團的實例包括2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
各種不同的酯除了上述種類以外，各種不同的酯包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-雙(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、鄰-(甲氧羰基)苯甲酸酯、對-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’-四甲基-二氨基磷酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯保護性硫酸酯包括硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、芐基磺酸酯、和甲苯磺酸酯。
關于1，2-與1，3-二醇的保護關于1，2-與1，3-二醇基團的保護包括環狀縮醛與縮酮、環狀原酸酯、和甲硅烷基衍生物。
環狀縮醛與縮酮環狀縮醛與縮酮包括亞甲基、亞乙基、1-叔丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧基苯基)亞乙基、2，2，2-三氯亞乙基、(亞異丙基)丙酮、亞環戊基、亞環己基、亞環庚基、亞芐基、對甲氧基亞芐基、2，4-二甲氧基亞芐基、3，4-二甲氧基亞芐基、和2-硝基亞芐基。
環狀原酸酯環狀原酸酯包括甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、二甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1，2-二甲氧基亞乙基、α-甲氧基亞芐基、1-(N，N-二甲氨基)亞乙基衍生物、α-(N，N-二甲氨基)亞芐基衍生物、和2-氧雜亞環戊基。
關于羧基的保護酯酯保護基團包括酯、取代的甲基酯、2-取代的乙基酯、取代的芐基酯、甲硅烷基酯、活化的酯、各種不同的衍生物、和甲錫烷基酯。
取代的甲基酯取代的甲基酯包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、芐氧基甲基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、甲酰氨基甲基、和N-苯二甲酰亞氨基甲基。
2-取代的乙基酯2-取代的乙基酯包括2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基、1-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(對硝基苯基亞磺酰基)乙基、2-(對甲苯磺酰基)乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(二苯膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、環戊基、環己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、對-(甲基巰基)-苯基、和芐基。
取代的芐基酯取代的芐基酯包括三苯基甲基、二苯基甲基、雙(鄰硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并環庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-鉻酰甲基、2，4，6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、2，6-二甲氧基芐基、4-(甲基亞磺酰基)芐基、4-磺基芐基、胡椒基、和4-P-芐基。
甲硅烷基酯甲硅烷基酯包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、和二叔丁基甲基甲硅烷基。
各種不同的衍生物各種不同的衍生物包括噁唑、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊環、原酸酯、苯基、和五氨基鈷(III)配合物。
甲錫烷基酯甲錫烷基酯的實例包括三乙基甲錫烷基和三正丁基甲錫烷基。
酰胺和酰肼酰胺包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氫菲啶基、鄰硝基-N-酰苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉基、和對-P-苯磺酰胺。酰肼包括N-苯基、N，N’-二異丙基和其它二烷基酰肼。
關于氨基的保護氨基甲酸酯氨基甲酸酯包括氨基甲酸酯、取代的乙基、輔助裂解、光解裂解、脲型衍生物和各種不同的氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯氨基甲酸酯包括甲基與乙基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氫-噻噸基)]甲基、和4-甲氧基苯甲酰甲基。
取代的乙基取代的乙基保護基團包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-鹵代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2’-與4’-吡啶基)乙基、2-(N，N-二環己基甲酰氨基)-乙基、叔丁基、1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、喹啉基、N-羥基哌啶基、烷基二硫基、芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、對溴芐基、對氯芐基、2，4-二氯芐基、4-甲基亞磺酰基芐基、9-蒽基甲基、和二苯基甲基。
輔助裂解通過輔助裂解的保護包括2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(對甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲基噻吩基、2，4-二甲基-噻吩基、2-磷鎓基乙基、2-三苯基磷鎓基異丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、間氯-對酰氧基芐基、對(二羥基硼基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光解裂解光解裂解方法使用諸如下列基團間硝基苯基、3，5-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基、和苯基(鄰硝基苯基)甲基。
脲型衍生物脲型衍生物的實例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N’-對甲苯磺酰氨基羰基、和N’-苯基氨基硫代羰基。
各種不同的氨基甲酸酯除了上述以外，各種不同的氨基甲酸酯包括叔戊基、S-芐基硫代氨基甲酸酯、對氰基芐基、環丁基、環己基、環戊基、環丙基甲基、對癸氧基芐基、二異丙基甲基、2，2-二甲氧羰基乙烯基、鄰-(N，N-二甲基甲酰氨基)芐基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二甲基-丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、異冰片基、異丁基、異煙堿基、對(對’-甲氧基苯基-偶氮)芐基、1-甲基環丁基、1-甲基環己基、1-甲基-1-環丙基甲基、1-甲基-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(對苯基偶氮苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、對(苯基偶氮)芐基、2，4，6-三叔丁基苯基、4-(三甲銨)芐基、和2，4，6-三甲基芐基。
酰胺酰胺酰胺包括N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-甲代吡啶酰基、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰衍生物、N-苯甲酰基、和N-對苯基苯甲酰基。
輔助裂解輔助裂解基團包括N-鄰硝基苯基乙酰基、N-鄰硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N’-二硫代芐氧羰基氨基)乙酰基、N-3-(對羥基苯基)丙酰基、N-3-(鄰硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(鄰苯基偶氮苯氧基)丙酰基，N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-鄰硝基肉桂酰基、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、N-鄰硝基苯甲酰基、N-鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。
環狀二酰亞胺衍生物環狀二酰亞胺衍生物包括N-鄰苯二甲酰亞胺、N-二硫琥珀酰、N-2，3-二苯基-馬來酰、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮雜環戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環己烷-2-酮、5-取代的1，3-二芐基-1，3，5-三氮雜環己烷-2-酮、和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。
特殊的-NH保護基團-NH保護基團包括N-烷基與N-芳基胺、亞胺衍生物、烯胺衍生物、和N-雜原子衍生物(例如N-金屬、N-N、N-P、N-Si和N-S)、N-亞磺酰基、和N-磺酰基。
N-烷基與N-芳基胺N-烷基與N-芳基胺包括N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季銨鹽、N-芐基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并環庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基、N-二茂鐵基甲基、和N-2-甲代吡啶基胺N’-氧化物。
亞胺衍生物亞胺衍生物包括N-1，1-二甲硫基亞甲基、N-亞芐基、N-對甲氧基亞芐基、N-二苯基亞甲基、N-[(2-吡啶基)基]亞甲基、N-(N’，N’-二甲氨基亞甲基)、N，N’-亞異丙基、N-對硝基亞芐基、N-亞水楊基、N-5-氯亞水楊基、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基、和N-亞環己基。
烯胺衍生物烯胺衍生物的實例是N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-環己烯基)。
N-雜原子衍生物N-金屬衍生物包括N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基鉻-或-鎢)]碳烯基和N-銅或N-鋅螯合物。N-N衍生物的實例包括N-硝基、N-亞硝基和N-氧化物。N-P衍生物的實例包括N-二苯膦基、N-二甲硫基膦基、N-二苯硫基膦基、N-二烷基磷酰基、N-二芐基磷酰基、和N-二苯基磷酰基。N-亞磺酰基衍生物的實例包括N-苯亞磺酰基、N-鄰硝基苯亞磺酰基、N-2，4-二硝基苯亞磺酰基、N-五氯苯亞磺酰基、N-2-硝基-4-甲氧基-苯亞磺酰基、N-三苯基甲基亞磺酰基、和N-3-硝基吡啶亞磺酰基。N-磺酰基衍生物包括N-對甲苯磺酰基、N-苯磺酰基、N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲氧基苯磺酰基、N-2，6-二甲基-4-甲氧基-苯磺酰基、N-五甲基苯磺酰基、N-2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲基苯磺酰基、N-2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰基、N-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺酰基、N-甲磺酰基、N-β-三甲基甲硅烷基乙磺酰基、N-9-蒽磺酰基、N-4-(4’，8’-二甲氧基萘基甲基)-苯磺酰基、N-芐基磺酰基、N-三氟甲基磺酰基、和N-苯甲酰甲基磺酰基。
所公開的被掩蔽或被保護的化合物可以是藥物前體、所代謝的化合物或者體內轉化為所公開的化合物，例如在代謝期間的瞬間。這種轉化作用可以是由與體液、例如血液接觸而引起的水解或氧化，或者是酸、肝臟、胃腸道或其它酶的作用。
本發明的特征進一步描述在下列實施例中。
E、實施例實施例1[4-氯-2-(4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基)-苯基-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺(18)。(流程2，R1＝Cl，R2＝R3＝H，R4＝CH3)a).將5-氯-2-甲氧基苯甲酸16(14.8g，0.0793mole)和SOCl2(28.31g，14.97ml，0.1584mole)回流2小時，除去過量SOCl2，剩下白色殘余物。將該固體溶于CH2Cl2，加入到用冰浴冷卻的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(13.98g，14.97ml，0.1584mole)的CH2Cl2溶液中。除去冰浴，在室溫下攪拌3小時后，有白色固體沉淀出來。過濾分離沉淀，棄去。濃縮濾液，剩下濃的無色的油。向該油中滴加SOCl2(17.4ml)。發生放熱反應，產生自由流動的溶液。攪拌30分鐘后，將反應混合物倒入Et2O(200ml)中。分離出油。傾瀉除去Et2O層，棄去。將油性殘余物溶于微量水，用20％NaOH水溶液堿化，用Et2O萃取。Et2O層干燥(K2CO3)，濃縮，得到17，為黃褐色油。收率14.63g(77％)。
b).在-78℃下，將LDA(5ml 2.0M THF溶液)加入到4-碘-2-甲基苯胺(2.33g，0.010mole)的THF(15ml)溶液中。混合物在-78℃下攪拌30分鐘。向其中加入17(1.199g，0.005mole)的THF(15ml)溶液。混合物攪拌16小時，同時溫熱至室溫。反應混合物用NH4Cl水溶液終止反應，用Et2O萃取。Et2O層干燥(MgSO4)，濃縮，得到粗的18，為棕色的油。該油經過二氧化硅柱色譜純化。用CH2Cl2洗脫，得到純的1.7g(77％)18，為棕色的油。將409mg溶于Et2O，用Et2O-HCl處理，得到HCl鹽，為淺黃色固體沉淀。收率356.4mg(81％)；mp324-330℃；分析計算值/實測值C18H18N2OCll·HCl.0.5H2OC，44.47/44.32；H，4.15/3.94；N，5.76/5.66.
實施例2[2，3-二氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺 將[2，3-二氟-6-氰基-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺(1.11g，3mmol)、疊氮化鈉(0.255g，3.9mmol)和鹽酸三乙胺(0.537g，3.9mmol)都懸浮在10ml甲苯中，在100℃下攪拌12小時。混合物濃縮，殘余物經過柱色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗脫，得到產物，為泡沫樣固體。收率～50％m.p83.4-88.7℃1H NMR(CDCl3，400Hz)δ/ppm7.69(1H，m，苯基-H)；7.42(1H，s，苯基-H)；7.27(1H，m，苯基-H)；6.91(1H，dd，J＝16.2Hz，8.3Hz，苯基-H)；6.40(1H，dd，苯基-H)；2.28(3H，s，CH3)實施例3[6-(4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基)-2，3-二氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺 將3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸(1.17g，3mmol)、草酰氯(0.457g，3.6mmol)的30ml二氯甲烷溶液用2滴二甲基甲酰胺處理，在室溫下攪拌3小時，然后濃縮。將殘余物溶于25ml二氯甲烷，然后在0℃下將該溶液滴加到2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.623g，7mmol)的25ml二氯甲烷溶液中，然后在室溫下攪拌12小時，濾出沉淀，濾液用水、5％碳酸氫鈉水溶液、1N HCl、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。濃縮得到粗產物，然后再次懸浮在25ml氯仿中，然后在0℃下加入亞硫酰氯，在室溫下攪拌15小時，然后濃縮，將殘余物溶于30ml二氯甲烷，加入1N HCl調節pH值至11，用氯仿分離和萃取，用硫酸鈉干燥。濃縮，然后進行柱色譜純化，用己烷/二氯甲烷(20/1)洗脫，得到該化合物，為白色晶體。收率65％m.p.103.7-104.4℃1H NMR(CDCl3，400Hz)/ppm10.2(1H，s，NH)，7.48-7.58(1H，m，苯基-H)；7.48(1H，s，苯基-H)；7.38(1H，d，J＝8.5Hz，苯基-H)，6.66-6.72(1H，m，苯基-H)；6.58(1H，t，J＝8.0Hz，苯基-H)；4.01(2H，s，-CH2-)；2.31(3H，s，苯基-CH3)；1.32(6H，s，-C(CH3)2-)實施例43，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸甲基酯 將3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸(5g)溶于100ml甲醇，加入5滴濃硫酸，回流4天。進行柱色譜純化，用己烷/二氯甲烷洗脫，得到產物，為白色固體，收率50％m.p.90.1-90.4℃1H NMR(CDCl3，400Hz)/ppm8.92(1H，s，NH)，7.75-7.78(1H，m，苯基-H)；7.49(1H，s，苯基-H)；7.38(1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，苯基-H)，6.66-6.73(1H，m，苯基-H)；6.56-6.60(1H，m，苯基-H)，3.88(3H，s，-OCH3)；2.30(3H，s，苯基-CH3)實施例55-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺 在0℃下，將硝酸氨基胍(1.65g，12mmol)加入到甲醇鈉(0.648g，12mmol)的甲醇(12ml)溶液中，然后加入3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸甲基酯的甲醇溶液，回流20小時，濃縮，進行柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫，得到產物，為白色晶體。收率60％m.p.191.7-192.0℃1H NMR(DMSO，400Hz)/ppm9.45(1H，s，-NH-)；7.79(1H，t，J＝7.3Hz，苯基-H)；7.51(1H，s，苯基-H)；7.35(1H，d，J＝10.1Hz，苯基-H)；7.05-7.11(1H，m，苯基-H)；6.44-6.48(1H，m，苯基-H)；6.32(2H，s，-NH2)，2.32(3H，s，CH3)實施例65-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺 向3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰肼(0.806g，2mmol)的5ml二噁烷溶液中加入溴化氰(0.212g，2mmol)，然后加入碳酸氫鈉(0.17g，2mmol)的5ml水溶液。所得混合物在室溫下攪拌18小時。溶液濃縮，殘余物進行柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脫，得到產物，從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到淡黃色晶體。收率58％m.p.183.7-184.0℃1H NMR(CDCl3，400Hz)/ppm8.87(1H，s，-NH-)；7.52(1H，s，苯基-H)；7.45-7.49(1H，m，苯基-H)；7.40(1H，d，J＝8.3Hz，苯基-H)；6.77-6.83(1H，m，苯基-H)；6.60-6.63(1H，m，苯基-H)；5.02(2H，s，-NH2)，2.36(3H，s，CH3)實施例72-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]肼硫代甲酰胺 將3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸(3.9g，0.01mol)、草酰氯(1.90g，0.015mol)的40ml二氯甲烷溶液用2滴二甲基甲酰胺處理，在室溫下攪拌3小時，然后濃縮。將殘余物溶于10ml四氫呋喃，在0℃下加入到硫代氨基脲(2.0g，0.022mol)的50ml四氫呋喃溶液中，在室溫下攪拌14小時。濃縮，進行柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得到產物，為黃色固體，2.91g。收率63％m.p.159.5-160.0℃1H NMR(DMSO，400Hz)/ppm10.58(1H，s，-NH-)；9.28(1H，s，-NH-)；8.83(1H，s，-NH-)；7.95(1H，s，苯基-H)；7.12-7.75(2H，m，NH2)；7.51(1H，s，苯基-H)；7.37(1H，dd，J＝8.6Hz，1.7Hz，苯基-H)；7.16(1H，dd，J＝17Hz，9.0Hz，苯基-H)；6.40-6.50(1H，m，苯基-H)；5.02(2H，s，-NH2)，2.00(3H，s，CH3)實施例8
5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 將2-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]肼硫代甲酰胺(1.386g，3mmol)溶于15ml無水甲醇，在0℃下一次性加入2.5ml甲醇鈉(25％wt％甲醇溶液)。所得混合物在回流下加熱17小時，然后濃縮。進行柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫，得到產物，為針狀白色晶體。收率40％m.p.196.5(dec.)1H NMR(DMSO，400Hz)/ppm13.87(1H，s，-NH-)；13.80(1H，s，-NH-)；8.16(1H，s，-NH-)；7.61-7.65(1H，m，苯基-H)；7.48(1H，s，苯基-H)；7.32(1H，dd，J＝8.6Hz，2.2Hz，Phenyl-H)；7.24(1H，dd，J＝16.4Hz，9.5Hz，苯基-H)；6.42-6.46(1H，m，苯基-H)；5.02(2H，s，-NH2)，2.20(3H，s，CH3).
實施例9(2，3-二氟-6-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺 將3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰肼(146mg，.36mmol)懸浮在7ml無水EtOH中，一起加入2ml HC(OEt)3和大約3mg pTsOH。反應加熱至回流3小時，冷卻，在旋轉蒸發器上濃縮。反應經過純化(SiO2，4∶1己烷/EtOAc)，得到117mg(79％)(2，3-二氟-6-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺，為黃色粉末。M.p.＝144.4-145.5℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.44(s，1H)，7.66(m，1H)，7.52(d，J＝1.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.14(dd，J＝8.5，5.9Hz，1H)，2.37(s，3H).
實施例105-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇 將3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰肼(170mg，0.42mmol)懸浮在7ml無水EtOH中，冷卻至0℃。加入二硫化碳(74mg，0.97mmol)，然后加入24mg(0.42mmol)KOH粉末。反應在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌1小時，回流3小時，得到均勻的反應混合物。反應冷卻至室溫，此時有沉淀生成。加入水，反應用5ml EtOAc稀釋。加入1N HCl酸化含水層(pH＝2)。含水層用EtOAc萃取(3x)。合并后的有機層經Na2SO4干燥，濃縮，得到96mg(51％)5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇，為黃色粉末。M.p.＝231.8-232.8℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(m，2H)，7.47(s，1H)，7.30(complexm，2H)，6.44(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)，2.19(s，3H).
實施例11MAP激酶途徑抑制劑的級聯測定在含有p44MAP激酶(GST-MAPK)的谷胱甘肽S-轉移酶融合蛋白和含有p45MEK(GST-MEK)的谷胱甘肽S-轉移酶融合蛋白的存在下，測定32P向髓磷脂堿性蛋白(MBP)中的結合。測定溶液含有20mMHEPES，pH7.4、10mM MgCl2、1mM MnCl2、1mM EGTA、50μM[γ-32P]ATP、10μg GST-MEK、0.5μg GST-MAPK和40μg MBP，最終體積為100μL。20分鐘后加入三氯乙酸以終止反應，通過GF/C濾墊過濾。利用120S Betaplate測定濾墊上留下的32P。在10μM下評估化合物抑制32P結合的能力。
為了確定化合物抑制GST-MEK還是抑制GST-MAPK，采用另外兩種方案。在第一種方案中，將化合物加入到含有GST-MEK的試管內，然后加入GST-MAPK、MBP和[γ-32P]ATP。在第二種方案中，將化合物加入到含有GST-MEK和GST-MAPK的試管內，然后加入MBP和[γ-32P]ATP。
在兩種方案中都顯示活性的化合物記作MAPK抑制劑，而僅在第一中方案中顯示活性的化合物記作MEK抑制劑。
實施例12體外MAP激酶測定在直接的測定法中可以確認抑制活性。關于MAP激酶，將1μgGST-MAPK與40μg MBP在30℃下培養15分鐘，最終體積為50μL，含有50mM Tris(pH7.5)、10μM MgCl2、2μM EGTA和10μM[γ-32P]ATP。加入Laemmli SDS樣本緩沖液以終止反應，通過10％聚丙烯酰胺凝膠電泳拆分磷酸化的MBP。利用放射自顯影法和離體譜帶的閃爍計數法測定結合到MBP中的放射性。
實施例13體外MEK測定關于直接的MEK活性的評價，將10μg GST-MEK1與5μg含有p44MAP激酶的谷胱甘肽S-轉移酶融合蛋白培養，該p44MAP激酶在71位上具有從賴氨酸到丙氨酸的突變(GST-MAPK-KA)。該突變作用消除了MAPK的激酶活性，因此僅保留歸因于所加入的MEK的激酶活性。培養在30℃下進行15分鐘，最終體積為50μL，其中含有50mMTris(pH7.5)、10μM MgCl2、2μM EGTA和10μM[γ-32P]ATP。加入Laemrnli SDS樣本緩沖液以終止反應，通過10％聚丙烯酰胺凝膠電泳拆分磷酸化的GST-MAPK-KA。利用放射自顯影法和隨后的離體譜帶的閃爍計數法測定結合到GST-MAPK-KA中的放射性。另外，使用人工活化的MEK，它在218和222位具有從絲氨酸到谷氨酸鹽的突變(GST-MEK-2E)。當這兩個位點被磷酸化時，MEK的活性增加。從絲氨酸殘基到谷氨酸鹽的突變可以模仿這些位點的磷酸化作用。關于該測定，將5μg GST-MEK-2E與5μg GST-MAPK-KA在30℃下、在上述相同的反應緩沖液中培養15分鐘。如上終止反應并進行分析。
實施例14全細胞MAP激酶測定為了測定化合物是否阻滯全細胞內MAP激酶的活化作用，使用下列方案。將細胞平板接種在多孔平板內，生長至融合。使細胞喪失血清過夜。將細胞暴露于所需濃度的化合物或載體(DMSO)達30分鐘，然后加入生長因子，例如PDGF(100ng/ml)。用生長因子處理5分鐘后，細胞用PBS洗滌，溶解在含有70mM NaCl、10mM HEPES(pH7.4)、50mM甘油磷酸酯和1％Triton X-100的緩沖液中。溶胞產物在13000xg下離心10分鐘而澄清。將五微克所得上清液與10μg微管締合蛋白-2(Map2)在30℃下培養15分鐘，最終體積為25μl，其中含有50mM Tris(pH7.4)、10mM MgCl2、2mM EGTA和30μM[γ-32P]ATP。加入Laermmli樣本緩沖液以終止反應。將磷酸化的Map2在7.5％丙烯酰胺凝膠上解析，用所切除的譜帶的閃爍計數法測定所結合的放射性。
實施例15
單細胞層生長將細胞平板接種在多孔平板內，濃度為10至20000個細胞/ml。四十八小時后，將供試化合物加入到細胞生長培養基中，繼續培養2天。然后通過與胰蛋白酶的培養從孔中除去細胞，用Coulter計數器計數。
實施例16在軟瓊脂中的生長將細胞接種在35mm平皿中，濃度為5至10000個細胞/平皿，使用含有0.3％瓊脂的生長培養基。冷卻使瓊脂固化后，將細胞轉移到37℃培養器內。生長7至10天后，借助解剖顯微鏡手工計數可見的菌落數。
實施例17小鼠膠原誘導的關節炎小鼠II型膠原誘導的關節炎(CIA)是一種關節炎的實驗模型，它具有大量與類風濕性關節炎一致的病理、免疫和遺傳特征。通過用100μg II型膠原對DBA/1小鼠致免疫而誘導該疾病，這種膠原是關節軟骨的主要成分，以Freund完全佐劑形式在真皮內釋放。疾病敏感性受II類MHC基因座位調節，這類似于類風濕性關節炎與HLA-DR4的關系。
在大多數致免疫小鼠中發展為進行性和炎性關節炎，其特征在于爪子寬度增加高達100％。將供試化合物在一定劑量范圍內對小鼠給藥，例如20、60、100和200mg/kg體重/天。試驗的持續時間可以是若干周至幾個月，例如40、60或80天。使用臨床評價指數來評估疾病的進展，從紅斑與水腫(第1階段)、關節變形(第2階段)到關節強硬(第3階段)。疾病的不確定性在于它可能影響動物的一只或全部爪子，導致每只小鼠的總分可能都達到12。關節炎性關節的病理組織學揭示滑膜炎、血管翳形成和軟骨與骨糜爛。對CIA敏感的全部小鼠是II型膠原的高抗體應答者，對CII存在顯著的細胞應答。
實施例18SCW-誘導的單關節關節炎如Schwab等《傳染與免疫性》594436-4442(1991)所述誘導關節炎，并作微小改變。在第0天向大鼠右脛跗關節進行關節內注射6μg超聲處理過的SCW(10μl Dulbecco’s PBS溶液(DPBS))。在第21天，將100μg SCW(250μl)i.v.給藥，引發DTH。關于口服化合物研究，將化合物懸浮在載體(0.5％羥丙基甲基纖維素/0.2％吐溫80)中，超聲處理，每日給藥兩次(10ml/kg體積)，始于用SCW再活化前1小時。化合物的給藥量在10與500mg/kg體重/天之間，例如20、30、60、100、200和300mg/kg/天。在第21天再活化之前測定致敏后爪的基線體積，將其與隨后的時間點、例如第22、23、24和25天的體積進行比較，獲得水腫的測量結果。利用汞體積描記法測定爪子體積。
實施例19小鼠耳-心移植模型Fey，T.A.等描述了將小鼠和大鼠的心裂新生心臟移植物移植到耳廓的方法(《藥理學與毒理學方法雜志》399-17(1998))。將化合物溶于含有下列組合的溶液無水乙醇、0.2％羥丙基甲基纖維素水溶液、丙二醇、Cremophor和葡萄糖，或者其它溶劑或懸浮載體。對小鼠口服或腹膜內給藥，每日一次、兩次或三次，從移植當天(第0天)到第13天，或者直到移植物已被排斥時為止。對大鼠給藥每日一次、兩次或三次，從第0天到第13天。將每只動物麻醉，在接受移植的耳朵底部切開，僅切開背側表皮和真皮。展開切口，向下至平行于頭部的軟骨，寬度足以容納適當的隧道(對大鼠來說)或插入工具(對小鼠來說)。將新生不到60個小時的小鼠或大鼠幼畜麻醉，使頸脫臼。從胸部取出心臟，用鹽水清洗，用解剖刀縱向對切，用無菌鹽水清洗。將供體心臟片段置于預先用插入工具形成的隧道內，用輕微的壓力小心地從隧道內壓出空氣或殘留液。不需要縫合、粘合、包扎或用抗生素處理。
用實體鏡解剖顯微鏡在10-20倍放大率下檢查植入物，無需麻醉。沒有觀察到移植物搏動的受體可以麻醉，利用Grass E-2鉑真皮下針式微電極和血流速度描記評價電活性的存在，該微電極置于耳廓內或者直接置于移植物內。植入物可以每天檢查1-4次，持續10、20、30或更多天。可以將供試化合物改善移植排斥癥狀的能力與對照化合物進行比較，例如環孢菌素、他克莫司或口服給藥的來氟米特。
實施例20鼠卵清蛋白誘導的嗜曙紅細胞增多從Jackson實驗室(Bar Harbor，ME)獲得雌性C57BL/6小鼠。全部動物隨意進食和飲水。在第0天單次i.p.注射OVA(V級，SigmaChemical Company，St.Louis，MO)對小鼠進行致敏，OVA是吸附在明礬上的(10μg OVA＋9mg明礬的200μl鹽水溶液)，或者注射載體對照(9mg明礬的200μl鹽水溶液)。在第14天，通過吸入由1.5％OVA(重量/體積)的鹽水溶液組成的氣霧劑12分鐘而激發小鼠，氣霧劑是由霧化器產生的(小顆粒發生器，SPAG-2型；ICNPharmaceuticals，Costa Mesa，CA)。每八只小鼠為一組，給以口服載體(0.5％羥丙基甲基纖維素/0.25％吐溫80)或10、30或100mg/kg供試化合物的口服載體溶液，每只小鼠200μl p.o.。在第7天或第13天開始進行給藥，每天一次，并延伸至第16天。
關于肺嗜曙紅細胞增多的測定，在第一次OVA氣霧劑給藥后三天(第17天)，i.p.注射麻醉劑(氯胺酮/乙酰丙嗪/賽拉嗪)將小鼠麻醉，暴露氣管，插套管。肺和上氣道用0.5ml冷PBS灌洗兩次。一部分(200μl)支氣管肺泡灌洗(BAL)液用ZB1型Coulter計數器(Coulter Electronics，Hialeah，FL)計數。然后將其余BAL液在300xg下離心五分鐘，將細胞再次懸浮在1ml含有0.5％胎牛血清(HyClone)和10mM HEPES(Gibco BRL)的HBSS(Gibco BRL)中。將細胞懸液在cytospin(Shandon Southern Instruments，Sewickley，PA)中離心，用Diff Quick(American ScientificProducts，McGraw Park，IL)染色，以分化BAL白細胞為嗜中性白細胞、嗜曙紅細胞、單核細胞或淋巴細胞亞型。用嗜曙紅細胞百分率乘以總細胞數，測定BAL液中嗜曙紅細胞的數量。
F、其它實施方式從上述公開內容和實施例以及下述權利要求書，本發明的必要特征是顯而易見的。本發明的范圍也涵蓋在本領域普通技術人員的知識范圍之內的各種變化和改變。例如包括通過加入或除去保護基團而進行修飾的所公開的化合物，或者所公開化合物的酯、藥物鹽、水合物、酸或酰胺。本文引用的公開文獻全文結合在此作為參考。
權利要求
1.式(I)化合物 W是下式(i)-(xiii)之一 X1是O、S或NRF；X2是OH、SH或NHRE；每個RE和RF是H或C1-4烷基；每個R1和R2獨立地選自H、F、NO2、Br和Cl；R1還可以是SO2NRGRH，或者R1和R2與它們所接合的苯環一起構成吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑或苯并噻唑；R3是H或F；每個RG、RH和R4獨立地選自H、Cl和CH3；R5是H或C3-4烷基；其中上述每個烴原子團任選地被1至3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2；和其中上述每個雜環原子團任選地被1至3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、C3-4烷基、C3-6環烷基、C3-4烯基、C3-4炔基、苯基、羥基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2，其中每個取代基烷基、環烷基、烯基、炔基或苯基依次任選地被1至2個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、C1-2烷基、羥基、氨基和NO2；或其藥學上可接受的鹽或C1-8酯。
2.權利要求1的化合物，其中R1是溴或氯。
3.權利要求1的化合物，其中R2是氟。
4.權利要求1的化合物，其中R3是H。
5.權利要求4的化合物，其中R2和R3是H。
6.權利要求1的化合物，其中R2和R3是氟。
7.權利要求6的化合物，其中R1是溴。
8.權利要求6的化合物，其中R1是氟。
9.權利要求1的化合物，其中R2是硝基。
10.權利要求8的化合物，其中R3是H。
11.權利要求1的化合物，其中R4是氯。
12.權利要求1的化合物，其中R4是甲基。
13.權利要求1的化合物，其中R5是H。
14.權利要求1的化合物，其中R5是CH3。
15.權利要求1的化合物，其中X1是O或S。
16.權利要求1的化合物，其中X1是NH或NCH3。
17.權利要求1的化合物，其中X2是OH、SH或NH2。
18.權利要求1的化合物，其中X2是NHCH3或OH。
19.藥物組合物，包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
20.權利要求1的化合物，具有下列結構[5-氟-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2，3-二氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；(4-碘-2-甲基-苯基)-[2，3，4-三氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺；[4-溴-2，3-二氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[5-氟-4-硝基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2-(4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基)-5-氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[6-(4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基)-2，3二氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[6-(4，4-二-甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基)-2，3，4-三氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[4-溴-6-(4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基)-2，3-二氟-苯基]-(4-碘-2-甲基苯基)-胺；[2-(4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基)-5-氟-4-硝基-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；或5-[4-氟-2-(4-碘-2甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇。
21.權利要求1的化合物，具有下列結構5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；或5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇。
22.權利要求1的化合物，具有下列結構5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-異噻唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-異噁唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1H-吡唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噻唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-異噻唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-異噁唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-異噁唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；1-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；或4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇。
23.權利要求1的化合物，具有下列結構5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-4-氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-5-溴-3，4-二氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-4-氟-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；3-甲基-5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；2-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-2H-吡唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氫-四唑-5-酮；1-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氫-四唑-5-酮；1-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1，4-二氫-四唑-5-酮；1-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氫-四唑-5-酮；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4-甲基-1，4-二氫-四唑-5-酮；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；或1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇。
24.權利要求1的化合物，具有下列結構3-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-異噁唑-5-酮；3-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-2H-異噁唑-5-酮；3-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-2H-異噁唑-5-酮；3-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-異噁唑-5-酮；3-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-5-硝基-苯基]-2H-異噁唑-5-酮；[5-氟-2-(2-氧代-2，3-二氫-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2，3-二氟-6-(2-氧代-2，3-二氫-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；(4-碘-2-甲基-苯基)-[2，3，4-三氟-6-(2-氧代-2，3-二氫-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-胺；[4-溴-2，3-二氟-6-(2-氧代-2，3-二氫-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[5-氟-4-硝基-2-(2-氧代-2，3-二氫-21＞4_-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯基]-4H-異噁唑-5-酮；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-異噁唑-5-酮；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-異噁唑-5-酮；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-異噁唑-5-酮；或4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-異噁唑-5-酮。
25.治療增殖性疾病的方法，所述方法包括將藥學上有效量的包含權利要求1化合物的組合物對需要接受治療的患者給藥。
26.權利要求25的方法，其中所述增殖性疾病選自牛皮癬、再狹窄、自體免疫疾病和動脈粥樣硬化。
27.治療癌癥的方法，所述方法包括將藥學上有效量的包含權利要求1化合物的組合物對需要接受治療的患者給藥。
28.權利要求27的方法，其中所述癌癥是與MEK有關的。
29.權利要求27的方法，其中所述癌癥是腦癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌或結腸直腸癌。
30.治療中風或改善其后遺癥的方法，所述方法包括將藥學上有效量的包含權利要求1化合物的組合物對需要接受治療的患者給藥。
31.治療心衰或改善其后遺癥的方法，所述方法包括將藥學上有效量的包含權利要求1化合物的組合物對需要接受治療的患者給藥。
32.治療異種移植排斥或減少其癥狀的方法，所述方法包括將藥學上有效量的包含權利要求1化合物的組合物對器官移植、四肢移植、皮膚移植、細胞移植或骨髓移植的患者給藥。
33.治療骨關節炎的方法，所述方法包括將藥學上有效量的包含權利要求1化合物的組合物對需要接受治療的患者給藥。
34.治療類風濕性關節炎的方法，所述方法包括將藥學上有效量的包含權利要求1化合物的組合物對需要接受治療的患者給藥。
35.治療囊性纖維變性的方法，所述方法包括將藥學上有效量的包含權利要求1化合物的組合物對需要接受治療的患者給藥。
36.治療肝腫大的方法，所述方法包括將藥學上有效量的包含權利要求1化合物的組合物對需要接受治療的患者給藥。
37.治療心肥大的方法，所述方法包括將藥學上有效量的包含權利要求1化合物的組合物對需要接受治療的患者給藥。
38.治療阿耳茨海默氏病的方法，所述方法包括將藥學上有效量的包含權利要求1化合物的組合物對需要接受治療的患者給藥。
39.治療糖尿病并發癥的方法，所述方法包括將藥學上有效量的包含權利要求1化合物的組合物對需要接受治療的患者給藥。
40.治療膿毒性休克的方法，所述方法包括將藥學上有效量的包含權利要求1化合物的組合物對需要接受治療的患者給藥。
41.治療病毒感染的方法，所述方法包括將藥學上有效量的包含權利要求1化合物的組合物對需要接受治療的患者給藥。
42.權利要求41的方法，其中所述感染是HIV感染。
43.治療癌癥的方法，所述方法包括(a)將藥學上有效量的包含權利要求1化合物的組合物對需要接受治療的患者給藥；和(b)施用選自放射療法和化學療法的療法。
44.權利要求43的方法，其中所述化學療法包含有絲分裂抑制劑。
45.權利要求44的方法，其中所述有絲分裂抑制劑選自paclitaxel、docetaxel、長春新堿、長春花堿、長春瑞濱和vinflunine。
全文摘要
1－雜環取代的二芳基胺、制備和使用它們的方法和含有它們的組合物。
文檔編號C07D249/12GK1334807SQ99815619
公開日2002年2月6日 申請日期1999年12月21日 優先權日1999年1月13日
發明者H·泰克勒, S·D·巴瑞特, A·J·布瑞德斯, 張魯巖 申請人:沃尼爾·朗伯公司