一種阿立哌唑分散片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種精神神經領域的分散片及其制備方法，具體地涉及一種阿立哌唑 分散片及制備方法，屬醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 近年來，精神障礙是一類嚴重威脅人民健康的疾病，全球約有4. 5億人患有神經 精神疾病，約占疾病負擔的11%，近期流行病學研究顯示，我國各類精神障礙患者人數已超 過1億，其中重性精神障礙患者達到1600萬，精神衛生已成為重大的公共衛生問題和突出 的社會問題。與此同時，兒童和青少年精神問題也日益突出，據世界衛生組織統計，2020 年以前，全球兒童精神障礙會增長50%。我國是人口大國，兒童和少年有4. 2億，占世界兒童 少年總數的1/5,近五年資料顯示，我國兒童精神健康問題檢出率高達13. 97%- 19. 5%，其 中多數表現為兒童精神分裂癥。兒童青精神分裂癥一般起病于18歲以前，起病嚴重、慢性、 復發率高，對兒童本人及家庭造成嚴重的影響。楊家義等對121例兒童精神障礙分析也發 現，兒童精神疾病診斷分布中兒童精神分裂癥人數（為30. 58%)最多，兒童精神分裂癥不容 忽視。但是我國兒童精神衛生專業起步較晚，基礎薄弱，專業機構少，人員緊缺，其中僅15% 患兒得到合適治療，其余患兒中絕大多數因未獲治療，以致疾病迀延至成年或終身，不僅自 身感到痛苦，同時在學習和事業上也會遭到挫折，對家庭、社會、國家更是沉重的負擔。因此 開發安全有效的抗兒童精神分裂的新藥物和新制劑對我國乃至世界兒童精神分裂的治療 具有重要意義。
[0003] 阿立哌唑（Aripiprazole)是一種多巴胺D2和5-HT1A受體的部分激動劑，同時 也是5-HT2A受體的拮抗劑，2002年被美國FDA批準上市，2007年被FDA批準增加"兒童 精神分裂癥（13-17歲）、雙相障礙I型（10-17歲）"的適應癥，2009年FDA批準追加"孤獨癥 伴隨易激惹癥狀（6-17歲）的適應癥"。有研究結果顯示，阿立哌唑在臨床應用中較其它非 典型抗精神病藥物具有一些潛在優越性：1)不再需要在治療中進行心電圖檢測，因為多項 研究均顯示阿立哌唑對于心臟傳導沒有影響，即使在過量用藥的情況下也如此；2)阿立哌 唑的半衰期較長，便于每日1次給藥，患者用藥順應性好；3)阿立哌唑能夠降低血泌乳素水 平，避免患者產生高泌乳素血癥；4)在兒童患者的治療中，研究顯示阿立哌唑對于一些代 謝參數比如體重、空腹血糖和血脂的影響要低于其他一些已上市的非典型抗精神病藥物。 因此，在療效、安全性和患者用藥順應性方面，阿立哌唑是目前最理想的抗兒童精神分裂非 典型抗精神病藥。此外，依據艾美仕市場研究公司最新的數據，2013年07月至2014年06 月期間，在美國處方藥銷售額排行榜中，阿立哌唑高居榜首。因此，開發阿立哌唑的新制劑 具有顯著的臨床優勢和廣闊的市場前景。
[0004] 目前國內已獲批的阿立哌唑劑型有片劑、口腔崩解片、口服溶液、長效注射等。靜 脈注射給藥對于患者來說極不方便，依從性較差；片劑患者服用時必須用水送服，不適合老 年人、兒童、精神病人等患者服用；口腔崩解片崩解迅速，對口感要求高，由此帶來的研發難 度和對輔料要求高的弊端；長效注射劑開發難度非常大，保存條件苛刻，價格昂貴，對于大 部分精神病患者，難以接受長期治療。因此開發一種制備工藝簡單，成本較低，且適合精神 病人及老年人、兒童服用的制劑室非常必要的。
[0005] 本發明的另一特點為增加了單獨為兒童開發的2mg規格的用藥。眾所周知，兒童 患病人群已經成為全社會所重點關注的一類特殊人群，兒童不是縮小的成人，作為特殊的 用藥群體，他們有自己獨特的生理特點。專為患病兒童開發某種劑型以及規格是非常必要 的。本發明的阿立哌唑分散片可加水分散后口服，也可將分散片含于口中吮服或吞服，且本 品口感良好，掩蓋了藥物的不良氣味和苦味，提高了患者的長期服藥順應性，尤其適用于老 年人及其他吞咽困難的患者。此外，分散片在藥物到達胃腸道之前已經分散成細小的顆粒， 在胃腸道中分散更均勻，分散面積大，避免了藥物在胃腸道局部濃度過高，造成對胃腸道的 局部刺激性，不良反應降低。另分散面積大使藥物能迅速溶出，快速吸收，起效快。可見精 神分裂類藥物的分散片相較其他劑型更具有優勢。
[0006] 專利文獻CN1791287A公開了一種含有阿立哌唑微晶的固體口服藥物組合物，該 文獻公開了組合物中活性成分的晶型，并限制了活性成分的粒徑，但未說明控制粒徑的方 式，且由該專利文獻公開的組合物只能制備成片劑和膠囊劑，病人服藥順應性差。專利文獻 CN 102106826 A公開了一種阿立哌唑固體制劑及其制備方法，該方法為將阿立哌唑溶于含 酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性液，之后，將輔料和所述的含藥酸性液均勻混合，進行 濕法制粒，該制備方式需要加入酸化劑，且主藥溶解后加入降低了藥物的穩定性。

【發明內容】

[0007] 本發明的目的在于針對【背景技術】提到的問題，提供一種能改進現有技術的缺陷的 精神神經領域藥物的分散片劑型及其制備方法，特別是一種阿立哌唑分散片及其制備方 法。
[0008] 實現上述目的的本發明的技術方案如下： 一種阿立哌唑分散片，其特征在于所述的阿立哌唑分散片由以下成分組成：1-20%的 阿立哌唑，5-30%的崩解劑、10-80%的填充劑、1-10%的矯味劑、0. 05-2%的潤滑劑。
[0009] 上述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的阿立哌唑原料需要進行粉碎處理，控 制粒徑 D90 < 100um。
[0010] 由上所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的矯味劑為安賽蜜、阿斯巴甜、水果 香精、三氯蔗糖、甜菊苷中的一種或多種。
[0011] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的填充劑為甘露醇、木糖醇、乳糖、微晶 纖維素、淀粉、預膠化淀粉中的一種或多種。
[0012] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯 聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素中的一種或 多種。
[0013] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化 硅、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。
[0014] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的矯味劑選自安賽蜜、阿斯巴甜、水果香 精，優選安賽蜜、阿斯巴甜。
[0015] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的填充劑選自甘露醇、木糖醇、乳糖和微 晶纖維素，優選甘露醇、木糖醇和微晶纖維素中的一 種或多種。
[0016] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉和交 聯聚維酮。
[0017] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂和二氧化硅。
[0018] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于其是由以下重量百分比的成分組成：4-15% 的阿立哌唑、8-20%的崩解劑、40-80%的填充劑、1-5%的矯味劑、0. 05-2%的潤滑劑。
[0019] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于阿立哌唑原料需要經過粉碎處理，粒徑控制 在D90為20um以下，優選D90 < 15um。
[0020] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于阿立哌唑原料需要和可溶性填充劑以一定比 例進行共粉碎處理，原料粒徑控制在D90為20um以下，優選D90 < 15um〇
[0021 ] 所述的阿立哌唑分散片，其特征在于，所述的阿立哌唑分片由以下步驟制備而 成： (1) 將阿立哌唑原料與可溶性輔料以一定比例進行粉碎處理； (2) 將粉碎后的原料與填充劑、崩解劑、矯味劑等混合均勻； (3) 向上述混合物中加入潤滑劑，混勻后壓片，片重100-150mg，硬度25-40N。
[0022] 所述的阿立哌唑分散片可以用于（1) I型雙相情感障礙相關躁狂和混合發作的急 性治療；（2)抑郁癥的輔助治療；（3)煩躁伴有孤獨癥； (4) 穢語癥的治療。屬于精神神經領域。
【具體實施方式】
[0023] 下面用實施例來進一步說明本發明，進一步了解一種阿立哌唑分散片及其制備方 法，但本發明不受其限制。
[0024] 以下各實施例和對比實施例壓制的片劑，如未另外說明，均用同一型號的壓片機 進行壓制，并均將硬度控制在30-40N的范圍內。
[0025] 實施例1阿立哌唑分散片（2mg)的制備 制備工藝：
(1) 將阿立哌唑原料與甘露醇以1:3粉碎過100目篩，控制粒徑D90 < 15um ; (2) 將粉碎后的原料與處方量的甘露醇、微晶纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素 鈉、安賽蜜等量遞加混勻； (3) 向上述混合物中加入二氧化硅和硬脂酸鎂，混勻后壓片，片重50mg，硬度20-40N