專利名稱：阿立哌唑的制備新方法及其中間體的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成領域，具體地，涉及新穎的中間體化合物及其制備方法，以及利用 該中間體制備化學原料藥的新方法。
背景技術：
阿立哌唑(Aripiprazole)是一種非典型抗精神病藥物，于2002年11月15日獲美國FDA 批準上市，其療效是通過對多巴胺D2受體和血清素5HT1A受體的部分激動活性以及對血清 素5HT2A受體的拮抗活性共同介導的。憑借其獨特的作用機理和安全評價，阿立哌唑被譽為 第三代抗精神分裂癥藥物。
阿立哌唑為喹啉酮衍生物，由日本Otsuka Pharmaceutical公司開發，其化學名為 7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪萄丁氧基}-3, 4-二氫喹諾酮，結構式如下
關于阿立哌唑的制備，日本Otsuka Pharmaceutical公司的專利EP 0367141A2，及其相關 專利US4234585、CN89108934描述了 5種制備方法。另外，專利CN1450056A，CN1562973A 、 CN1784385A 、CN1680328A、CN1576273A等描述了一些與上述五種制備方法很相似的方法。 以上這些制備方法，均直接或間接使用了 7-羥基-3， 4-二氫-喹啉-2-酮(HCS)這種價格較高的 關鍵原料，并且部分方法涉及到的反應條件苛刻、選擇性差，收率低，更是增加了產物工業 化生產的成本。
中國專利CN1304373C描述的制備方法未使用7-羥基-3, 4-二氫-2-(lH)-喹諾酮中間體，其制備方法的核心反應如下:
此反應是傅克烷基化反應，存在反應條件苛刻，收率低，反應選擇性差，三廢排放高的 缺點，不利于工業化大生產。

發明內容
為解決上述技術問題，本發明提供一種簡便、選擇性高、收率高、成本低廉、環境友好、 易于工業化的制備阿立哌唑及其中間體的方法。
作為本發明的技術方案，本發明一方面提供了一種制備阿立哌唑的新穎中間體。 本發明另一方面提供了該中間體的制備方法。
本發明另一方面提供了利用該中間體制備阿立哌唑的兩種新的制備方法。 具體地，本發明涉及的新穎中間體，為通式(I)化合物-
(I)
其中，R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、芐基等常見垸基中的任一 優選為乙基通式(I)化合物3-(4-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯，是通 過以下步驟制備的
步驟一，.酰化反應以4-甲基-3-硝基苯酚(VIII)和乙酐為原料，DMAP為催化劑，得到 4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯(W)。
其中，4-甲基-3-硝基苯酚(VI)、乙酐、DMAP的摩爾比優選為1: 1.0 1.4: 0.05,室溫 反應，反應時間優選0.5 3小時。
步驟二，溴化反應以步驟一所得產物4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯(Vn)、 N-溴代丁二酰亞 胺以及過氧化苯甲酰為原料，四氯化碳為溶劑回流，得到4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VI)。
其中，4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯(Vn)、 N-溴代丁二酰亞胺、過氧化苯甲酰摩爾比優選為 1: 1 1.2: 0.05，反應時間優選4-18小時。
步驟三，取代反應在適當的溶劑中，加入堿性試劑和丙二酸二乙酯，在冰水浴下攪拌，
滴加步驟二所得產物4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VI)的溶液，加完后再反應1 3小時，得到 棕色液體產物2-(4-乙酰氧基-2-硝基芐萄丙二酸二乙酯(V)。
其中，所述堿性試劑為常見有機堿或無機堿，選自甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鈉 或叔丁醇鉀，優選為叔丁醇鈉；所用溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、甲苯 或N， N-二甲基甲酰胺；4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VI)、堿性試劑和丙二酸二乙酯的摩爾 比優選為l: L0 1.8: 1.0 1.4。
步驟四，水解脫羧反應在步驟三所得產物2-(4-乙酰氧基-2-硝基芐基)丙二酸二乙酯(V) 中加入濃鹽酸和適當溶劑，加熱攪拌回流，得到黃色固體產物3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸(IV)。
其中，所用溶劑選自水、甲醇、乙醇或乙酸等水溶性溶劑，加熱攪拌回流時間優選3 18小時。
步驟五，酯化反應在步驟四所得產物3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸(IV)中加入適當溶劑， 在冰水浴下攪拌，滴加二氯亞砜，加完后再反應1 3小時，得到淺棕色液體產物3-(4-羥基-2-
硝基苯基)丙酸酯(m)。其中，所用溶劑選自無水甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、芐醇等常見醇溶劑。
步驟六，取代反應在l， 4-二溴丁垸中加入適當溶劑和堿性試劑，升溫至50 100'C, 滴加步驟五所得產物3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸酯(m)的溶液，加完后再保溫反應2 4小時， 得到棕色液體產物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基兩酸酯(II)。
其中，所用溶劑選自甲醇、95%乙醇、無水乙醇、乙腈和N， N-二甲基甲酰胺等；所述 堿性試劑為常見有機或無機弱堿，如三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉等。
步驟七，縮合反應在步驟六所得產物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯(II)中加入 適當溶劑、(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪鹽酸鹽、堿性試劑和催化劑，得到中間體產物3-(4-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯(I )。
其中，3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯(I )、 (2，3-二氯 苯基)-l-哌嗪鹽酸鹽、堿性試劑和催化劑，四者摩爾比優選為1: 0.9 1.0: 2.0 2.2: 0.05 0.5。所用溶劑選自甲醇、乙醇和N， N-二甲基甲酰胺、乙腈等。所述堿性試劑與步驟六中使 用的堿性試劑相同，所述催化劑為常見碘的低價無機鹽，如碘化鈉、碘化鉀等。
本發明另一方面提供了兩種利用通式(I )化合物制備阿立哌唑的新方法。
方法一通式為(I)的中間體化合物在適當的溶劑中，在酸或鹽或堿的存在下，在還原 劑作用下，進行還原關環反應，制得阿立哌唑。
方法一中還原關環反應所用還原劑為鐵粉、鋅粉、硫化堿、氯化亞錫等，優選為鐵粉；反 應所用溶劑選自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸中的一種或兩種以上的混合溶劑；所述酸 為常見有機酸或無機酸，優選為乙酸或鹽酸；所述鹽為常見無機鹽或有機鹽，選自氯化銨、 氯化亞鐵、硫酸銨、氯化鈣、氯化鋅、氯化鈉、溴化鈉或乙酸鈉等；所述堿為常見無機堿， 選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸氫鈉等；所述還原關環反應溫度范圍為30 140°C，優選約 80°C;反應時間的范圍為約0.5 8小時，優選2小時。
方法二通式為(I)的中間體化合物在適當的溶劑中，在催化劑的作用下先進行還原反 應，然后再在適當的溶劑中進行關環反應即可制得阿立哌唑。方法二中還原反應所用還原劑為氫氣或甲酸；所用催化劑選自鉑、二氧化鉑或蘭尼鎳， 優選為蘭尼鎳；所用溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸，優選乙醇；所述關環反應所用 溶劑選自N, N-二甲基甲酰胺、三氯苯或二甲苯；反應溫度范圍為50 180。C，優選約70 150'C;反應時間的范圍為約1 8小時。
綜上所述，本發明所述的阿立哌唑的制備方法，是以4-甲基-3-硝基苯酚(VDI)為起始原料， 經乙酰化反應保護羥基、自由基取代生成4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VI)后，和丙二酸二乙 酯進行親核取代反應得到2-(4-乙酰氧基-2-硝基芐基)丙二酸二乙酯(V)，后者經水解脫羧、酯 化，得到3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸酯(m)，該產物與二溴丁烷反應生成醚化物，再與(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪鹽酸鹽縮合，得到3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基) 丙酸酯(I)，然后經一步還原關環反應，或先還原再關環反應得到阿立哌唑。本發明的合成 路線如下本發明的有益效果表現在
1. 與專利EP0367141A2公開的技術及類似技術相比，本發明的制備方法未使用 7-羥基-3， 4-二氫-喹啉-2-酮(HCS)這種價格較高的關鍵原料，因此本發明涉及 的制備方法較現有技術原料易得，成本低廉。
2. 與專利CN1304373C公開的技術及類似技術相比，本發明反應條件溫和、環境 污染小。
3. 本發明涉及的制備方法操作簡便、選擇性高、收率高(總收率可達33%)。
總之，本發明的制備方法具有成本低廉；條件溫和、環境友好；操作簡便、收率高等優 點，更適合工業化大生產。
以下通過實施例對本發明做進一步說明。應該理解的是，本發明實施例的制備方法僅用 于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明技術方案的任何簡 單改進都屬于本發明要求保護的范圍。
具體實施例方式
實施例一 通式(I)中間體3-(4-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙 酯的制備
步驟一將4-甲基-3-硝基苯酚VID(90.0g， 0.588 mol)置于500 mL圓底燒瓶中，攪拌下加 入乙酸酐(66.7mL， 0.706 mol)及4-N,N-二甲氨基吡啶(3.6g， 0.029 mol)，室溫反應1小時， 然后加入飲用水(300mL)，攪拌1小時，過濾，用飲用水洗滌濾餅至濾液呈中性，抽干濾餅， 再在40。C恒溫干燥3 h，真空干燥24 h得到白色固體4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯Vn(112 g, 97.6%), mp 68.4-70.1 。C。
步驟二將步驟一所得產物4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯W(112 g, 0.573 mol)置于1000 mL 三口燒瓶中，加入四氯化碳(450mL)，攪拌至溶解后，再加入N-溴代丁二酰亞胺(112.5 g， 0.631 mol)和過氧化苯甲酰(6.95 g， 0.0287 mol)，攪拌回流反應7.5小時后停止加熱。將反應混合物 降至室溫，過濾析出的丁二酰亞胺，濾液蒸除溶劑，得到黃色固體4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸 酯VI(156g， 99%)。步驟三將丙二酸二乙酯(46mL,0.306mol)置于1000mL三口瓶中，再加入四氫呋喃(500 mL)，攪拌溶解，然后用冰水浴將反應液降至O'C，分批加入叔丁醇鉀(34.3 g， 0.306 mol)， 加完后攪拌0.5小時，滴加步驟二所得黃色固體產物VI(70 g， 0.255 mol)的四氫呋喃(150mL) 溶液，加完后室溫攪拌1.5小時，然后將反應混合物中的無機鹽濾去，濾液減壓蒸餾除去大 部分THF,再往殘余物中加入飲用水(100mL),用乙酸乙酯(IOO mLx3)萃取，合并EA層，用 飽和食鹽水洗漆，無水硫酸鎂干燥，旋干得到棕色液體產物2-(4-乙酰氧基-2-硝基芐基)丙二 酸二乙酯V (因含有過量的丙二酸二乙酯，無法計算收率)。
步驟四將步驟三所得棕色液體產物置于1000 mL三口瓶中，加入冰醋酸(180 mL)和濃鹽 酸(180 mL),攪拌下升溫回流反應9小時，然后常壓蒸出乙酸，殘余物用乙酸乙酯(200 mL) 溶解，水洗，有機層旋干，然后加入15%氫氧化鈉水溶液(100 mL)，攪拌至溶解，用乙酸乙 酯洗滌，水層用濃鹽酸調pH到3-4，用乙酸乙酯萃取(100mLx3)，合并乙酸乙酯層，用飽和 食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，旋干，得到黃色固體產物3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸IV(34g,步 驟三、四兩步收率合計64%). mp 149-15(TC。
'H-NMR(DMS0-d6， 400M)5: 2.51(2H， t， -CH2C02-)， 2.91(2H， t, J=7.6Hz， -PhCH2-)， 7.04(1H， dd， J=2.4Hz， 8.4Hz，芳氫)，7.26(1H， d, J=2.4Hz, 芳氫)，7.31(1H， d， J=8.4 Hz，芳氫)，10.20(1H， s， -C02H)
步驟五將步驟四所得產物IV(34g, 0.161 mol)置于500mL三口瓶中，加入無水乙醇(200 mL)，攪拌下用冰水浴將反應液降至0 'C,慢慢滴加氯化亞砜(14.1 mL， 0.193 mol)，加完后 攪拌2小時，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取， 合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，旋干，得到淺棕色液體產物m (30.1 g， 78.9%)。
步驟六 將二溴丁烷(219.5 g, 1.016mol)置于500mL三口瓶中，加入無水乙醇(80mL) 和碳酸鉀(19.3g， 0.139 mol),攪拌升溫至回流，然后滴加步驟五所得產物3-(4-羥基-2-硝基苯 基)丙酸乙酯in(30.1 g， 0.127 mol)的無水乙醇(70mL)溶液，加完后回流攪拌反應2.5小時。將 反應液降至室溫，過濾，旋掉乙醇得深黃色液體。將此液體進行硅膠柱層析純化，先用石油 醚作洗脫劑，后用PE/EA=6/1的洗脫液，收集旋干后得到棕色液體產物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯11(31.5 g， 66%)。
tH-NMR(CDCl3， 400M)S: 1.23(3H， t， J=7.2Hz， -C-CH3)， 1.97(2H， m， -CH2-C-Br)，2.07(2H, m, -CH2-C-C-Br)， 2.67(2H， t， J=7.6Hz, -CH2-C02-)， 3.15(2H， t， J=7.6Hz， -PhCH2-)， 3.49(2H, t, J=6.4Hz， -CH2Br)， 4.03(2H， t, J=6.0Hz， -PhOCH2-)， 4.12(2H, q, J=7.2Hz， -C02CH2-)， 7'07(1H， dd， J=2.8Hz， 8.4Hz，芳氫)，7.30(1H, d, J=8.8 Hz,芳氫)，7.45(1H, d， J=2.8Hz,芳氫)。
步驟七將步驟六所得產物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯II(31 g， 0.083 mol) 置于500mL三口瓶中，加入乙腈(180mL),碘化鈉(6.23 g, 0.042 mol)、碳酸鉀(25.2 g, 0.183 mol)和(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪鹽酸鹽(22.3 g， 0.083 mol)，攪拌升溫回流反應4.5小時。將反應 液降至室溫，過濾，濾液旋干，用乙酸乙酯(150 mL)溶解殘余物，飽和食鹽水洗絡，無水硫 酸鎂干燥，過濾，旋干即得到棕色的粘稠液體產物3-(4-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧 基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯I(36g， 83.5%)。
'H-NMR(CDCl3， 400M)S: 1.23(3H， t， J=7.2Hz， -C-CH3)， 1'73(2H, m， -PhO-C-C-CH2-)， L85(2H, m， -PhO-C-CHr) ， 2.50(2H, t, J=7.4 Hz ， -CH2-C02-), 2.67(6H ， m，-CH2N(CH2-)-CH2-C-C-)， 3.15(2H， t, J=7.6 Hz， -PhCH2-)， 4.03(2H， t， J=6.4Hz， -PhOCH2-)， 4.12(2H， q， J=7.2Hz， -C02CH2-)， 6.96(1H, dd， J=3.4Hz， 6.2 Hz,芳氫)，7.07(1H, dd, J=2.6Hz， 8.6Hz,芳氫)，7.15(2H， m，芳氫)，7'29(1H， d， J=8.4Hz， 芳氫)，7.45(1H, d, J=2.8Hz，芳氫)
IR (KBr) 782， 1244， 1488， 1528, 1577， 1622， 1735， 2814， 2879， 2943, 3104; MS (m/z): 524 (M++1)
實施例二通式(I)中間體3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙 酯的制備
步驟一，將4-甲基-3-硝基苯酚VDI(100g， 0.653 mol)置于1000 mL圓底燒瓶中，攪拌下加 入乙酸酐(75mL， 0.784 mol)及4-N,N-二甲氨基吡啶(3.98g， 0.033mol)，乙酸(50mL)。室溫 反應2小時后向反應瓶中慢慢加入飲用水(600mL)，攪拌1小時，過濾，用飲用水洗滌濾餅， 直到濾液呈中性，抽干濾餅，再在40'C恒溫干燥3h,真空干燥2411得到白色固體4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯Vn(121 g， 95%)， mp 68.4-70.1 'C。
步驟二，將步驟一所得產物4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯Vn(27.8 g, 0.142 mol)置于500mL三口燒瓶中，加入四氯化碳(180mL)，攪拌至溶解后，再加入N-溴代丁二酰亞胺(30.5 g， 0.171 mol)和過氧化苯甲酰(1.725g， 0.0071 mol)，攪拌回流反應4小時后停止加熱。將反應混合物 降至室溫，過濾析出的丁二酰亞胺，濾液蒸除溶劑，得到黃色固體4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸 酯VI(36.4g， 93.1%)。
步驟三，將丙二酸二乙酯(28mL， 0.133 mol)置于1000mL三口瓶中，再加入四氫呋喃(300 mL)，攪拌溶解，然后用冰水浴將反應液降至0 T左右，分批加入叔丁醇鈉(20.4 g, 0.212 mol), 加完后攪拌0.5小時，滴加步驟二所得黃色固體產物VI(36.4 g， 0.133 mol)的四氫呋喃(100 mL) 溶液，加完后室溫攪拌3小時，然后將反應混合物中的無機鹽濾去，濾液減壓蒸餾除去大部 分THF，再往殘余物中加入飲用水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mLx3)，合并EA層，用飽 和食鹽水(70mlx3)洗滌，旋干得到棕色液體產物2-(4-乙酰氧基-2-硝基芐基)丙二酸二乙酯 V。
步驟四，將步驟三所得棕色液體產物V置于500mL三口瓶中，加入濃鹽酸(200mL)和飲 用水(80 mL)，攪拌下升溫回流反應9小時后，停止加熱，冷卻至室溫后加入乙酸乙酯(150 mlx3) 萃取，有機層用飲用水(100 ml)洗滌兩次，蒸去有機溶劑，然后加入飽和的碳酸氫鈉水溶 液調pH到8左右，攪拌30 min,再用乙酸乙酯(80 mlx2)萃取雜質，水層用濃鹽酸調pH到 3-4，然后用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥， 旋干，得到黃色固體產物3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸IV(20.2 g，步驟三、四兩步收率合計 72.2%)， mpl49-150。C。
步驟五，將步驟四所得產物IV(17.8 g, 0.084 mol)置于250 mL三口瓶中，加入無水乙醇 (100 mL)，攪拌下用冰水浴將反應液降至0 。C,慢慢滴加氯化亞砜(7.4 mL， 0.101 mol)，加 完后攪拌2小時，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯(70mLx3)萃取，合并有 機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，旋干，得到淺棕色液體產物3-(4-羥基-2-硝基苯基) 丙酸乙酯ni (21 g， 80.8%)。
步驟六，將二溴丁烷(129.5 g, 0.599 mol)置于500 mL三口瓶中，加入95%乙醇(50 mL) 和碳酸鉀(11.52g， 0.083 mol),攪拌升溫至回流，然后滴加步驟五所得產物3-(4-羥基-2-硝基 苯基)丙酸乙酯in(18.0 g， 0.076mol)的95%乙醇(50 mL)溶液，加完后回流攪拌反應2.5小時。 將反應液降至室溫，過濾，旋掉乙醇得深黃色液體。將此液體進行硅膠柱層析純化，先用石 油醚作洗脫劑，后用PE/EA=6/1的洗脫液，收集旋干后得到棕色液體產物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯II(21.1g， 74.7%)。
步驟七，將步驟六所得產物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯II(21 g， 0.056 mol)置 于500mL三口瓶中，加入乙腈(180mL)，碘化鈉(4.2 g， 0.028 mol)、碳酸鉀(17.0g, 0.123 mol) 和(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪鹽酸鹽(15.0g， 0.056 mol),攪拌升溫回流反應4.5小時。將反應液降 至室溫，過濾，濾液旋干，用乙酸乙酯(150 mL)溶解殘余物，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂 干燥，過濾，旋干即得到棕色的粘稠液體產物3-(4-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧萄-2-硝基苯基)丙酸乙酯I(24.4g， 83.0%)。
1H-NMR(CDC13， 400M)S: 1.23(3H， t， J=7.2Hz，墨C-CH3)， 1.73(2H， m， -PhO-C-C-CH2-)， 1.85(2H， m， -PhO-C-CH2-) ， 2.50(2H， t, J-7.4 Hz,隱CH2-C02-), 2.67(6H, m,-CH2N(CH2-)-CH2-C-C-)， 3.15(2H， t， J=7.6Hz， -PhCH2-)， 4.03(2H， t， J=6.4Hz, -PhOCH2-)， 4.12(2H, q， J=7.2Hz， -C02CH2-), 6.96(1H， dd, J=3.4Hz， 6.2 Hz,芳氫)，7.07(1H， dd， J=2.6Hz， 8.6Hz，芳氫)，7.15(2H， m,芳氫)，7.29(1H, d， J-8.4Hz， 芳氫)，7.45(1H， d, J=2.8Hz，芳氫)
IR (KBr) 782, 1244， 1488， 1528， 1577， 1622， 1735， 2814， 2879, 2943， 3104; MS (m/z): 524 (MM)。
實施例三通式(I)中間體3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙 酸乙酯的制備
步驟一、二、四、五、六、七可分別參照實施例一或實施例二的相應步驟，步驟三替換
為
將丙二酸二乙酯(25.67 g， 0.160 mol)置于500 mL三口瓶中，再加入甲苯(180 mL)，攪拌 下用冰水浴將反應液降至0 'C左右，分批加入叔丁醇鈉(19.8g， 0.206 mol),加完后攪拌0.5 小時，滴加步驟二所得黃色固體產物VI(31.4g, 0.115 mol)的甲苯(40mL)溶液，加完后室溫攪 拌3小時，然后加入飲用水(100ml)，用甲苯(70mlX3)萃取，硫酸鎂干燥后旋干得到黃 色液體產物2-(4-乙酰氧基-2-硝基芐基)丙二酸二乙酯V (38.8 g， 95.9%)。
實施例四用方法一制備阿立哌唑將實施例一所制得的中間體式(I )化合物(30g， 0.057 mol)置于500 mL圓底燒瓶中， 加入95。/。乙醇(200mL)，乙酸(12 mL)和鐵粉(25 g， 0.460 mol)，劇烈攪拌下升溫回流反應2 小時。將反應液降至室溫，硅藻土過濾，濾餅用二氯甲垸(200mL)洗滌。合并濾液和洗液， 用15%氫氧化鈉水溶液洗滌，飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，旋干得到類白色固體 阿立哌唑(24g, 93.7%)。 mpl36-137。C。
^-NMR(CDCl3， 400M)S: 1.73-1.75(2H, m， -PhO-C-C-CH2-)， 1.79-1.84(2H, m， ■PhO-C-CH2-)， 2.52(2H, br， -NCH2-C-C-)， 2.61(2H， t， J=7.4Hz， -CH2-C02-)， 2.69(4H， br， - CH2N(CH2-)-C-C-C-)， 2.90(2H， t， J=7.6Hz， -PhCH2-)， 3.10(4H， br， -CH2N(CH2-)-Ph)， 3.96(2H， t， J=6.0Hz， -PhOCH2-)， 6.29(1H， s，芳氫),6.52(1H， dd， J=2.4Hz， 8.0 Hz,芳氫)，6.96(1H， dd， J=2.8Hz， 6.4Hz，芳氫)，7.05(1H， d， J= 8.4Hz，芳氫)，7.15(2H， m,芳氫)，7.65(1H， s， -NHCO-)
實施例五用方法一制備阿立哌唑
將實施例二制得的中間體式(I )化合物(0.93g， 1.78 mmol)置于50mL圓底燒瓶中， 乙酸(25mL)和鐵粉(1.99g, 35.6 mmol),劇烈攪拌下升溫回流反應2小時。將反應液降至室 溫，過濾后旋干，加入飽和碳酸氫鈉溶液至堿性，再加入二氯甲烷(50mLX2)萃取。合并濾 液，用飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，旋千得到類白色固體阿立哌唑(0.763g， 97.6%)。 mpl36陽137。C。
實施例六用方法一制備阿立哌唑
將按照實施例一方法制得的中間體式(I )化合物(62 g, 0.119mol)置于1000 mL圓底 燒瓶中，加入95。/。乙醇(420mL)，乙酸(21 mL)和鐵粉(26.6 g， 0.475 mol)，劇烈攪拌下升溫回 流反應4小時。將反應液降至室溫，加入碳酸鉀，將反應液調至偏堿性，攪拌30分鐘后硅藻 土過濾，濾餅用乙酸乙酯(200 mL)洗滌。合并濾液和洗液后加入水(200ml)，分層后，萃取， 水層再用乙酸乙酯(100ml)萃取，有機層和并后用飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，旋 干得到類白色固體阿立哌唑(47.3g， 88.9%)。 mpl36-137'C。
實施例七用方法二制備阿立哌唑
將實施例二制得的中間體式(I )化合物(300mg， 0.57mmo1)置于100mL圓底燒瓶中，加入95Q/。乙醇(20mL)，新制的蘭尼鎳催化劑(IOO mg)，通氫置換三次，然后攪拌下室溫通氫 (1 atm)催化還原24小時。濾掉催化劑，旋干溶劑，往殘余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)， 回流6小時。將反應液降至室溫，倒入冷水(50 mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(15 mL><3)，合 并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，旋干，得到類白色阿立哌唑固體(230 mg， 90.5%)。
權利要求
1.通式(I)化合物，結構式為其中，R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或芐基的任一個。
2. 根據權利要求1所述的通式(I )化合物，其特征在于，所述的R為乙基。
3. 權利要求1所述通式(I )化合物的制備方法，步驟為:步驟一，.酰化反應以4-甲基-3-硝基苯酚和乙酐為原料，DMAP為催化劑， 得到4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯；步驟二，溴化反應以4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯、N-溴代丁二酰亞胺、過氧化 苯甲酰為原料，四氯化碳為溶劑回流，得到4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯；步驟三，取代反應在適當的溶劑中，加入堿性試劑和丙二酸二乙酯，在冰水 浴下攪拌，滴加4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯，之后再反應1 3小時，得到2-(4-乙 酰氧基-2-硝基節基)丙二酸二乙酯；步驟四，水解脫羧反應在2-(4-乙酰氧基-2-硝基芐基)丙二酸二乙酯中加入濃鹽 酸和適當溶劑，加熱攪拌回流，得到3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸；步驟五，酯化反應在3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸中加入適當溶劑，在冰水浴下 攪拌，滴加二氯亞砜，之后再反應1 3小時，得到3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸酯；步驟六，取代反應在l， 4-二溴丁烷中加入適當溶劑和堿性試劑，升溫至50 IOO'C，滴加3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸酯的溶液，之后保溫反應2 4小時，得到3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯；步驟七，縮合反應在3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯中加入適當溶劑、 (2,3-二氯苯基)-1-哌嗪鹽酸鹽、堿性試劑和催化劑，得到中間體產物3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯。
4. 阿立哌唑的制備方法，其特征在于，將通式(I )化合物溶解在適當的溶劑中，在酸、 鹽或堿存在下，還原劑存在下，在適當溫度下進行還原關環反應制得。
5. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述還原關環反應還原劑選自鐵粉、 鋅粉、硫化堿或氯化亞錫；所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸中的一 種或兩種以上的混合溶劑；所述酸選自常見有機酸或無機酸；所述堿選自氫氧化鈉、 氫氧化鉀或碳酸氫鈉；所述鹽選自氯化銨、氯化亞鐵、硫酸銨、氯化鈣、氯化鋅、 氯化鈉、溴化鈉或乙酸鈉。
6. 根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述還原關環反應還原劑為鐵粉， 所述溶劑為乙酸或鹽酸。
7. 阿立哌唑的制備方法，其特征在于將通式(I )溶解在適當的溶劑中，在適當溫度， 催化劑和還原劑的作用下進行還原反應，再在適當的溶劑中進行關環反應制得。
8. 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述催化劑選自鉑、二氧化鉑、蘭 尼鎳或鈀碳；所述還原劑選自氫氣或甲酸；所述還原反應溶劑選自甲醇、乙醇、乙 酸乙酯或乙酸；所述關環反應溶劑選自N， N-二甲基甲酰胺、三氯苯或二甲苯。
9. 根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑為蘭尼鎳；所述還原反 應溶劑為乙醇。
全文摘要
本發明涉及藥物合成領域，公開了阿立哌唑的制備新方法及其中間體。為克服現有技術阿立哌唑合成中反應條件苛刻、三廢排放高、收率低的技術問題，本發明提供了合成阿立哌唑的新穎中間體通式(I)化合物及其制備方法；同時本發明提供了兩種利用通式(I)中間體制備阿立哌唑的合成方法以4-甲基-3-硝基苯酚為原料，經酰化、溴化、取代、水解脫羧、酯化、取代、縮合等反應制得中間體，該中間體再經還原關環反應，或先還原再關環反應，得到阿立哌唑。該方法反應條件溫和，操作簡便，收率高、成本低、環境污染小，更適合工業化大生產。
文檔編號C07D215/227GK101538252SQ200810045028
公開日2009年9月23日 申請日期2008年3月20日 優先權日2008年3月20日
發明者雯 李, 杜小春, 秦欣榮, 蔡付波, 許冠兵 申請人:成都康弘藥業集團股份有限公司