專利名稱：：一種阿立哌唑微晶的制備方法
技術領域：
：本發明屬于化學領域，具體涉及一種阿立哌唑(aripiprazole)微晶的制備方法
背景技術：
：阿立哌唑，化學名為7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氫喹諾酮或7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-卜哌嗪基]-丁氧基}-3，4-2(1H)-喹諾酮，是一種用于治療精神分裂癥的非典型的精神病藥。阿立哌唑是一種難溶藥物，將其做成口服制劑如片劑或其它包括快速熔化配方的固體制劑時需要小粒徑，將阿立哌唑結晶的粒徑控制在微米級范圍(l100um)，以提高其活性生物利用度。制備微米級結晶的方法有物理研磨、快速結晶等方法。CN1463191A公開了一種平均粒徑在50um的B型晶和A型晶，是采用物理研磨方法制備而得，即通過噴霧研磨阿立哌唑的水合物A晶得到平均粒徑為50um的微晶，再干燥制備B型晶。該方法的缺點就是工藝復雜，需要特殊的研磨設備，工業化成本高，且易轉晶。CN1772738A也公開了一種采用的快速結晶方法而制備，將阿立哌唑粗品回流溶于無水乙醇，將所得溶液馬上移入冰水浴中，攪拌結晶，干燥制備a型晶。該方法顯著的缺點就是制備的晶體粒徑過大，仍需要經研磨才能達到良好的生物利用度。因此，仍需尋找一種更經濟更簡單的結晶方法獲得良好生物利用度的微晶。
發明內容本發明的第一目的提供了一種工藝簡單、無需研磨就可制備阿立哌唑微晶的方法。這里所說的微晶是指晶型大小的粒徑小于100卿，平均粒徑為35附或更小。本發明人在實驗中發現，在阿立哌唑快速結晶的同時向溶液中加入低溫水，可以使溶質以更快的速度、更小的粒徑結晶出來。本發明所提供的阿立哌唑微晶的方法，其過程包括a.阿立哌唑粗品與乙醇或乙醇和其他非醇類溶劑形成的混合溶劑混合，加熱溶解；b.高速攪拌狀態下，加低溫水，以迅速降溫的方式析出結晶物；c.過濾，結晶物在30130'C下，減壓干燥120小時即得，或在40140°C，沸騰床干燥110小時即得。歩驟b中，所說的低溫水的溫度為11(TC;步驟c中的干燥可以為靜態干燥方式千燥，如減壓干燥方式，千燥溫度優選80'C，干燥時間優選10小時；也可以為動態干燥方式干燥，如沸騰床干燥，干燥溫度優選85'C，干燥時間優選l小時。本發明所得到的微晶，其粉末X-衍射圖譜(cuKci源，ci=1.54056A)26在以下值左右有特征峰11.1，14.4，16.6，19.5，20.4和22.1;其差示熱量掃描約在140.2。C處有吸熱峰(升溫速率10°C/min);其粒度范圍小于100to，優選小于50Wn，或粒徑小于或等于50剛的微晶占94%以上；其平均粒度為35Wn或更小。本發明所提供的微晶制備方法優點在于工藝簡單、設備無特殊要求、晶體粒徑小、工藝重現性好。只需通過乙醇或乙醇和其他非醇類溶劑形成的混合溶劑溶解阿立哌唑，高速攪拌狀態下，加低溫水重結晶阿立哌唑，低溫水溫度為110'C，過濾，可以靜態干燥方式，于3013(TC下，減壓干燥120小時即可獲得，至于干燥溫度，優選8(TC，干燥時間，優選10小時，也可以選擇動態干燥方式干燥。阿立哌唑粗品的制備可采用申請號為CN03135380.8的中國專利描述的制備方法制得，用該專利描述的方法制得的阿立哌唑粗品為一無定形粉末狀物質。將該無定形粉末狀的阿立哌唑粗品以乙醇或乙醇和其他非醇類溶劑形成的混合溶劑高速攪拌狀態下，加低溫水重結晶阿立哌唑，過濾，干燥即可獲得阿立哌唑微曰曰曰o制備阿立哌唑微晶的方法，所用結晶溶劑可以是乙醇，也可以是乙醇與另一非醇類有機溶劑形成均相體系的混合溶劑。所說的能與乙醇混溶的非醇類溶劑包括乙酸乙酯、水等，優選水，這些溶劑與乙醇的體積比為1:120，優選l:4。低溫水的溫度為iio°c，優選i3'c，低溫水的加入量與初始溶劑量的體積比為1:29，優選1:7。制備阿立哌唑微晶的方法，所說的結晶方法是將阿立哌唑于乙醇中，完全溶解后，在高速攪拌狀態下，加低溫水迅速析晶方式從溶劑中析晶獲得；也可以是將阿立哌唑于乙醇和其他非醇類溶劑形成的混合溶劑中，完全溶解后，在高速攪拌狀態下，加低溫水迅速析晶方式從溶劑中析品獲得。制備阿立哌唑微晶的方法，阿立哌唑粗品與結品溶劑(乙醇或乙醇和其他非醇類溶劑形成的混合溶劑)的投料比為l:750(g/ml)，優選l:12。制備阿立哌唑微晶的方法，溶解條件可以是在乙醇或混合溶劑的回流溫度下完全溶解，也可以在其他溫度下不回流完全溶解，線速度為3002000米/分鐘高速攪拌狀態下，優選500米/分鐘；加低溫水到溶液中，以冰水混和物快速降溫1030min，優選15min;結晶，經過濾、干燥后獲得。制備阿立哌唑微晶的方法，所說的減壓干燥條件是恒溫干燥。干燥溫度是30130°C，優選80;減壓時的真空條件可以是450腿Hg76隱Hg，優選150腿Hg;干燥時間是120小時，優選10小時；所說的沸騰床干燥條件是指干燥溫度是4014(TC，優選85'C，干燥時間是110小時，優選1小時。阿立哌唑微品穩定性研究將本發明獲得的阿立哌唑微,于室溫留樣，穩定性考察1年后，經粉末x-衍射圖譜、差示熱量掃描和熱重等分析測試方法驗證本晶型穩定。將本發明獲得的阿立哌唑微晶于6crc考察一月，4crc考察半年，6(rc、相對濕度100%的環境下放置24小時，其水份增加小于0.1%。將考察后的樣品經粉末x-衍射圖譜、差示熱量掃描和熱重等分析測試方法驗證本晶型穩定。圖1是在25。C測定的阿立哌唑微晶的粉末X-衍射圖譜圖2是在25'C測定的阿立哌唑微晶的粒徑圖譜圖3是在25。C測定的阿立哌唑微晶的差示熱量掃描及熱重圖具體實施例下面將結合實施例對本發明作進一步說明，可以使本領域專業技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。阿立哌唑微晶的制備實施例1將20g阿立哌唑和240ml乙醇加入帶回流冷凝器的三口反應瓶中，攪拌下加熱至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加熱，調線速度到500米/分鐘，同時加入rC的低溫水37ml，以冰水混合物迅速降溫30min，抽濾，洗滌，將所獲得結晶于8(TC干燥器中，減壓干燥10小時獲得粉狀阿立哌唑結品19.2g，收率96%，,:138.5139.4°C，測定其粉末X-衍射圖譜，結果見圖1。測定其差示熱量掃描及熱重圖，結果見圖3阿立哌唑微晶粒徑的測定取本實施例得到的結晶適量，以水為分散劑，用Mastersizer2000激光粒度儀進行測定，體積平均粒徑26.456um，d(0.9)=46.276，d(0.5)=23.758，d(0.1)=9.431。微晶粒徑范圍見表l表l粒徑及體積比<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例2將20g阿立哌唑和190ral乙醇及50ml水加入帶回流冷凝器的三口反應瓶中，攪拌下加熱至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加熱，調線速度到500米/分鐘，同時加入rC的低溫水37ml，以冰水混合物迅速降溫30min，抽濾，洗滌，將所獲得結晶于9(TC干燥器中，減壓干燥ll小時獲得粉狀阿立哌唑結晶19.4g，收率97%，mp:138.4139.rC。按實施例1的方法測定其粒徑，體積平均粒徑體積平均粒徑24,991um，d(0.9)=44.377，d(0.5)=22.868，d(0,1)=8.901，其粒徑圖譜見圖2。微晶粒徑范圍見表2。表2粒徑及體積比<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權利要求1、一種阿立哌唑的微晶型的制備方法，其過程包括a.阿立哌唑與乙醇或乙醇和其他非醇類溶劑形成的混合溶劑混合，加熱，至完全溶解；b.在高速攪拌狀態下，加入低溫水，迅速降溫的方式析出結晶物；c.過濾，結晶物于30～130℃下，減壓干燥1～20小時即得，或在40～140℃下沸騰床干燥1～10小時即得。1、一種阿立哌唑的微晶型的制備方法，其過程包括a.阿立哌唑與乙醇或乙醇和其他非醇類溶劑形成的混合溶劑混合，加熱，至完全溶解；b.在高速攪拌狀態下，加入低溫水，迅速降溫的方式析出結晶物；c.過濾，結晶物于30130'C下，減壓干燥120小時即得，或在40140'C下沸騰床干燥1~10小時即得。2、如權利要求l所述的方法，步驟a中所說的加熱是指加熱回流。3、如權利要求1所述的方法，歩驟b中所說的高速攪拌是指線速度為3002000米/分鐘。4、如權利要求3所述的方法，所說的攪拌的線速度為500米/分鐘。5、如權利要求l所述的方法，步驟b中所說的低溫水，其溫度為11(TC。6、如權利要求l所述的方法，步驟b中所說的迅速降溫還包括用冰塊降溫。7、如權利要求1所述的方法，步驟c中所說的干燥溫度為8(TC;減壓時的真空條件是450mmHg76mmHg;干燥時間為10小時。8、如權利要求7所述的方法，所說的減壓時的真空條件為150mmHg。9、如權利要求1所述的方法，所得到的微晶的粒徑范圍小于lOOpm。10、如權利要求l所述的方法，所得到的微晶的平均粒徑為35Wn或更小。全文摘要本發明屬于化學領域，具體涉及一種阿立哌唑(aripiprazole)微晶的制備方法，包括將阿立派唑粗品與乙醇或乙醇和非醇類溶劑的混合溶劑混合，加熱回流至阿立哌唑完全溶解，加入低溫水，迅速降溫析出結晶物，過濾，在30～130℃下，減壓干燥1～20小時即得。所得的晶型的粒徑范圍為100～10μm，平均粒徑為35μm或更小。本方法所得的微晶適合制備口服固體制劑如片劑，以改善其生物利用度。文檔編號C07D215/00GK101172966SQ20071007836公開日2008年5月7日申請日期2007年4月6日優先權日2007年4月6日發明者張志躍,朱昌肅,秦詠梅,鄧國輝申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司