一種含有依匹哌唑的凍干口服制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體而言，涉及一種含有依匹哌唑的凍干口服制劑及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] 依匹哌唑（Brexpiprazole)作為精神分裂癥和重度抑郁癥（MDD)的輔助治療用 藥，其化學名稱為7-[4-4(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)盯氧基]-1H-喹啉-2-酮， 化學結構式如下：
該化合物已被美國食品藥品監督管理局批準上市，其劑型為普通的口服固體片劑，采 用直壓法生產，其規格有〇? 25mg，0? 5mg，lmg，2mg，3mg，4mg，使用的輔料為常規片劑使用的 非活性處方輔料，比如乳糖一水合物，玉米淀粉，微晶纖維素，羥丙基纖維素、低取代羥丙纖 維素、硬脂酸鎂及胃溶型薄膜包衣粉等。這類片劑為普通速釋片劑，一般體外溶出時間在 30min，溶出限度為85%以上，但崩解時間最快也需要5~10分鐘才完全崩解完全。
[0003] 從依匹哌唑理化性質可知，該化合物在水中不溶，其理化性質與上市產品阿立哌 唑類似。需要采用特殊的生產工藝來控制原料藥的粒徑，使其在普通片劑中快速溶出。
[0004] 從申請公布號為CN104023750A的中國專利可知，該專利采用磺丁基醚倍它環糊 精或羥丙基倍它環糊精進行包合后制成水溶液，以將包合物做成注射液或凍干注射液。
[0005] 而使用凍干法將依匹哌唑制備成口服凍干制劑的技術目前還處于空白。

【發明內容】

[0006] 為了解決上述問題，本發明的目的在于提供一種含有依匹哌唑的凍干口服制劑及 其制備方法，以通過凍干法將依匹哌唑制備成口服凍干制劑，以為臨床患者提供藥物劑型 的多樣性選擇；以縮短藥物的崩解時間，使藥物快速溶出而被快速吸收；同時，使藥物無需 要水就可以在口腔內崩解而實現胃前吸收。
[0007] 本發明是采用以下方式實現的： 一種含有依匹哌唑的凍干口服制劑，包括以下組分：依匹哌唑〇. 25~4.Omg，粘合劑l~5mg，凍干骨架支撐劑5~30mg，調味劑0? 001mg~0. 8mgl。
[0008] 凍干口服制劑是指將主藥和輔料定量分裝在一定的模具中，凍干除去水分而制得 高孔隙率固體制劑。
[0009] 采用凍干法生產的固體口服制劑的優勢在于片劑重量輕；水分含量小，有利于藥 物的穩定性；而且其崩解速度快，僅需要幾秒就能夠完全崩解開，從而使藥物可以快速地溶 出而被快速吸收；同時，采用凍干法生產的凍干制劑無需要水就可以在口腔內崩解，從而使 部分藥物可以通過口腔粘膜轉遠，實現胃前吸收。
[0010] 因此，上述含有依匹哌唑的凍干口服制劑不僅為臨床患者提供藥物劑型的多樣性 選擇，而且可以快速崩解，從而使依匹哌唑快速溶出而被患者快速吸收，提高了生物利用 度；同時，該凍干口服制劑無需用水就可以在患者口腔內崩解，使部分藥物可以通過黏膜 轉運而吸收，從而實現了胃前吸收，避免了藥物對腸胃的刺激損傷，提高了臨床患者的依從 性。
[0011] 通過上述調味劑可以除去藥物的苦味或其他刺激性味道，從而增加了服用藥物的 口感。
[0012] 上述依匹哌唑的用量為0. 25~4.Omg，優選為2. 5mg;上述粘合劑的用量為l~5mg， 優選為3mg;上述凍干骨架支撐劑的用量為5~30mg，優選為18mg;上述調味劑的用量為 0? 001mg~0. 81mg，優選為 0? 4mg。
[0013] 進一步，所述依匹哌唑的粒徑分布為D9(]< 75Mm。
[0014] 為了使凍干口服制劑更加容易溶出及崩解，優選地，上述依匹哌唑的粒徑分布為 D9(]〈75Mffl，這樣服用藥物時，由于依匹哌唑的粒徑較小而有利于凍干口服制劑的溶出及崩 解，使該口服凍干制劑更加容易在口腔內崩解以及更加有利于提高其生物利用度；而且粒 徑較小的依匹哌唑口感細膩，無砂粒感，從而有利于藥物的服用。
[0015] 進一步，所述粘合劑為藥用明膠、水解明膠、黃原膠和多酚中的至少一種，所述凍 干骨架支撐劑為D-甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡糖糖和無水乳糖中的至少一種，所述調味劑 為阿司帕坦、無水枸櫞酸、酒石酸、富馬酸和三氯蔗糖中的至少一種。
[0016] 優選地，同時采用阿司帕坦和無水枸櫞酸作為調味劑。阿司帕坦作為甜味調節劑， 無水枸櫞酸作為酸味調節劑。
[0017] D9。是指一個樣品的累計粒度分布數達到90%時所對應的粒徑。它的物理意義是 粒徑小于它的顆粒占90%。
[0018] 進一步，所述凍干口服制劑的崩解時間小于10秒，水份含量〈2%。
[0019] 對于不同的藥物來說，需要不同的水份含量以保證它的最佳穩定性，優選地，該凍 干口服制劑的水份含量〈2%，這樣使得該凍干劑具有最佳的穩定性。
[0020] 同時，由于D-甘露醇在凍干前后均為結晶體而具有非吸濕性，因此通過采用D-甘 露醇作為凍干口服制劑的支架劑有利于控制凍干口服制劑的水份含量，且制成的凍干口服 制劑不易吸潮。
[0021 ] -種含有依匹哌唑的凍干口服制劑的制備方法，用于制備上述含有依匹哌唑的凍 干口服制劑，包括以下步驟： A. 將處方量的凍干骨架支撐劑、調味劑和粘合劑溶解于純化水后，在攪拌條件下加入 經粉碎的依匹哌唑，得到混懸溶液；再按配液重量補充水分至處方量，經充分剪切攪拌后得 到穩定混懸溶液； B. 將步驟A中得到的穩定混懸溶液分別包裝灌注于每個冷鋁箱模型中，并采用液氮 噴霧技術速凍成型后轉移至冷凍干燥機中進行冷凍干燥，使水分含量〈2%，得到凍干口服制 劑； C. 將步驟B中的所述凍干口服制劑采用鋁箱進行快速熱封包裝。
[0022] 通過采用鋁箱熱封進行包裝，可以有效地防止凍干口服制劑吸潮，避免因吸潮而 影響凍干口服制劑的崩解度。
[0023] 進一步，步驟A中所述的依匹哌唑采用氣流粉碎技術粉碎而得到粉碎的依匹哌 唑，所述粉碎的依匹哌唑的粒徑分布范圍為D1Q< 2Mm，D5。< 25Mm，D9。< 75Mm。
[0024] 通過采用氣流粉碎技術將依匹哌唑粉碎，使得粉碎后的依匹哌唑的粒徑分布范圍 為D1(]< 2Mm，D5(]< 25Mm，D9(]< 75Mm，從而使得通過該方法最終制備的凍干口服制劑的服用 口感更好，避免因粒徑較大而產生砂粒感。
[0025] 氣流粉碎技術為現有的物料粉碎技術，為了將依匹哌唑原料粉碎而采用了相應的 氣流粉碎技術。
[0026] 進一步，步驟B中的所述冷凍干燥包括升華干燥、持續干燥以及恒溫干燥。
[0027] 在冷凍干燥中，為了更好地將凍干口服制劑中水份通過升華干燥除去，上述冷凍 干燥包括升華干燥、持續干燥以及恒溫干燥，這樣，凍干口服制劑中的水份得到充分地升華 干燥而使凍干口服制劑的水份含量〈2%。
[0028] 進一步，所述升華干燥包括升華干燥第一階段和升華干燥第二階段，所述升華干 燥第一階段的升華溫度為-45~-25°C，干燥時間為1. 5h;所述升華干燥第二階段的升華溫 度為-15~-5°C，干燥時間為lh; 所述持續干燥包括持續干燥第一階段和持續干燥第二階段，所述持續干燥第一階段的 干燥溫度為_2~15°C，干燥時間為lh;所述持續干燥第二階段的干燥溫度為20~40°C，干燥 時間為lh; 所述恒溫干燥的干燥溫度為50 °C，干燥時間為0. 5h。
[0029] 通過分段升溫，使得凍干口服制劑中的水份更加容易升華而除去，因此有利于降 低凍干口服制劑的水份含量，從而使凍干口服制劑更加穩定。
[0030] 本發明的有益效果： 本發明通過將依匹哌唑原料藥制備成凍干口服制劑，從而填補了依匹哌唑在凍干制劑
技術領域的空白，不僅為臨床患者提供藥物劑型的多樣性選擇，而且含有依匹哌唑的凍干 口服制劑可以快速崩解，從而使依匹哌唑快速溶出而被患者快速吸收，提高了生物利用度； 同時，該凍干口服制劑無需用水就可以在患者口腔內崩解，使部分藥物可以通過黏膜轉運 而吸收，從而實現了胃前吸收，避免了藥物對腸胃的刺激損傷，提高了臨床患者的依從性。
【附圖說明】
[0031] 圖1為實施例4中所述的采用氣流粉碎技術對依匹哌唑原料藥進行處理后的粒徑 分布圖。
【具體實施方式】 [0032] 實施例1 本實施例提供了三種含有依匹哌唑的凍干口服制劑，其處方及含量分別如下表1所 不。
[0033] 表 1
容易理解的，上述凍干制劑輔料還可以采用其他同類輔料代替，各輔料的用量根據實 際使用情況作出相應的調整，以滿足輔料的藥用量要求。