專利名稱：阿立哌唑鹽的制作方法
阿立哌唑鹽技術領域對應于分子式的INN命名為阿立哌唑的化合物7-{4-[4-(2， 3-二氯苯基)-l-哌"秦基] 丁氧基K3，4-二氫-2(lH)-喹啉酮是抗精神病的藥物活性成分。本發明涉及阿立哌唑與二元有機酸、樟腦磺酸、磷酸形成的新型 鹽，以及制備所述鹽的方法。本發明的進一步目的是提供含有所述阿 立旅唑新型鹽的藥物組合物，以及這些鹽在治療中樞神經系統精神疾 病中的用途。從藥學工藝的觀點來看，根據本發明可以以高純度制備具有優良 性質的阿立哌唑鹽。
背景技術：
阿立哌唑與中樞神經系統的幾種受體結合。它對多巴胺02和03受 體、5-羥色胺5HTu和5HT2A受體具有高的親合力，也可與多巴胺04受 體及5-羥色胺5HLe和5HT7受體結合，此外還能與a!-腎上腺素能受體、組胺^受體和5-羥色胺重吸收位點結合。但阿立哌唑不與毒蕈堿樣膽 堿能受體結合。雖然阿立哌唑的作用機理尚未清楚(除了與范圍廣泛的不同受體 相結合外)，但它對精神疾病的效果可通過與多巴胺D2受體、5-羥色 胺5HTu受體的激動作用和對5-羥色胺5HT2A受體的拮抗作用來解釋。通過臨床檢驗證明了阿立哌唑在治療精神分裂癥和雙極癥用途上 的優點。從歐洲專利EP 367141知道式(II) 7-{4-[4-(2， 3-二氯苯基)-l-哌溱基] 丁氧基K3，4-二氫-2(lH)-全啉酮及其鹽。在日本專利申請 JP2003212852中描述了阿立哌唑的水合物形式。在國際專利申請W02004/106322中描述了阿立哌唑的新多晶型 物，其不同于從基礎專利(EP367141 )中已知的三種多晶型物。藥物產品需要滿足健康管理部門大量的嚴格標準， 一直以來這些 標準變得越來越嚴格。并且，需要向管理部門提交適當文件來證明符 合標準要求的充分證據。所述標準涉及活性藥物成分以及藥物組合物 的性質。在藥物組合物的研發中和管理部門在評價注冊文件時都會考 慮這些標準。已知使用在水中具有不良溶解性的藥物活性成分的不同多晶型物 例如使用式(II)的阿立哌唑堿時，導致所對應的藥物組合物的不同 溶解性，從而難以滿足即使在長期貯存中溶解性也應是穩定一致的要 求。另 一 個問題是在制備適當藥物制劑的過程中藥物活性成分的疏水 性。因此通常將活性成分轉化為與有機或無機酸的鹽，并且將由此獲 得的鹽轉化為藥物組合物。使用鹽的進一步的優點是在水中更好的 溶解性、鹽的更好潤濕性，此外在大多數情況下與相應的堿相比鹽能 以更高的純度制得。本開發的目的是制備對制備藥物組合物具有有利性質的高純度的 阿立哌唑鹽，該阿立哌唑鹽能在工業規模上用環保而可再現的方法容 易地制備。上述目的可以通過本發明得到解決。發明內容本發明人等驚奇地發現，阿立哌唑與二元有機酸、樟腦磺酸和磷，并且它們在藥學工業中的用途是非常有利的。<formula>formula see original document page 6</formula>具體實施方式
本發明的目的是提供通式(I)的阿立哌唑的二元有機酸鹽，其中X 表示二元有機酸的酸根，n表示l或2， m表示l或2。從藥物制劑的觀點來看，這些化合物比阿立哌唑本身或其已知鹽 具有更有利的性質。可以使用馬來酸、富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、丙二酸、 草酸、或鄰苯二甲酸作為制備阿立哌唑鹽的酸。可優選使用草酸、酒 石酸或琥珀酸。本發明的進一步目的是提供樟腦磺酸和磷酸的阿立哌唑鹽。這些 化合物與由二元有機酸形成的那些鹽具有類似的有利性質。本發明的進一步目的是提供通式(I)的阿立哌唑鹽的制備方法。本反應來制備。將反應的沉淀產物過濾并且如果需要的話用有機溶劑或 有機溶劑與水的混合液洗滌。用于制備的合適的溶劑是含有1-4個碳原子的低級醇、醚或酯， 可以優選使用二乙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇或它們的混合 物或它們的混合物與水的混合物。用于制備阿立哌唑鹽的酸相對于使用的阿立哌唑堿的摩爾數為 0. 5-1.3的摩爾比，優選以等摩爾的量使用該酸。本發明的進一步目的是提供含有通式(I)的阿立哌唑鹽和已知的 藥物載體及助劑的藥物組合物。本發明的藥物組合物基于組合物的重量，通常含有活性成分 0. 1-95重量％、優選為1-50重量°/。、更優選為5-30重量％。可以通過以下方式給藥本發明的藥物組合物口服給藥(例如， 粉劑、片劑、包衣片劑、膠嚢、微嚢、溶液、混懸液或乳劑)，腸胃 外給藥(例如，靜脈、肌肉、皮下或腹腔注射或輸注組合物)或直腸 給藥(例如，松劑)，經皮給藥(例如，貼劑)，或作為植入物，或 局部給藥(例如，乳骨、軟骨或貼劑)。本發明的單位劑型為蓋侖制劑，例如為含有適量活性成分的片劑、 注射劑或栓劑。本發明的固體或液體藥物組合物可以通過現有技術中的已知方法用于口服給藥的含有通式(I)化合物的固體藥物組合物可以含有 載體和填充劑(例如，乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸鈣、微晶纖維素)， 粘合劑(例如，明膠、山梨糖醇、羧曱基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷 酮)，崩解劑(例如，交聯羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚 乙烯吡咯烷酮)，在片劑制備方法中使用的助劑(例如，硬脂酸鎂、 滑石粉、聚乙二醇、珪石或二氧化硅)和潤滑劑(tenzides)(例如， 十二烷基硫酸鈉)。用于口服給藥的液體藥物組合物可以是溶液、混懸劑、或乳劑， 并可以含有助懸劑(例如，明膠、羧甲基纖維素)，乳化劑(例如， 山梨糖醇酐單油酸酯)，溶劑(例如，水、油類、甘油、丙二醇、乙 醇)，緩沖劑(例如，乙酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽緩沖液)和穩定劑 (例如，4-羥基苯甲酸甲酯)。腸胃外給藥可接受的含有通式(I)化合物的液體制劑為無菌等滲 溶液，該溶液除溶劑外還可含有其他助劑來控制pH和保存該組合物。在含有通式(I)化合物的柔軟的藥物組合物作為栓劑的情況下，活 性成分穩定地分散于栽體中(例如，在聚乙二醇或可可脂中)。本發明的進一步目的是通式(I)化合物在制備藥物組合物中的應用。含有通式(I)化合物的藥物組合物可以通過藥學工業已知的方法制備。該活性成分與合適的固體或液體載體和助劑混合并轉化為蓋侖 制劑。在文獻(Remington, s Pharmaceutical Sciences, 18版，Mack出版乂〉司，Easton，美國，1990年)中記載了在藥學工業中用于制備 藥物組合物的合適載體和助劑以及合適的方法。將含有通式(I)化合物作為活性成分的藥物組合物包裝作為單元 型制劑。本發明的進一步目的是通式(I)的阿立哌唑鹽在制備用于治療精 神疾病尤其是精神分裂癥或雙極癥的藥物組合物中的應用，其特征在 于，通式(I)化合物的鹽與藥學上可接受的載體、賦形劑混合并轉化為 蓋侖制劑。本發明涉及精神疾病的治療，特別是精神分裂癥和雙極癥的治療， 其特征在于，向需要這種治療的患者給予藥學有效量的通式(I)的阿立 艱哇鹽。以下通過實施例更詳細地說明本發明的目的，但本發明的保護范 圍并不局限于這些實施例。 實施例1制備阿立哌唑草酸鹽(1:1)的方法在裝有強力攪拌器的裝置中加入20ml無水乙醇，然后加熱至沸 騰。在回流和強力攪拌期間加入lg(2. 2mmol)的阿立哌唑并溶解，然 后在7(TC下加入0. 3g(2. 2mmol)草酸。加熱混合物至其沸點，然后自 然冷卻至室溫。過濾沉淀的結晶產物并用乙醇洗滌。由此得到1. 15g(91. 3%)的白色結晶。炫點202-205°C化學式C23H"C12N302, C2H204 (538. 43)的元素分析 計算值C: 55.77 H: 5.43 CI: 13.17 N: 7.80 實測值C: 56.08 H: 5.38 CI: 12.93 N: 7.73 IR (KBr法)2453， 1683， 1626, 1380， 1170 cm"HNMR (DMSO， i500): 10.00 (bs， 1H), 7.34 (叫2H)， 7.18 (m, IH)， 7.05 (d, J-8.2 Hz, IH)， 6.50 (dd， Ji=2.6 Hz， J2=8.2 Hz, 1H), 6,45 (《J-2.4 Hz， 1H), 3.93 (t， J-5.9 Hz， 2H), 3.21 (m, 8H)， 3.04 (t, J-7.5 Hz， 2H)， 2.79 (~q, J=7.5 Hz, 2H), 2.42 (t， J-7.6 Hz， 2H), 1.76 (nij 4H), ppm.CNMR: 170.46， 164.26， 157.92， 150.10, 139.40, 132.89, 128.77, 128.57， 126.25， 125.25， 119.95， 115.80， 107.74， 101.94, 67.05, 55.85, 51.63, 48.66， 30.93,26.25， 24.18， 20.92， 18,74ppm.實施例2制備阿立哌唑酒石酸鹽(1:1)的方法在裝有強力攪拌器的裝置中加入20ml無水乙醇，然后加熱至沸 騰。在回流和強力攪拌期間加入lg(2. 2mmol)的阿立哌唑并溶解，然 后在70。C下加入0. 33g (2. 2mmo1) L- (+)-酒石酸。加熱混合物至其沸點, 然后自然冷卻至室溫。過濾沉淀的結晶產物并用乙醇洗涂。由此得到1. 23g(93. 2%)的白色結晶。溶點190-193X:化學式C23H27C12N302. CA06 (598. 49)的元素分析 計算值C: 54.19 H: 5.56 CI: 11.85 N: 7.02 實測值C: 54.15 H: 5.50 CI: 11.77 N: 7,02 IR (KBr法)3367， 2604， 1673， 1375， 1119 cnT1HNMR (DMSO， i500): 9.98 (bs， IH)， 7.31 (m 2H), 7.15 (m, 1H), 7,04 (4 J=8.2 Hz， IH)， 6.49 (dd, J尸2,6 Hz， J2=8.3 Hz， IH)， 6.44 (d， J-2.5 Hz， IH)， 4.23 (s, 2H), 3.93 (t, J=6.3 Hz， 2H)， 3.04 (m， 4H), 2.78 (t, J==7,4 Hz， 2H)， 2.72 (m, 4H), 2.57 (t J-7.3 Hz, 2H)， 2.41 (t, J=7.5 Hz， 2H), 1.73 (, J=7.1 Hz, 2H), 1.64 (~qn， J-6.8 Hz, 2H) ppm.CNMR: 173.64， 170.46， 158.03， 151,04， 139.37， 132.81, 128.65， 128,56， 126.20, 124.70, 119.79， 115.68, 107.74， 101.卯，72.22' 67.35， 57.03, 52.57， 50.45， 30.94,26.64， 24.18， 22.34 ppm.實施例3制備阿立哌唑半琥珀酸鹽(2:1)的方法在裝有強力攪拌器的裝置中加入20ml無水乙醇，然后加熱至沸 騰。在回流和強力攪拌期間加入lg(2. 2mmol)的阿立哌唑并溶解，然 后在7(TC下加入0. 24g(2. 2薩ol)琥珀酸。加熱混合物至其沸點，然后 自然冷卻至室溫。過濾沉淀的結晶產物并用乙醇洗滌。由此得到1. 01g(80. 8%)的白色結晶。 炫點154-156X:化學式C23H27C12N302. 1/2C4H604 (507. 44)的元素分析 計算值C: 59.18 H: 5.96 CI: 13.97 N: 8.28 實測值C: 59.15 H: 6， 09 CI: 14.06 N: 8.20 IR (KBr法)2943， 1689， 1628， 1378， 957 cnT1HNMR (CDC13， i500): 11.74 (b， IH)， 9.15 (bs, 1H), 7.18 (dd J產2.0 Hz， J2=8.1 Hz, 1H), 7.15 (~t, J-7.9 Hz， 1H), 7.02 (d> J-8.3 Hz， 1H), 6.96 (d之Jl-1.8 Hz， J2-7.7 Hz)， 6.50 (dd, J產2.5 Hz， J2=8.2 Hz, IH)， 6.39 (d, J-2.4 Hz， IH)， 3.97 (m, 2H)， 3.16 (m， 4H)， 2.91 (叫4H)， 2.87 & J=7.5 Hz, 2H), 2.70 (m， 2H), 2.61 (s， 2H), 2.60 & J-7.2 Hz， 2H)， 1.80 (叫4H) ppm.CNMR: 177.46, 172.43， 158.33， 150.36， 138,12， 134.03， 128.57, 127.53, 127.47, 125.01， 118.72, 115.64， 109.01， 102.11， 67.45, 57.41， 52.52， 50.05,30,91,30.89,26,74， 24,43， 22.15 ppm,實施例4制備阿立哌唑樟腦磺酸鹽的方法在裝有強力攪拌器的裝置中加入20ml無水乙醇，然后加熱至沸 騰。在回流和強力攪拌期間加入lg(2. 2mmol)的阿立哌唑并溶解，然 后在70X:下加入0，55g(2. 2mmol)l(S)-(+)-樟腦磺酸一水合物。加熱 混合物至其沸點，然后自然冷卻至室溫。過濾沉淀的結晶產物并用乙 醇洗滌。由此得到1. 33g(86.4。/。)的白色結晶。 熔點190-192°C化學式C23H27C12N302. C10H16O4S (680. 70)的元素分析 計算值C: 58.23 H: 6.37 CI: 10.42 N: 6.17 實測值C: 58.28 H: 6.33 CI: 10.32 N: 6.26 IR (KBr法)3252， 1739， 1700， 1186， 1030 cm"HNMR (CDC13， i500): 10.98 (b, 1H)， 8.73 (bs, 1H)， 7.23 (d4 J產1.5 Hz， J2-7.9 Ife， 1H)， 7.18 (~t J-8.0取1H)， 7.11 (dd^ J產1.5 Hz, &=7.9 Hz， 1H), 7.01 (d J-8.3取1H), 6.53 (d J-2.3 Hz, 1H)， 6.48 ((J* J尸2.5 Hz， J2-8.3 Hz， 1H)， 4.01 (t J=6.0 Hz, 2H), 3.77 (m， 2H), 3.58 (m, 2H)， 3.38 (m， 2H), 3.33 (4 J-14.5 Hz, 1H)， 3.25 (m， 2H), 3.09 (m， 2H), 2.S9 (4 J-14.7 Hz, 1H)， 2.86 (t Hz， 2H)， 2,70 (m， 1H)， 2.58 J-7.5 Hz, 2H), 2.32 (n^ 1H), 2.05 (m, 4H， 1.88 (m， 3H), 1.77 (m， 1H), 1.37 (邊，1H), 1.10 (s, 3H)， 0.83 (s, 3H) ppm.CNMR: 217.03, 171.54， 158.10， 149.07， 138.53, 133.99， 128.49，127.89， 127.57, 126.02， 119.59， 115.98, 108.75, 102.48， 67.17, 58.44， 57.17, 52.38,48.06， 47.94, 47.60, 42.93， 42.58, 31.04,26.98， 26.25， 24.57,20.82,19.88,19.79 ppm.實施例5制備阿立哌唑磷酸鹽一水合物(1:1)的方法在裝有強力攪拌器的裝置中加入20ml無水乙醇，然后加熱至沸 騰。在回流和強力攪拌期間加入lg(2. hmol)的阿立哌唑并溶解，然 后在70。C下加入0. 25g(4. 4mmo1)85重量°/。的磷酸。加熱混合物至其沸 點，然后自然冷卻至室溫。過濾沉淀的結晶產物并用乙醇洗滌。由此得到0. 78g (65. 0%)的白色結晶。熔點189-192°CIR (KBr法)2942， 1655, 1592， 1192， 1077， 956 cm.1 HNMR (DMSO， i500): 10.01 (bs, 1H), 7.32 (m， 2H)， 7.16 (叫1H)， 7.04 (4 J-8.3 Hz, 1H)， 6.50 (d山J產2.6 Hz, J2=8.3 Hz, 1H), 6.45 (4 J=2,4 Hz， 1H)， 3.93 ft J=6.1 Hz， 2H), 3.08 (m, 4H), 2.78 (m, 6H)， 2.64 (t, J-6.8取2H), 2.41 (仁J-7.5 Hz， 2H), 1.73 (m， 2H), 1.68(m, 2H)ppm.CNMR: 170.48， 158.01, 150.88, 139.37， 132.82， 128.68， 128.56， 126.21， 124.80, 119.84， 115.70, 107.77， 101.92， 67.33， 56,80， 52.36， 30.94， 26.58， 24.18， 22.04 ppm.
權利要求
1.通式(I)的7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的二元有機酸鹽，其中，X表示二元有機酸的酸根，n表示1或2，m表示1或2。
2. 權利要求1的阿立哌唑的二元有機酸鹽，其中，X表示草酸、 酒石酸或琥珀酸的酸才艮。
3. 阿立哌唑草酸鹽(1:1)。
4. 阿立哌唑酒石酸鹽(1: 1 )。
5. 阿立哌唑琥珀酸鹽(2:1)。
6. 阿立哌唑樟腦磺酸鹽。
7. 阿立哌唑磷酸鹽一水合物(1:1)。
8. 權利要求l-7中任一項的通式(I)的阿立哌唑鹽的制備方法， 其特征在于，阿立哌唑堿與合適的有機酸在適合的有機溶劑中反應， 然后分離出沉淀的鹽。
9. 權利要求8的方法，其特征在于，相對于阿立哌唑堿的摩爾數，有機酸的用量為0. 5-3的摩爾比，優選為1. 0當量的摩爾比。
10. 權利要求8或9的方法，其特征在于，所用溶劑為含有1-4 個碳原子的醇、醚或酯，或它們的混合物，優選為乙醇。
11. 藥物組合物，含有作為活性成分的權利要求1-7中任一項的 阿立哌唑鹽以及藥學可接受的載體。
12. 權利要求11的藥物組合物的制備方法，其特征在于，將權利 要求1-7中任一項的通式(I)化合物與至少一種藥學可接受的載體以 及如果需要的其它藥學可接受的助劑混合，并轉化為蓋侖制劑形式。
13. 權利要求1-7中任一項的通式(I)的阿立哌唑鹽的治療中樞 神經系統的精神疾病、特別是治療精神分裂癥或雙極癥的用途。
14. 中樞神經系統的精神疾病的治療或預防方法，其特征在于， 向需要這種治療的患者給予治療有效量的至少一種權利要求I-7中任 一項的通式(I)的阿立P底唑鹽。
全文摘要
本發明提供通式(II)的阿立哌唑與二元有機酸、樟腦磺酸、磷酸形成的新型鹽及其制備方法。本發明的進一步目的是提供含有所述新型阿立哌唑鹽的藥物組合物。本發明的阿立哌唑鹽可以通過將阿立哌唑堿在合適的有機溶劑中與基于阿立哌唑的摩爾數為0.5-3的摩爾比的合適的酸化合物反應來制備。
文檔編號C07D215/227GK101238105SQ200680025709
公開日2008年8月6日 申請日期2006年7月11日 優先權日2005年7月14日
發明者A·東喬, G·希米格, G·莫羅夫亞, L·蓬戈 申請人:埃吉斯藥物股份公開有限公司