一種泊沙康唑前體藥物的凍干組合物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種組合物，尤其涉及一種泊沙康唑前體藥物凍干組合物及其制備方 法和用途。
【背景技術】
[0002] 泊沙康唑（Posaconazolc)，分子式：C37H42F 2Ns04。泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物， 于2006年上市的第二代三唑類抗真菌藥物。抗菌譜廣，對于念珠菌屬、莢膜組織胞漿菌、塞 多孢子菌、雙極菌接合菌、鐮刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隱球菌和 曲霉菌都有強大的抑制活性；尤其是對比較罕見、但威脅生命的真菌疾病(接合菌病、鐮刀 菌病和球孢子菌病等）也有效。本品適用于多種對兩性霉素不能耐受或難治性成人侵襲性 真菌感染的治療；對高危患者預防用藥，用于13歲以上、免疫功能低下的患者，特別是患有 移植物抗宿主病的造血干細胞移植者、白血病患者和 由于化療而長期白細胞減少的患者。本品比對照藥物氟康唑和伊曲康唑，能更有效預防侵 襲性曲霉菌感染并可降低侵襲性真菌感染相關的病死率。
[0003] 目前國外上市的劑型有口服混懸液、注射液、緩釋片，其中注射液采用了磺丁 基-β-環糊精來提高泊沙康唑的水溶性，同時也增加了副反應的發生率。環糊精類是近年 來出現的一種新型輔料，由于該輔料對多種難溶性藥物都有較好的增溶作用，因而國內對 這種輔料的使用有快速增加的趨勢。但到目前為止我們對它的安全性了解并不深入。文獻 報道該輔料有一定的溶血性、腎毒性和致癌性，而且還可能存在更嚴重的毒副作用尚不為 我們所知，因而其使用更宜慎重。
[0004] 泊沙康唑前體藥物是通過泊沙康唑的羥基磷酸化，得到泊沙康唑磷酸酯類化合 物，這類化合物的水溶性較好。泊沙康唑磷酸酯類化合物進入人體后，可以通過體內的磷酸 酶作用將其水解為泊沙康唑，從而發揮臨床作用。這樣做的目的就是在做成靜脈給藥制劑 就不需要環糊精類輔料，增加了本藥物的安全系數。

【發明內容】

[0005] 本發明的目的在于提供一種泊沙康唑前體藥物的凍干組合物及其制備方法。
[0006] 本發明的泊沙康唑前體藥物的組合物不需要加入環糊精類輔料。
[0007] 本發明的另一目的在于一種泊沙康唑前體藥物的凍干組合物用途為抗菌譜廣，對 于念珠菌屬、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙極菌接合菌、鐮刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑 的非白色念珠菌株、新型隱球菌和曲霉菌都有強大的抑制活性；尤其是對比較罕見、但威脅 生命的真菌疾病(接合菌病、鐮刀菌病和球孢子菌病等）也有效。
[0008] 泊沙康唑前體藥物的結構式如下所示：
X代表H、Na、K、氨基酸、葡甲胺、膽堿；η代表0~12。
[0009] 為實現上述目的，本發明采用的技術方案為： 一種泊沙康唑前體藥物的凍干組合物，所述組合物由泊沙康唑前體藥物和不含環糊精 類的可藥用的輔料制備而成，所述藥用輔料選自賦形劑、pH調節劑。
[0010] 上述泊沙康唑前體藥物的凍干組合物，可不加或加入賦形劑，如加入賦形劑，所述 賦形劑為甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、果糖中的任意一種或幾種，所述pH 調劑為有鹽酸、硫酸、乳酸、檸檬酸、氨基酸、醋酸、蘋果酸、馬來酸、檸檬酸：檸檬酸鈉緩沖 液、醋酸：醋酸鈉緩沖體系、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、堿性 氨基酸中的任意一種或幾種。
[0011] 上述泊沙康唑前體藥物的凍干組合物如加入賦形劑，所述賦形劑的用量為泊沙康 唑前體藥物質量比的〇. 01-10倍，所述pH調節劑用量為將凍干前的泊沙康唑前體藥物溶液 調 pH 為 6. 5-11. 0。
[0012] -種泊沙康唑前體藥物的凍干組合物制備方法，其制備過程為：把活性成分泊沙 康唑前體藥物溶于注射用水中加或不加賦形劑，用pH調節劑調pH為6. 5-11. 0,攪拌使溶 解清，再經藥用炭吸附熱源，過濾，分裝于凍干西林瓶中經冷凍干燥制備而成。
[0013] 本發明的制備方法包括以下幾步：在配液容器中加入10%_95%的注射用水，加入 準確處方量90%_110%的泊沙康唑前體藥物，攪拌下，加或不加賦形劑，慢慢滴加 pH調節劑， 調pH為6. 5-11.0,補加水至全量，然后加入0.01 %-1.0% (W/V)的藥用炭，攪拌15-60分 鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22um的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中間體含量合格后， 定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品經冷凍干燥，控制水分〇. 1%_8%，壓塞，乳蓋。
[0014] 本發明所提供的泊沙康唑前體藥物的凍干組合物及其制備方法具有下述優勢： (1)本發明所提供的泊沙康唑前體藥物的組合物對光、熱、氧、水等性能穩定，無污染， 應用范圍廣，并便于操作、運輸和貯藏。
[0015] (2)本發明所提供的泊沙康唑前體藥物的凍干組合物，產品外觀飽滿，沒有塌陷、 空洞等不良現象。
[0016] (3)本發明所提供的泊沙康唑前體藥物的凍干組合物簡單易行，易于大規模工業 生產，得到了質量高，外觀好的凍干產品。
[0017] 本發明制備方法所制備的制劑無血管刺激性、無溶血性。
[0018] 【具體實施方式】： 實施例1:注射用泊沙康唑磷酸酯的制備
在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入準確處方量的泊沙康唑磷酸酯，攪拌使溶 解，慢慢加入氫氧化鈉，調pH為8. 0,補加水至全量，然后加入0. 05 %(W/V)的藥用炭，攪拌 20分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22 μ m的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中間體含量 合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品在-40°C預凍4小時，抽真空，保持真空度 10-30Pa緩慢升溫至-20°C，保持12小時；再緩慢升溫至20°C，保持4小時，控制水分2%，壓 塞，乳蓋。
[0019] 實施例2 :注射用泊沙康唑磷酸酯二鈉的制備
在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入準確處方量的泊沙康唑磷酸酯二鈉，攪拌 使溶解，慢慢加入醋酸，調pH為8. 5,補加水至全量，然后加入0. 05 % (W/V)的藥用炭，攪 拌60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22 μ m的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中間體含 量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品在_45°C預凍4小時，抽真空，保持真空 度10-30Pa緩慢升溫至-20°C，保持12小時；再緩慢升溫至0°C，保持6小時，再緩慢升溫至 25 °C，保持4小時控制水分1%，壓塞，乳蓋。
[0020] 實施例3 :注射用泊沙康唑磷酸酯二鈉五水合物的制備
在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入準確處方量的泊沙康唑磷酸酯二鈉五水 合物，甘露醇2g攪拌下，慢慢加入碳酸鈉，調pH為9. 0,補加水至全量，然后加入0. 1% (W/ V)的藥用炭，攪拌10分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22 μ m的微孔濾膜精濾至澄明度合格； 測定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品在_40°C預凍4小時，抽真 空，保持真空度10_30Pa緩慢升溫至-20°C，保持12小時；再緩慢升溫至5°C，保持10小時， 再緩慢升溫至20°C，保持2小時控制水分5%，壓塞，乳蓋。
[0021] 實施例4 :注射用泊沙康唑磷酸酯的制備
在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入準確處方量的泊沙康唑磷酸酯，甘露醇 200g，攪拌下，慢慢加入碳酸氫鈉，調pH為6. 5,補加水至全量，然后加入1.0% (W/ V)的藥 用炭，攪拌10分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用〇. 22 μ m的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中 間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品在-50°C預凍5小時，抽真空，保 持真空度l〇_3〇Pa緩慢升溫至-10°C，保持12小時；再緩慢升溫至0°C，保持8小時，再緩慢 升溫至20°C，保持4小時，控制水分3%，壓塞，乳蓋。
[0022] 實施例5 :注射用泊沙康唑磷酸酯二鉀的制備
在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入準確處方量的泊沙康唑磷酸酯二鉀，攪拌 使溶解，慢慢加入鹽酸，調pH為8. 5,補加水至全量，然后加入0. 05% (W/V)的藥用炭，攪拌 45分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22 μ m的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中間體含量 合格后，定裝量并