含有伊曲茶堿的口腔崩解片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種抗帕金森癥的伊曲茶堿口腔崩解片及其制備方法，特別提供了一 種苦麻藥物矯味方法，其活性成分是伊曲茶堿（Istradefylline),該制劑制備工藝簡單可 控，具有穩定的活性成分溶出特性，口服起效快且順應性好，屬醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 帕金森病是一種進行性不治之癥。目前雖然已有藥物可W減緩此病的癥狀W及減 緩病程，但是尚缺乏有效的預防性藥物。現在對此病的治療主要基于多己胺替代療法，最常 用的為擬多己胺藥物，包括左旋多己及直接或者間接的多己胺受體激動劑。雖然左旋多己 是治療帕金森的主要藥物，但是由于其耐受性差且不良反應多，如嘔吐、非自主性運動及運 動障礙，且長期使用其療效降低，因此，迫切需要尋求一種新的治療方法。而腺巧A2A受體阻 滯劑被認為是一種非常具有潛力的治療途徑，伊曲茶堿（Istradefylline),化學名為(E)-8 -(3,4-二甲氧基苯乙締基)-1，3 - 7 -二乙基二甲基-3,7-二氨-IH-嚷嶺-2,6-二酬，是 一種選擇性A2A受體阻滯劑，可用作左旋多己的替代或者補充治療藥物，是一種選擇性A2A受 體阻滯劑，可用作左旋多己的替代或者補充治療藥物。日本2013年批準伊曲茶堿普通薄膜 包衣片劑，商品名N0URIAST，、規格為20mg( W伊曲茶堿量計），處方組成為乳糖一水合物、微 晶纖維素、交聯聚維酬、聚乙締醇、硬脂酸儀、包衣成分(徑丙基甲基纖維維素、二氧化鐵、聚 乙二醇4000、黃氧化鐵、=醋精、己西棟桐蠟），目前國內沒有上市產品。
[0003] 對于帕金森病人來說，普通片劑口服順應性較差且起效較慢。開發一種不需要用 水送服、容易吞咽、隨時隨地可W服用而又快速起效的制劑是非常必要的。近年來口服速釋 固體制劑尤其是口腔崩解片，一直是研究的熱點，此類藥物可在無水或僅有少量水存在的 條件下迅速崩解或分散成細小的顆粒，一般崩解時限在IminW內，隨吞咽動作進入消化道， 在胃腸道中分散面積大且更均勻，迅速起效，且避免了藥物對胃腸道的局部刺激性，不良反 應降低。體內吸收、代謝過程與普通片劑一致。
[0004] 由于伊曲茶堿在水中微溶W及苦味，原研片劑采用薄膜包衣的方式解決。開發成 口腔崩解片需考慮劑型特點及快速崩解和起效，并具有良好的口感。本發明采用固體分散 技術，選用常見分散劑聚克立林鐘、二氧化娃中的一種或幾種對原料藥進行處理，并結合常 用矯味劑進行掩味，并通過控制原料粒徑的方式達到提升溶出的目的。生產制備工藝簡單 可控，口服起效快且順應性好。

【發明內容】

[0005] 本發明目的在于針對【背景技術】提到的問題，提供一種能改進現有處方工藝缺陷的 抗帕金森癥口腔崩解片及其制備方法，特別是提供一種掩味技術用于苦麻藥物的固體制劑 研發。
[0006] 實現上述目的的本發明的技術方案如下： 本發明提供了一種伊曲茶堿的口腔崩解片，該制劑由W下重量百分比的成分組成： 12.5%的伊曲茶堿（I Stradef y 11 ine )、10-80%的填充劑、0.5%-5%的粘合劑、5-30%的崩解劑、 5-40%的掩味劑、0.05-7%的潤滑劑，并結合固體分散技術改善口感。
[0007] 上述伊曲茶堿的平均粒徑為小于30皿，特別優選小于5~10皿。
[0008] 上述固體分散技術所采用的固體分散劑如聚克立林鐘、聚維酬、二氧化娃中的一 種或幾種，并結合矯味劑如安賽蜜、阿斯己甜、水果香精、=氯薦糖、薄荷腦、甜菊巧中的一 種或多種進行掩味。
[0009] 上述填充劑為甘露醇、乳糖、微晶纖維素、淀粉中的一種或多種。
[0010] 上述的崩解劑為交聯簇甲基纖維素鋼、交聯聚維酬、低取代徑丙纖維素、簇甲基淀 粉鋼中的一種或多種。
[0011] 上述粘合劑為一定濃度的乙醇水溶液、淀粉、聚維酬、徑丙基纖維素、徑丙基甲基 纖維素中的一種或多種。
[0012] 上述的潤滑劑為二氧化娃、滑石粉、硬脂酸儀、硬脂酸、硬脂富馬酸鋼中的一種或 多種。
[0013] 本發明所述的固體分散劑選自聚克立克林鐘、交聯聚維酬、聚維酬，矯味劑選自安 賽蜜、阿斯己甜、薄荷腦、水果香精，優選聚克立林鐘、二氧化娃、安賽蜜、阿斯己甜和薄荷 腦。
[0014] 所述的填充劑特別優選甘露醇、乳糖、微晶纖維素中的一種或多種。
[0015] 所述的崩解劑選自交聯簇甲基纖維素鋼、低取代徑丙纖維素和交聯聚維酬、簇甲 淀粉鋼。
[0016] 所述的粘合劑特別優選聚維酬、徑丙基纖維素、徑丙基甲基纖維素中的一種或多 種。
[0017] 所述的潤滑劑特別優選二氧化娃、滑石粉、硬脂酸儀、硬脂富馬酸鋼中的一種或多 種。
[0018] W上所述的伊曲茶堿口腔崩解片，其特征在于，所述制劑由W下重量百分比的成 分組成：12.5%的伊曲茶堿、0.5%-5%的粘合劑、5-20%的崩解劑、30-70%的填充劑、5-30%的掩 味劑、0.5-7%的潤滑劑。
[0019] W上所述的伊曲茶堿口腔崩解片，其特征在于，所述制劑由W下步驟制備而成： (1) 將伊曲茶堿粉碎至粒徑小于30WI1，特別優選小于5~IOwii; (2) 將粉碎后的原料與掩味劑、填充劑、崩解劑混勻； (3 ) W水溶性粘合劑將步驟(2 )所得混合物造粒； (4)將步驟(3)所得混合物與崩解劑、掩味劑、潤滑劑混勻后壓片，片重160mg，硬度20- 40N。
[0020]
【具體實施方式】
[0021] 下面用實施例來進一步說明本發明，進一步了解一種含有伊曲茶堿的口腔崩解片 及其制備方法，但本發明不受其限制。
[0022] W下各實施例和對比實施例壓制的片劑，如未另外說明，均用同一型號的壓片機 進行壓制，并均將硬度控制在20-40N范圍內。
[0023] 一、試驗
制備工藝： (1) 實施例1將伊曲茶堿粉碎至粒徑小于10皿;實施例2將伊曲茶堿與乳糖1:1共粉至粒 徑小于10~20WI1;實施例3將伊曲茶堿粉碎至粒徑20~30WI1;對比實施例1未進行微粉化處理； (2) 將原料藥與乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酬、阿斯己甜混勻； (3 ) W 20%乙醇水溶液將步驟(2 )所得混合物進行造粒，干燥至水分< 3.00%; (4)將步驟(3)所得混合物與薄荷腦、硬脂酸儀混勻后壓片，片重160mg。
[0024] 表 2
制備工藝： (1) 將伊曲茶堿粉碎至粒徑小于30WI1; (2) 將原料藥與乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酬、阿斯己甜混勻； (3 )實施例4、5和6分別W純水、1%徑丙甲基纖維素水溶液和1%聚維酬水溶液將步驟(2) 所得混合物造粒，干燥至水分< 3.00%; (4)將步驟(3)所得混合物與薄荷腦、硬脂酸儀混勻后壓片，片重160mg。
[0025] 表 3
制備工藝： (1) 將伊曲茶堿粉碎至粒徑小于30WI1; (2) 將原料藥與與乳糖、微晶纖維素、交聯簇甲基纖維素鋼/徑丙基纖維素(低取代)/簇 甲淀粉鋼、阿斯己甜混勻； (3)