專利名稱：制備具有所需平均粒度的無菌阿立哌唑的方法
技術領域：
本發明要求享受美國臨時申請號60/513,886的優先權權益，在此將其全部內容引入作為參考。
本發明涉及一種制備具有所需粒度分布和平均粒度的無菌阿立哌唑(aripiprazole)的方法，這種無菌阿立哌唑尤其適合用于制備在至少一周或者更長的時間內釋放出阿立哌唑的控釋制劑。
背景技術：
美國臨時申請號60/513,618公開了一種無菌混懸液形式的控釋無菌可注射阿立哌唑制劑、以及一種制備無菌冷凍干燥阿立哌唑制劑的方法(用于形成可注射制劑)，所述方法包括下述步驟(a)制備優選具有所需粒度分布和平均粒度的無菌散粒(bulk)阿立哌唑，所述平均粒度為大約5至大約100微米、更優選為大約10至大約90微米，(b)制備用于該無菌散粒阿立哌唑的載體(vehicle)，(c)合并該無菌散粒阿立哌唑與無菌載體形成無菌初始混懸液，(d)將無菌初始混懸液中阿立哌唑的平均粒度降至大約0.05至大約30微米，形成最終的無菌混懸液，和(e)冷冷凍干燥燥該最終的無菌混懸液形成所需多晶型形式(無水、單水合物、或者兩者的混合物)的阿立哌唑的無菌冷凍干燥混懸液。
在進行上述制備冷凍干燥阿立哌唑制劑的方法時，需要一切都是無菌的，使得無菌阿立哌唑與無菌載體能夠無菌混合形成無菌混懸液，然后將該無菌混懸液以形成無菌冷凍干燥粉末或餅塊的方式冷凍干燥。因此，為了得到具有所需平均粒度和粒度分布的無菌散粒阿立哌唑，使用了無菌步驟即通過結晶法而不是球磨法。在步驟(a)中優選通過撞擊噴射結晶法制備的無菌散粒阿立哌唑因為結晶結構得到改善而具有所需的細小粒度和狹窄的粒度分布、高的表面積、高的化學純度、以及高的穩定性。
撞擊噴射(impinging jet)結晶法利用兩股彼此迎面相撞的噴射液流(jetstream)。一股液流運送富含阿立哌唑的溶液，另一股液流運送抗溶劑例如水。兩股液流互相碰撞，使得由于高湍動和高強度的擠壓微觀混合可以實現快速均勻混合和過飽和。這樣即時獲得的過飽和啟動了快速的成核。一般來說，阿立哌唑的平均結晶大小隨過飽和程度的提高和抗溶劑溫度的降低而減小。因此，為了獲得最小粒度，使用盡可能高濃度的阿立哌唑富含溶液和盡可能低溫度的抗溶劑是有利的。
形成無菌散粒阿立哌唑所采用的技術非常重要，這是因為阿立哌唑制劑的粒度決定了其在一個月內在血液體系中的釋出曲線。
已發現，阿立哌唑分批結晶得到≥100微米的顆粒。然而，在前述配制控釋無菌阿立哌唑可注射制劑中，阿立哌唑的粒度需要達到95％≤100微米。另外，為了維持控制釋出曲線，需要具有狹窄的粒度分布。將成批阿立哌唑進行研磨是不適宜的，因為這將獲得寬的粒度分布。因此，使用這樣一種制備無菌散粒阿立哌唑的技術是有利的，這種技術相對于采用分批結晶法獲得的粒度而言能夠將阿立哌唑粒度降低至95％≤100微米，同時具有更窄的粒度分布。
Oshiro等人的美國專利號5,006,528公開了作為多巴胺能神經遞質拮抗劑的7-[(4-苯基哌嗪子基(piperazino))-丁氧基]喹諾酮，其包括阿立哌唑。
具有如下結構的阿立哌唑是一種可用于治療精神分裂癥的非典型抗緊張劑。它具有較差的水溶性(在室溫下＜1μg/mL)。
Liversidge等人的美國專利號6,267,989公開了一種防止納米顆粒(nanoparticulate)組合物中的結晶生長和顆粒聚集的方法，其中采用水性研磨技術包括球磨法使納米顆粒組合物減小至最佳有效的平均粒度。
Midler等人的美國專利號5,314,506公開了一種將具有高表面積以及高純度和穩定性的藥物顆粒直接結晶的方法，其中利用撞擊噴射液流實現藥物顆粒的高強度微觀混合，隨后成核并直接制備細小結晶。
Lindrud等人的美國專利號6,302,958公開了一種用于結晶亞微米大小結晶的藥物組合物的方法和裝置，其中在液體藥物和溶劑液流撞擊最接近的周圍使用聲處理提供超聲能，從而影響成核和直接獲得細小結晶。在所述撞擊噴射液流最接近的周圍Chenkou Wei在2003年4月21日提交的美國申請序列號10/419,418(代理人案號TU58NP)基于美國臨時申請號60/376,414(申請于2002年4月29日提交)和60/439,066(申請于2003年1月9日提交)，標題為″CrystallizationSystem Using Atomization″，其中公開了一種結晶藥物的方法，所述方法通過使一種溶液霧化后將該霧化后的溶液引入含有第二溶液的容器中，在該容器中混合各溶液形成產物，該方法不需要在結晶后研磨。在此將該申請引入作為參考。
Chenkou Wei在2003年4月21日提交的美國申請序列號10/419,647(代理人案號TU59NP)基于美國臨時申請號60/379,351(申請于2002年5月10日提交)和60/439,057(申請于2003年1月9日提交)，標題為″CrystallizationSystem Using Homogenization″，其中公開了一種由第一溶液和第二溶液結晶化學物質的方法，其中將第一溶液霧化后引入第二溶液中，該霧化后的溶液與第二溶液混合形成產物。在此將該申請引入作為參考。
發明簡述根據本發明，提供了一種制備具有所需的細小粒度和狹窄的粒度分布、優選具有平均粒度小于大約100微米但優選大于25微米的無菌散粒阿立哌唑的方法，所述方法包括下述步驟(a)提供阿立哌唑在有機溶劑(優選乙醇)中的溶液噴射液流(jet stream)，優選在所需的高溫下加熱；(b)提供能夠引起阿立哌唑從溶液中沉淀的抗溶劑(優選水)的噴射液流，優選所述抗溶劑處于低于阿立哌唑溶液溫度的所需溫度下；(c)使阿立哌唑在溶劑中的溶液噴射液流與抗溶劑的噴射液流互相沖撞(strike)并彼此撞擊(impinge)，它們在碰撞(impact)時產生高湍動(highturbulence)，每股噴射液流具有足夠的線速度使得每股液流在成核(nucleation)之前實現高強度的微觀混合(micromix)，得到阿立哌唑單水合物結晶的漿狀物；和(d)回收具有所需的細小粒度和狹窄的粒度分布的阿立哌唑單水合物結晶。
為了使得發生碰撞的噴射液流在成核之前實現高強度的液體微觀混合，在步驟(d)之前可以借助于描述在美國專利號6,302,958(在此將其引入作為參考)中的聲處理(sonication)探針提供超聲能，該探針頂部位于兩股噴射液流間的間隙處。
此外，根據本發明，提供了一種制備具有小于大約100微米、但優選大于25微米的所需平均粒度、以及狹窄的粒度分布的無菌散粒阿立哌唑的優選方法，所述方法包括下述步驟(a)提供在大約70至大約85℃、優選大約75至大約80℃的溫度下加熱的阿立哌唑在乙醇中的溶液的噴射液流；(b)提供溫度為大約2至大約40℃、優選大約20至大約35℃的去離子水的噴射液流；(c)使阿立哌唑溶液與水的噴射液流各自以大約0.20至大約0.30kg/分鐘、優選大約0.22至大約0.28kg/分鐘的流速(使用內徑為0.02英寸的噴嘴)彼此撞擊，它們在碰撞時產生高湍動使得每股液流在成核之前實現高強度的微觀混合，并形成阿立哌唑單水合物結晶的漿狀物；和(d)回收具有小于100微米、但優選大于25微米的平均粒度的阿立哌唑單水合物結晶，優選大約95％的結晶具有小于100微米的粒度。
為了使得發生碰撞的噴射液流在成核之前實現高強度的液體微觀混合，在步驟(d)之前可以借助于前述的聲處理探針提供超聲能，該探針頂部位于兩股噴射液流間的間隙處。
在進行本發明上述方法時，阿立哌唑在有機溶劑中的溶液與抗溶劑的體積比為大約0.5∶1至大約1.5∶1、優選大約0.9∶1至大約1.1∶1。
也可以使用上述方法制備具有小于25微米的平均粒度的阿立哌唑單水合物結晶。
上述的本發明方法使用了噴射液流，其是在連續結晶過程中開始成核之前，先使噴射液流彼此撞擊使得液流實現高強度的微觀混合，從而能形成均勻的組合物。利用加入抗溶劑對阿立哌唑在溶劑中的溶解度所產生的影響，開始成核和沉淀。
上述的聲處理步驟按照描述在美國專利號6,302,958中的方法進行。
利用本發明方法制備得到的阿立哌唑可用于形成具有所需粒度分布的無菌散粒阿立哌唑，優選其中10％＜10微米、50％＜35微米和95％＜100微米，同時平均粒度為大約25至大約100微米。
利用本發明方法制備得到的無菌散粒阿立哌唑可用于形成無菌冷凍干燥的阿立哌唑制劑，可將其混懸于水中形成如美國臨時申請號10/419,647中描述的可注射阿立哌唑制劑。
本發明方法的上述各實施方案被稱作本發明的撞擊噴射結晶方法。
本發明方法利用了撞擊噴射結晶技術，其實例公開在Midler等人的美國專利號5,314,506中。
還應該理解的是，上述具有所需的細小粒度和狹窄的粒度分布的無菌散粒阿立哌唑可以利用如前述Chendou Wei申請的、標題為″CrystallizationSystem Using Atomization″和″Crystallization System Using Homogenization″的申請中描述和要求保護的方法和裝置制備得到，在此將其引入作為參考。
附圖
簡述附圖為完成本發明方法的示例性的撞擊噴射結晶方法流程圖，其中包括結晶器。
發明詳述按照下述反應流程圖對本發明進行示例性說明 在進行本發明方法時，使用低熱原阿立哌唑起始原料以保證制備得到具有所需粒度的無菌阿立哌唑。所述低熱原阿立哌唑起始原料既可以是無水形式，也可以是單水合物形式。兩種原料都可以由本發明的撞擊噴射結晶方法得到所需的單水合物形式。
本發明方法使用兩只噴嘴產生兩股撞擊的噴射液流以在成核和形成阿立哌唑單水合物結晶之前使液流實現高強度的微觀混合。這兩股撞擊的噴射液流應當基本上彼此完全相對，同時兩只噴嘴彼此面對面。噴嘴應排列并放置使得液體液流可以迎面相撞并發生撞擊。當噴嘴被適當的排列并選擇適當的流速時，這兩股液流在撞擊時可以形成平面。
該方法中的每股液流也就是阿立哌唑-有機溶劑液流和抗溶劑液流應當是無菌的。為了對這兩股液流進行滅菌，優選將兩股液流粗過濾(polishfiltered)，然后通過適宜的粒度過濾器例如0.2微米過濾器無菌過濾。阿立哌唑液流應當在高溫例如大約80℃下過濾以防止沉淀。
選擇各溶液的溫度和組成使得1)沒有任何物質在撞擊射流(impingingjet)的上游區結晶，以及2)在撞擊射流中形成足夠的過度飽和以形成成核。微觀混合通過在開始成核之前的混合使得溫度和組成具有均勻性。
為了獲得最小粒度的阿立哌唑，應當在有機溶劑中使用盡可能最高濃度的阿立哌唑。因此，阿立哌唑在有機溶劑(優選乙醇)中的起始溶液可以含有大約0.01至大約0.1kg/L阿立哌唑，優選大約0.04至大約0.06kg/L阿立哌唑。在最優選的實施方案中，阿立哌唑以大約0.05kg/L的含量存在。
有機溶劑可以優選為乙醇，最優選為大約92至大約97％乙醇(其余部分為水)。
可以使用其它的有機溶劑，例如甲醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、乙酸或異丙醇或者含有其中的兩種或多種的混合物、或與水的混合物。
抗溶劑可以優選為去離子水。
兩股液流也就是阿立哌唑在有機溶劑中的溶液液流和抗溶劑液流作為噴射液流來說，其特征在于應當使得它們以最小為5m/s的高線速度互相迎面沖撞。該流速可以通過用于遞送液流的噴嘴直徑以及液流通過噴嘴泵入的速度來確定。在優選的實施方案中，阿立哌唑/溶液的每股液流以及抗溶劑液流的流速應當基本上相同，但是當然應當是沿著相反的方向。
選擇適當的流速使得可以實現適當的撞擊。例如，在使用0.02英寸內徑的噴嘴時，流速可以為大約0.20至大約0.30kg/分鐘，優選為大約0.22kg/分鐘至大約0.28kg/分鐘，更優選為大約0.24kg/分鐘至大約0.26kg/分鐘，最好為大約0.25kg/分鐘。
每股液流的溫度對于決定所制備的阿立哌唑顆粒的最終大小很重要。因此，應當將阿立哌唑-溶劑(優選乙醇)液流在大約70至大約85℃、優選大約75至大約80℃的溫度下加熱。抗溶劑液流(優選水)的溫度應當基本上低于阿立哌唑-溶劑液流溫度，可以為大約2至大約40℃，優選為大約20至大約35℃，最好為大約30℃。
兩股液流沿著相反的方向互相迎面相撞，由于在沖撞時產生的高湍動和高強度混合使得它們發生快速的均勻混合和出現過度飽和。即刻實現的過度飽和引起了快速的成核。一般來說，平均結晶大小隨著過飽和程度升高以及抗溶劑溫度降低而減小。使用盡可能最高濃度的阿立哌唑溶液和最低溫度的抗溶劑，可以得到最小粒度的阿立哌唑。如果需要更小的顆粒，使用聲處理。
附圖描述參照附圖，示出了用于完成本發明方法的撞擊噴射結晶方法的流程圖和結晶器，其中包括加套的撞擊結晶器10。兩個加套的容器12、14分別位于撞擊容器10的左右兩側，其中分別含有富集阿立哌唑的溶液(12)和抗溶劑(14)。這兩個側容器12、14在空間上均與撞擊容器10分開。各自具有0.02英寸直徑的撞擊噴嘴16、18距離相隔10mm。如果需要的話，撞擊容器10可以包括攪拌器11和超聲破碎器(同美國專利號6,302,958中使用的)，在這里為了制圖清楚未示出。撞擊容器10的出口31與接受容器32通過管線33相連。溢流管線35與撞擊容器10和管線33相連，目的在于保持撞擊容器10中的體積恒定。
上述說明是流程圖中的無菌部分。如圖所示的非無菌部分包括用于容納阿立哌唑在乙醇、優選95％乙醇中的溶液的容器34，上述溶液通過泵36經過粗過濾器(polish flter)38和無菌過濾器40，泵入容器12，并按照前述步驟進行處理。
應當適當放置噴嘴16、18，使得它們噴出的液體液流可以在攪拌的撞擊容器10內部或者在直接與容器10相連的單獨的噴射室(未示出)內部發生撞擊。液體射流必須撞擊產生即時的高湍動碰撞。優選將兩只噴嘴適當放置，使得它們基本上彼此完全相對，同時它們的出口頂端互相面對面，也就是說從高處往下看，兩只噴嘴互相形成或者接近180度角。優選每只噴出噴嘴可以具有沿著水平線輕微向下的角度(例如大約10度)，這樣有助于使原料向下流動并且流出該室。
類似地，優選將直接放置在攪拌的撞擊容器10中的兩只噴嘴適當放置，使得它們基本上互相完全相對，同時它們的出口頂端互相面對面。當噴嘴這樣放置時，每只噴嘴可以具有沿著水平線輕微向上或向下的角度(0度至最多大約15度)，但是優選兩只噴嘴具有沿著水平線向下的足夠角度(大約13度)，以確保一只噴嘴中的液體液流不會進到其相對噴嘴的出口孔中。
使用噴嘴16將阿立哌唑溶液運送到容器10(或者單獨的噴射室)中，且另一只噴嘴18類似地用來運送水。位于噴射室或容器10中的兩只噴嘴尖之間的距離應當使得每股液體噴射液流直到發生撞擊時都保持基本上原有的流體動力學形式。因此，兩只噴嘴尖之間的最大距離將取決于噴嘴內液體的線速度而變化。盡管線速度上限僅僅受獲得這種極限的實踐困難所限制，但是對于常見的非粘性液體而言，為了獲得良好的結果，噴嘴中的線速度應當至少為約5米/秒，更優選大于10米/秒，最優選介于大約20-25米/秒之間。線速度和流速都可以通過各種已知的方法控制，例如改變進口管的直徑和/或噴嘴出口尖的直徑、和/或調節推動液體流入或通過噴嘴的外力強度。為了獲得所需的最終液體組成比例，可以獨立地操作每個噴射裝置。當一股射流與另一股射流所需的流量比不同時，優選通過適當調節進口管大小而彌補這種差別。例如，如果需要進料溶液與抗溶劑的體積比例達到4∶1，那么遞送進料溶液的進口管就應該是遞送抗溶劑的進口管直徑的兩倍。當噴射液流在噴射室中撞擊時，液體在噴射室中的滯留時間通常很短，即少于10秒鐘。
容器中的攪拌通過常規攪拌器11提供，優選Rushton 10渦輪機、Intermig葉輪、或者其它適合攪拌漿狀混懸液的攪拌器。可以使用任意一種在容器內部提供良好循環的葉輪。然而，當噴射液流被安排在攪拌容器中直接進行撞擊時，優選使用不會干擾撞擊噴射液流在容器內所占空間的攪拌器，例如Rushton渦輪機。最優選將容器中的撞擊噴射液流置于攪拌器的流出液流中，當以連續模式操作時(即流入量等於流出量，保持恒定的體積)，攪拌容器10中的液體高度最優選為葉輪高度的大約2-4倍。
結晶優選以連續的方法進行，同時通過調節攪拌容器中的體積容量獲得適當的用于完成結晶消化所需的滯留時間，但是如果需要逐批處理的話，可將混合物視需要在容器中放置任意長的時間。
可以在該系統的任何部分/位置進行人工種晶，例如在攪拌容器10、轉移管線或噴射室中。在某些情形中，該連續噴射方法可以“自己種晶”，即在噴射室(如果使用的話)、轉移管線(如果使用的話)或者攪拌容器10中形成的首批結晶用作此后流經物質的種晶(seed)。
為了獲得噴射結晶方法所具有的有益結果，微觀混合后的物質必須是高度過度飽和的。除了溫度調節引起成核之外，當使用抗溶劑引起成核時，由于溫度可以影響過度飽和，使得溫度的變化同樣可以影響所得到的產物。通常，使用在溫度為大約24℃至70℃的噴射室中提供高度過飽和的阿立哌唑與抗溶劑體積比可以獲得良好的結果，盡管前面的溫度上限僅僅受所選擇溶劑的沸點限制。
可使用的撞擊容器實例公開在Midler等人的美國專利號5,314,506和Lindrud等人的美國專利號6,302,958中，在此將其引入作為參考。
為了制備100克批量的阿立哌唑單水合物，將100克阿立哌唑無水形式N1加料入4-L容器12中，在75-80℃下溶解于2L95％乙醇中。然后將該透明溶液轉移至富集產品的2-L加套的容器10中，保持在75-80℃。然后在抗溶劑容器14中，加料入2L去離子(DI)水并加熱至28-32℃。當兩種液體都處于所需溫度時，將兩股液流同時通過泵20和22分別泵送通過質量流量計24、26以及無菌過濾器28、30，通過0.02-英寸內徑的噴嘴16、18，以0.22-0.28kg/分鐘的速度撞擊生成的單水合物結晶。結晶連續轉移至接受容器32中以保持撞擊容器10中的體積恒定。撞擊100克批量大約需要5-7分鐘。漿狀物冷卻至20-25℃后，過濾，并用200mL去離子水洗滌。濾餅然后在35℃下真空干燥得到大約100克阿立哌唑單水合物，HO，其卡爾費希爾(KarlFisher)％(KF％)為大約4％w/w。
實施例下面的操作實施例代表本發明的優選實施方案。
實施例1使用利用如附圖所示裝置的聲處理撞擊結晶法(impinging crystallization)制備無菌顆粒(bulk)活性藥物成分(API)阿立哌唑。
使用下述步驟形成無菌散粒阿立哌唑。
1.將100g阿立哌唑裝入4L燒瓶34中。
2.加入2L95％乙醇。
3.將懸浮液加熱至80℃直到其成為透明溶液。
4.將該熱阿立哌唑溶液轉移至2L加套的容器12中，并維持在75-80℃。
5.向2L加套的容器14中進料入2L去離子(DI)水。
6.將DI水冷卻至2℃。
7.向撞擊容器10中加入100mL 95％乙醇和100mL DI水，同時冷卻至2℃。
8.開始聲處理(按照美國專利號6,302,958中描述的方法，使用具有120W功率輸出的0.5英寸探針提供聲處理)。
9.將阿立哌唑溶液以0.25kg/分鐘的速度泵送通過具有0.02英寸直徑的噴嘴16，然后與以0.25kg/分鐘的速度泵送通過具有0.02英寸直徑的噴嘴18的2℃水撞擊。
10.對在撞擊容器10中新形成的結晶漿狀物進行聲處理，同時連續將這些結晶轉移至接受容器32中以保持撞擊容器10中的體積恒定。
11.在撞擊結束時，將漿狀物冷卻至20-25℃。
12.過濾漿狀物。
13.濾餅用200mL DI水洗滌。
14.濕濾餅在35℃下真空干燥得到97.9g阿立哌唑，其KF為4.0％w/w，且具有降低的粒度(95％＜100微米)。
實施例2使用撞擊噴射結晶以及如附圖所示的裝置制備無菌顆粒API阿立哌唑。
使用下述步驟形成無菌顆粒阿立哌唑1.將100g阿立哌唑懸浮于2000mL 95％乙醇中。加熱該懸浮液至80℃直到其變為透明溶液。
2.將阿立哌唑溶液粗過濾(polish filter)到容納容器12中，保持在80℃。
3.將2000mL水粗過濾(polish filter)到另一容納容器14中，加熱至80℃。
4.將阿立哌唑溶液以0.25kg/分鐘的速度泵送通過具有0.02英寸直徑的噴嘴16，然后與以0.25kg/分鐘的速度泵送通過具有0.02英寸直徑的噴嘴18的30℃水撞擊，形成在撞擊容器10中收集得到的結晶漿狀物。
5.對在撞擊容器10中新形成的結晶漿狀物進行攪拌，同時連續將其轉移至接受器32中以保持撞擊容器10中的體積恒定。
6.在撞擊結束時，將接受器32中的漿狀物冷卻至室溫。
7.過濾漿狀物。
8.濕濾餅在35℃下真空干燥，得到100g(96％回收率)阿立哌唑，其具有降低的粒度(95％＜100微米)。
實施例3按照下述方法制備阿立哌唑可注射的含水混懸液(200mg阿立哌唑/2mL，200mg/小瓶)。
將下述成分加入至保持在15℃(±5℃)下的3L加玻璃套的容器中，形成無菌初始混懸液阿立哌唑(通過如實施例2中描述的撞擊噴射結晶方法制備)100g羧甲基纖維素鈉鹽7L2P 9.0g甘露醇 45g磷酸鈉，單價堿 0.8g氫氧化鈉溶液，1N 適量，以將pH調節至7.0水，USP 適量，以將重量調至1000g將無菌混懸液以500-1000rpm混合大約0.5小時，然后在20″Hg(±5″Hg)真空下以300-500rpm再混合1小時。
將2.5mL上述混懸液無菌裝入無菌小瓶中，然后用無菌塞(stoppers)將無菌小瓶部分無菌塞封。將小瓶無菌轉移至冰凍干燥器中，按照下述循環冷凍干燥(a)熱處理將產物在-40℃下冷凍超過0.1-1小時，然后在-40℃保持至少6小時，(b)將冷凝器冷卻至-50℃或者更低，(c)初步干燥將室壓降低至大約100微米Hg，并將產物溫度升至-5℃超過大約2小時；在-5℃和100微米Hg下持續干燥至少48小時，(d)在大氣壓或部分真空下使用無菌氮氣或空氣將小瓶封住，從冰凍干燥器中取出，(e)用適宜的密封物質封住小瓶并做上標記。
權利要求
1.制備具有所需的細小粒度和狹窄的粒度分布的無菌結晶阿立哌唑的方法，所述方法包括(a)提供阿立哌唑在有機溶劑中的溶液噴射液流；(b)提供能夠引起阿立哌唑從溶液中沉淀的抗溶劑噴射液流；(c)使阿立哌唑在溶劑中的溶液噴射液流與抗溶劑噴射液流互相沖撞并彼此撞擊，以在碰撞時產生高湍動，每股噴射液流具有足夠的線速度使得每股液流在成核之前實現高強度的微觀混合，得到阿立哌唑單水合物結晶的漿狀物；和(d)回收具有所需的細小粒度和狹窄的粒度分布的阿立哌唑單水合物結晶。
2.按照權利要求1限定的方法，其中所得到的阿立哌唑單水合物結晶具有小于100微米但大于25微米的平均粒度。
3.按照權利要求2限定的方法，其中所得到的阿立哌唑單水合物結晶中的至少95％具有小于100微米的粒度。
4.按照權利要求1限定的方法，其中所得到的阿立哌唑單水合物結晶具有小于25微米的平均粒度。
5.按照權利要求1限定的方法，進一步包括在所述撞擊噴射液流最接近的周圍提供超聲能的步驟，從而影響成核和直接形成阿立哌唑的細小結晶。
6.按照權利要求1限定的方法，其中將阿立哌唑在有機溶劑中的溶液噴射液流在所需高溫下加熱，同時將抗溶劑噴射液流在低于其它噴射液流溫度的所需溫度下加熱。
7.按照權利要求1限定的方法，其中用于阿立哌唑的有機溶劑是乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、乙酸或異丙醇、或者其中的一種或多種的混合物、或與水的混合物。
8.按照權利要求1限定的方法，其中用于阿立哌唑的有機溶劑是乙醇或者乙醇與水的混合物。
9.按照權利要求1限定的方法，其中抗溶劑是水。
10.按照權利要求1限定的方法，其中阿立哌唑在有機溶劑中的溶液與抗溶劑的體積比為大約0.5∶1至大約1.5∶1。
11.按照權利要求1限定的方法，其中阿立哌唑-溶劑液流和抗溶劑液流的體積比為大約1∶1。
12.按照權利要求1限定的方法，其中有機溶劑包括乙醇，同時將阿立哌唑在乙醇中的溶液在大約70至大約85℃的溫度下加熱。
13.按照權利要求1限定的方法，其中抗溶劑是溫度為大約2至大約40℃的水。
14.按照權利要求1限定的方法，其中將阿立哌唑在有機溶劑中的噴射液流和抗溶劑噴射液流各自以大約0.2至大約0.3kg/分鐘的相同或不同流速互相撞擊，其中使用內徑為0.02英寸的噴嘴。
15.制備具有所需的細小粒度和狹窄的粒度分布的無菌阿立哌唑的方法，所述方法包括(a)提供在大約70至大約85℃的溫度下加熱的阿立哌唑在乙醇/水中的溶液噴射液流；(b)提供溫度為大約2至大約40℃的去離子水噴射液流；(c)使阿立哌唑在乙醇中的溶液噴射液流與水噴射液流各自以大約0.2至大約0.3kg/分鐘的流速彼此撞擊，其中使用內徑為0.02英寸的噴嘴，它們在碰撞時產生高湍動使得每股液流在成核之前實現高強度的微觀混合，并形成阿立哌唑單水合物結晶的漿狀物；和(d)回收具有大約95％小于100微米的平均粒度的阿立哌唑單水合物結晶。
16.按照權利要求15限定的方法，其中回收的阿立哌唑結晶具有大約95％小于大約25微米的平均粒度。
17.按照權利要求15限定的方法，進一步包括在所述撞擊噴射液流最接近的周圍提供超聲能的步驟，從而影響成核和直接形成阿立哌唑的細小結晶。
18.按照權利要求15限定的方法，其中阿立哌唑具有低的熱原含量，并且為阿立哌唑的無水形式或者阿立哌唑的單水合物形式。
19.按照權利要求15限定的方法，其中阿立哌唑-乙醇溶液含有大約0.01至大約0.1kg/L阿立哌唑。
20.按照權利要求15限定的方法，其中阿立哌唑的溶液液流和水液流各自被滅菌。
21.按照權利要求15限定的方法，其中阿立哌唑在乙醇中的液流和去離子水液流沿著相反的方向流動，并當它們彼此撞擊時形成平面，并互相沖撞，由于在沖撞時產生的高湍動和高強度微觀混合使得它們快速的均勻混合和過度飽和，從而引起快速成核。
22.按照權利要求15限定的方法，其中平均結晶大小隨著阿立哌唑在乙醇中的濃度和過飽和程度的升高以及抗溶劑溫度的降低而減小。
23.按照權利要求15限定的方法，其中阿立哌唑-乙醇液流與水液流彼此的體積比為大約1∶1。
全文摘要
本發明提供了一種利用撞擊噴射結晶法制備平均粒度小于100微米但優選大于25微米的無菌阿立哌唑的方法。所得到的具有所需粒度的散粒阿立哌唑可用于形成無菌冷凍干燥阿立哌唑制劑，該制劑經用水再制后經肌內注射使用，可以在至少大約一周甚至長達大約八周的時間內釋放出阿立哌唑。
文檔編號C07D401/00GK1871007SQ200480031386
公開日2006年11月29日 申請日期2004年10月20日 優先權日2003年10月23日
發明者瑪格麗特·格利森, 金壽真, 唐納德·金茨勒, 桑·基昂 申請人:布里斯托爾-邁爾斯.斯奎布公司