治療外傷性昏迷的藥物鹽酸甲氯芬酯組合物凍干粉針劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種治療外傷性昏迷的藥物鹽酸甲氯芬酯組合物凍干粉針劑，屬于醫 藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 鹽酸甲氯芬酯的化學名為2_(二甲基氨基）乙基對氯苯氧基乙酸酯鹽酸鹽，是一 種中樞神經系統興奮劑及腦神經營養藥物，可提高中樞神經系統功能，包括引起覺醒、振奮 精神、興奮呼吸、提高神經反射增加自由活動，它能促進蛋白同化作用，在體內可作為合成 膽堿和乙酰膽堿的原料，進而合成卵磷脂，從而改變中樞神經系統神經遞質含量，使腦內乙 酰膽堿量增高，具有抗缺氧作用，促進腦細胞的氧化還原反應，促進腦能量代謝，改善學習、 記憶和認知功能，改善腦血流動力學，促進臨床癥狀體征的恢復。
[0003]目前國內上市的鹽酸甲氯芬酯制劑的適應癥為臨床多用于外傷性昏迷、新生兒缺 氧癥、小兒遣尿癥、意識障礙、神經錯亂、老年性精神病、老年癡呆及酒精中毒、一氧化碳中 毒等。
[0004] 鹽酸甲氯芬酯穩定性較差，并且分子中因含酯鍵，水溶液不穩定，易水解。水溶液 pH升高，水解速度加快。為了解決這一問題，現有技術一般從制劑方面嘗試解決這一問題， 使用的手段為添加輔料和采用較復雜工藝來，克服其不穩定性。現有技術雖然在制劑方面 提高鹽酸甲氯芬酯的穩定性有一定效果但是需要添加較多輔料并且需要配合較為復雜的 工藝，雖然有一定效果但是作用有限，限制了鹽酸甲氯芬酯的應用，因為易水解鹽酸甲氯芬 酯在原料階段不穩定，需要極高的保存條件。還有的現有技術嘗試從改變晶型來獲得較高 穩定性的鹽酸甲氯芬酯，如：中國申請CN103214382B，該申請提供的鹽酸甲氯芬酯化合物 及其藥物組合與現有技術相比，具有更好的儲存穩定性以及流動性，本發明人在試驗中發 現，該申請中獲得的鹽酸甲氯芬酯雖然在常溫和加速條件下有較好的穩定性，但是在其他 影響藥物質量因素試驗中穩定性較差，尤其是仍然有較高的引濕性，使鹽酸甲氯芬酯易引 濕水解。中國申請CN103396328B，該申請發明人在長期大量研究過程中意外的獲得了一種 晶體形式的鹽酸甲氯芬酯化合物，該化合物引濕性很低，不易引濕水解并且具有極高的質 量穩定性。本發明還提供有效成分為本發明所述的鹽酸甲氯芬酯化合物的組合物制劑及其 制備方法，按照本發明的內容可以制備成的制劑，保持極高的穩定性，明顯優于市售品種， 大大提高了鹽酸甲氯芬酯使用的安全性、有效性，但其生物利用度較低，副反應發生率較 尚。
[0005] 本發明人從鹽酸甲氯芬酯固體化學物質存在狀態研究入手，經過大量的試驗制備 出了一種新的鹽酸甲氯芬酯晶體化合物。本發明所提供的鹽酸甲氯芬酯晶型化合物與現有 技術相比吸濕性、流動性得到明顯的改善，水分及雜質含量極低，穩定性更好，為制劑的制 備提供了方便。本發明提供的鹽酸甲氯芬酯晶體化合物與現有技術相比具有更高的生物利 用度，副反應率降低。利用該新晶型化合物制得的凍干粉針劑，與現有技術相比，穩定性好， 水分及雜質含量極低，副反應率低，與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微粒含量極低，非常適 于臨床應用。

【發明內容】

[0006] 本發明的目的在于提供一種治療外傷性昏迷的藥物鹽酸甲氯芬酯組合物凍干粉 針劑。
[0007] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 一種治療外傷性昏迷的藥物鹽酸甲氯芬酯組合物凍干粉針劑，包括鹽酸甲氯芬酯和賦 形劑，所述的鹽酸甲氯芬酯為晶體，使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0008] 作為優選，以重量份計，所述的治療外傷性昏迷的藥物鹽酸甲氯芬酯組合物由3 重量份的鹽酸甲氯芬酯、1. 5-3重量份的賦形劑組成。
[0009] 作為優選，以重量份計，所述的治療外傷性昏迷的藥物鹽酸甲氯芬酯組合物由3 重量份的鹽酸甲氯芬酯、2. 25重量份的的賦形劑組成。
[0010] 作為優選，所述的的治療外傷性昏迷的藥物鹽酸甲氯芬酯組合物凍干粉針劑的制 備方法包括以下步驟： 取本發明鹽酸甲氯芬酯化合物，加注射用水攪拌，加入處方量的賦形劑，調節pH值，然 后攪拌至pH不變后，補加注射用水至溶液體積為鹽酸甲氯芬酯重量的150倍，然后用活性 炭粗濾，依次經1. 〇 μ m，0. 45 μ m，0. 22 μ m的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含 量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至_35°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥，壓塞出箱，乳蓋。 [0011] 作為優選，所述賦形劑為低分子右旋糖苷。
[0012] 作為優選，所述的冷凍干燥為：先在_35°C預凍4小時，然后在_30°C條件下減壓真 空干燥15小時，最后在30°C高溫干燥6小時。
[0013] 作為優選，所述調節pH為4. 0-5.0。
[0014] 本發明治療外傷性昏迷的藥物鹽酸甲氯芬酯組合物中的鹽酸甲氯芬酯晶體的制 備方法包括以下步驟： (1) 將水、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，水、N，N-二甲基甲酰胺的體積比為 2:1 ； (2) 取鹽酸甲氯芬酯原料藥，溶于步驟（1)的體積為鹽酸甲氯芬酯重量的6倍的水、 N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，升溫至35 °C，攪拌至全部溶解，得鹽酸甲氯芬酯溶液； (3) 在攪拌速度560r/min的條件下，將步驟（2)的鹽酸甲氯芬酯溶液加入到體積為 鹽酸甲氯芬酯重量的5倍的甲基丙基醚中，混合，形成混懸液，以10°C /min的速度降溫 至-KTC ; (4) 進行抽濾，洗滌濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結晶性粉末，即為所述的鹽酸甲氯 芬酯化合物。
[0015] 下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明： 本發明通過對結晶條件的精細控制，制備出了一種與現有技術不同的鹽酸甲氯芬酯新 晶型，該鹽酸甲氯芬酯晶體的X-射線粉末衍射圖與現有技術不同。同時由于該晶型的特有 性質，經試驗發現，本發明提供的鹽酸甲氯芬酯晶體化合物與現有技術相比具有更高的生 物利用度，副反應率降低。利用該新晶型化合物制得的凍干粉針劑，與現有技術相比，穩定 性好，水分及雜質含量極低，副反應率低，與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微粒含量極低，非 常適于臨床應用。
【附圖說明】
[0016] 圖1為本發明實施例1制備的鹽酸甲氯芬酯晶體使用Cu-Κα射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0017] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0018] 實施例1:鹽酸甲氯芬酯晶體的制備 (1) 將水、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，水、N，N-二甲基甲酰胺的體積比為 2:1 ； (2) 取鹽酸甲氯芬酯原料藥，溶于步驟（1)的體積為鹽酸甲氯芬酯重量的6倍的水、 N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，升溫至35 °C，攪拌至全部溶解，得鹽酸甲氯芬酯溶液； (3) 在攪拌速度560r/min的條件下，將步驟（2)的鹽酸甲氯芬酯溶液加入到體積為 鹽酸甲氯芬酯重量的5倍的甲基丙基醚中，混合，形成混懸液，以10°C /min的速度降溫 至-KTC ; (4) 進行抽濾，洗滌濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結晶性粉末，即為所述的鹽酸甲氯 芬酯化合物。
[0019] 制備得到的鹽酸甲氯芬酯晶體使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示。
[0020] 實施例2:鹽酸甲氯芬酯凍干粉針劑的制備 處方：以重量份計，實施例1制得的鹽酸甲氯芬酯晶體化合物3份、低分子右旋糖苷 1.5 份。
[0021] 制備方法：取本發明鹽酸甲氯芬酯化合物，用注射用水攪拌溶解，加入處方量的低 分子右旋糖苷，調節pH值為4. 0-5. 0,然后攪拌至pH不變后，補加注射用水至溶液體積為鹽 酸甲氯芬酯重量的150倍，然后用活性炭粗濾，依次經1. 0 μ m，0· 45 μ m，0· 22 μ m的微孔濾 膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-35°C的凍干 箱中，低溫冷凍干燥，壓塞出箱，乳蓋。
[0022] 所述的冷凍干燥為： 先在-35°C預凍4小時，然后在-30°C條件下減壓真空干燥15小時，最后在30°C高溫干 燥6小時。
[0023] 實施例3:鹽酸甲氯芬酯凍干粉針劑的制備 處方：以重量份計，實施例1制得的鹽酸甲氯芬酯晶體化合物3份、低分子右旋糖苷 2. 25 份。
[0024] 制備方法：取本發明鹽