專利名稱：一種阿立哌唑中間體的純化方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學技術領域。本發明提供了一種純化阿立哌唑中間體的方法。

背景技術：
阿立哌唑(aripiprazole)，化學名為7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮，結構式如式(VII)所示，
它是屬于非典型抗精神病藥，用于治療各種急性和慢性精神分裂癥和分裂情感障礙。
文獻報道的阿立哌唑的合成方法，主要路線如下所示
上式中X和Y均可選自Cl、Br，Cl、Cl或者Br、Br。
原始化合物專利US5006528提供了一種阿立哌唑的制備方法，其反應路線如下
根據US5006528專利所述的方法，阿立哌唑合成路線包含兩個步驟。其中第一個步驟為3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮(簡稱7-HQ)與1，4-二溴丁烷反應得到4-二氫-7-(4-溴丁氧基)-2(1H)-喹啉酮(簡稱7-BBQ)。反應過程中使用碳酸鉀、7-HQ和三倍量的1，4-二溴丁烷在水中回流3小時。反應結束后，用二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥，然后蒸餾除去溶劑。蒸餾底物用硅膠柱(流動相二氯甲烷)進行過柱純化。過柱后除去溶劑，再用乙醇和正己烷溶劑重結晶得到7-BBQ，收率為75.5％。
US20060079689A1指出通過重復US5006528中的7-BBQ的制備方法，發現在過柱前產物中含有下列式(II)所示的雜質(簡稱BQB)約為10％，不能通過重結晶的方法除去雜質，只有通過過柱的方法。

US20060079689A1提供了一條制備較純的3，4-二氫-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮(簡稱7-CBQ)方法。該發明人通過使用3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮(簡稱7-HQ)與1-溴-4-氯丁烷在堿和異丙醇溶液進行反應，反應結束后除去溶劑，再在異丙醇和氫氧化鈉的混合溶液中析出7-CBQ，此時收率為91.3％，但純度在98.5％甚至更低，產物需進一步重結晶。該專利中沒有報道重結晶后的收率。
本發明人通過重復US20060079689A1合成路線，制備得到的7-CBQ中，正如US20060079689A1所報道的，仍不可避免地會產生至少1.5％的BQB的雜質，而這個雜質帶入到成品中會導致阿立哌唑成品難以做到符合藥典的要求。而且這個BQB雜質很難用溶劑進行重結晶除去，多次重結晶產品損失也很大。在原始專利中采用過柱的方法除去雜質BQB，但是過柱需要消耗大量的溶劑，而且過柱很難應用于大規模工業化生產。
WO200814156A1提出使用硅膠在溶劑中進行處理以降低7-BBQ中含有的雜質BQB，但該方法收率僅為49.2％。


發明內容
本發明的目的在于提供一種純化式(I)所示的7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(7-CBQ)的方法，使式(II)所示的雜質BQB的含量能降低到可以接受的范圍，并且收率令人滿意，又能在工業上大規模地應用。

更具體而言，本發明提供了一種純化7-CBQ的方法，其中7-CBQ由3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮(簡稱7-HQ)與1-溴-4-氯丁烷反應得到，然后在溶劑中用氧化鋁進行處理，得到的產物中含雜質BQB少于0.5％。
上述純化處理的過程的溶劑可以為下列溶劑中的至少一種芳香烴，如甲苯、二甲苯；氯代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷；C1-C4的羧酸酯，如乙酸乙酯；酮，如甲基乙基酮；醚，如乙醚、異丙醚；醇，如甲醇，乙醇，異丙醇。
上述純化處理的過程的溫度可以選自在室溫到溶劑的回流溫度之間。實驗研究表明，溫度越低，氧化鋁的吸附效果越差，因此雜質BQB的含量相對會偏高；溫度越高，氧化鋁的吸附效果越好，雜質BQB的含量相對會較低，但是同時也會造成產物7-CBQ的收率也降低。
上述純化處理的過程使用的溶劑優選為甲苯。
當純化使用的溶劑為甲苯時，純化處理過程的溫度優選控制在60～70℃。
本發明的純化過程中，其中相對于3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮，氧化鋁優選以1∶1-6∶1的重量比使用。
本發明的純化過程中，其中相對于3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮，氧化鋁優選以4∶1的重量比使用。
根據本發明提供的純化方法得到的7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，可進一步與如式(VI)所示的1-(2，3-二氯苯基)哌嗪或其鹽反應得到阿立哌唑。

本發明提供的使用氧化鋁處理7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮的可以有效地使雜質BQB的含量降低到0.5％以下，在提高收率方面相對于使用硅膠處理的方法取得了意料不到的效果，大大降低了產品的生產成本，而且操作簡單，適用于在工業上大規模地應用。

具體實施例方式 實施例1 (A)3，4-二氫-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的合成 向反應瓶中加入四氫呋喃250ml，3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮50g，1-溴-4-氯丁烷105g，碳酸鉀85g，室溫下攪拌24小時。向反應液中加入500ml的甲苯、500ml的水，攪拌，分層。有機層用500ml的水洗，硫酸鎂干燥，過濾，濾液中加入氧化鋁200g，加熱到60～70℃，攪拌30分鐘，過濾，母液蒸干，得到粗品，向其中加入500ml正己烷，攪拌1小時，過濾得到3，4-二氫-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮56.4g，收率為72.5％(HPLC純度97.84％，其中含雜質BQB為0.11％)。
(B)阿立哌唑的合成 向反應瓶加入步驟(A)得到的3，4-二氫-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮40g，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽46.4g，碳酸鉀24g，乙腈400ml，碘化鈉9.6g加熱回流，TLC跟蹤，反應完全后停止加熱，蒸出溶劑。往剩余物中加入400ml水，攪拌1小時后過濾，濾餅用適量水洗滌。濾餅轉移到另外一個反應瓶中，加入無水乙醇400ml，活性炭3.2g，加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻至0～5℃，過濾，再用400ml乙醇加熱溶清，冷卻至0～5℃，過濾，烘干，得到阿立哌唑，HPLC純度為99.9％。
實施例2 向反應瓶中加入四氫呋喃250ml，3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮50g，1-溴-4-氯丁烷105g，碳酸鉀85g，室溫下攪拌24小時。向反應液中加入500ml的甲苯、500ml的水，攪拌，分層。有機層用500ml的水洗，硫酸鎂干燥，過濾，加入氧化鋁50g，加熱到60～70℃，攪拌30分鐘，過濾，母液蒸干，得到粗品，向其中加入500ml正己烷，攪拌1小時，過濾得到3，4-二氫-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮60.6g，收率77.9％(HPLC純度為96.35％，其中含雜質BQB為0.24％)。
實施例3 向反應瓶中加入四氫呋喃250ml，3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮50g，1-溴-4-氯丁烷105g，碳酸鉀85g，室溫下攪拌24小時。向反應液中加入500ml乙酸乙酯、500ml的水，攪拌，分層。有機層用500ml的水洗，硫酸鎂干燥，過濾，加入氧化鋁200g，加熱到60～70℃，攪拌30分鐘，過濾，母液蒸干，得到粗品，向其中加入500ml正己烷，攪拌1小時，過濾得到3，4-二氫-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮56.6g，收率72.8％(HPLC純度為96.30％，其中含雜質BQB為0.21％)。
實施例4 向反應瓶中加入四氫呋喃250ml，3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮50g，1-溴-4-氯丁烷105g，碳酸鉀85g，室溫下攪拌24小時。向反應液中加入500ml的甲苯、500ml的水，攪拌，分層。有機層用500ml的水洗，硫酸鎂干燥，過濾，加入氧化鋁200g，加熱到40～50℃，攪拌30分鐘，過濾，母液蒸干，得到粗品，向其中加入500ml正己烷，攪拌1小時，過濾得到3，4-二氫-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮71.7g，收率92.95％(HPLC純度為97.61％，其中含雜質BQB為0.38％)。
對比實施例1 向反應瓶中加入四氫呋喃250ml，3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮50g，1-溴-4-氯丁烷105g，碳酸鉀85g，室溫下攪拌24小時。向反應液中加入500ml的甲苯、500ml的水，攪拌，分層。有機層用500ml的水洗，硫酸鎂干燥，過濾，加入硅膠200g，加熱到60～70℃，攪拌30分鐘，過濾，母液蒸干，得到粗品，向其中加入500ml正己烷，攪拌1小時，過濾得到3，4-二氫-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮31.1g，收率40％(HPLC純度為97.05％，其中含雜質BQB為0.18％)。
權利要求
1.一種純化式(I)所示的7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮的方法，其中式(I)所示的化合物由3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮與1-溴-4-氯丁烷反應得到，然后在溶劑中用氧化鋁進行處理，得到的產物中含式(II)所示的雜質含量少于0.5％。
2.根據權利要求1的方法，所述溶劑為芳香烴、氯代烴、C1-C4的羧酸酯、酮、醚或醇中的至少一種。
3.根據權利要求2的方法，所述純化過程的溶劑為甲苯，二甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮、乙醚、異丙醚，甲醇，乙醇，異丙醇中的至少一種。
4.根據權利要求3方法，所述純化過程的溫度為室溫到所述溶劑的回流溫度之間。
5.根據權利要求3的方法，所述純化過程的溶劑為甲苯。
6.根據權利要求5的方法，所述純化過程的溫度為60～70℃。
7.根據權利要求1的方法，其中相對于3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮，所述氧化鋁以1∶1-6∶1的重量比使用。
8.根據權利要求7的方法，其中相對于3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮，所述氧化鋁以4∶1的重量比使用。
9.一種制備阿立哌唑的方法，包含權利要求1至8任一項所述的方法。
全文摘要
本發明提供了一種如式(I)所示的阿立哌唑中間體，即7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(簡稱7-CBQ)的純化方法，純化后得到的產物中含式(II)所示雜質含量少于0.5％。本發明提供的純化方法收率高，操作簡單，適用于在工業上大規模地應用。
文檔編號C07D215/227GK101768113SQ20091024715
公開日2010年7月7日 申請日期2009年11月24日 優先權日2009年11月24日
發明者潘領慶, 蹇鋒 申請人:浙江華海藥業股份有限公司