專利名稱：一種纈沙坦的合成方法
技術領域：
本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種纈沙坦的合成方法。
背景技術：
纈沙坦是一種特異性的血管緊張素II (ATI)受體拮抗劑，也是繼氯沙坦后又一個應用于臨床的非膚類ATl受體拮抗劑，在調節全身血壓，維持電解質體液平衡方面起關鍵作用。它選擇性的作用于ATl受體亞型，阻斷AngII與ATl受體的結合(其特異性拮抗ATl受體的作用大于AT2受體約20000倍)，從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用，但不抑制鉀離子(K+)所致的醛固酮釋放。纈沙坦的降壓效果優于依那普利，適用于治療高血壓、輕中度原發性高血壓，尤其適用腎臟損害所致繼發性高血壓，能明顯減少伴有糖尿病或腎功能正常的高血壓患者的蛋白尿，并有促進尿酸、尿鈉排泄的腎臟保護作用。也適用于降低心臟病發作后高危患者(左心室衰竭或左心室功能紊亂)的心血管病死亡率。 現有的纈沙坦合成方法較多，其中常見的合成路線為先將4-溴甲基-2'-氰基聯苯與纈氨酸的酯或其鹽酸鹽進行反應，再與正戊酰氯反應，最后與疊氮化鈉反應成環，再經水解得到目標產品。合成路線如下圖所示。然而，根據已有的文獻資料報道，經過4-5個工藝過程下來，目標產物的總摩爾收率很低，主要原因在于上述合成路線中前兩步反應的反應介質為水-溶劑的兩相體系，反應物分布于不同的相層中，反應過程中反應體系容易分層，物料接觸不充分，反應活性較低，從而影響了反應收率，每一步反應的收率都未超過50%。
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發明內容
為克服現有纈沙坦合成過程中收率較低、制造成本昂貴的缺陷，本發明的目的是提供一種纈沙坦的合成方法。本發明提供的合成方法包括以下步驟(I)將4-溴甲基-2'-氰基聯苯和L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽溶于水-有機溶劑體系中，以碳酸鹽為縛酸劑，在相轉移催化劑的催化下進行反應得到中間體N-[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]-(L)-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(I);(2)將所得中間體(I )和正戊酰氯溶于水-有機溶劑體系中，以碳酸 鹽為縛酸劑，在相轉移催化劑的催化下進行反應得到中間體N-[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯(II);(3)將所得中間體(II )經過疊氮化反應和水解反應得到纈沙坦。合成路線如上圖所示。步驟(I)和步驟(2)所述的相轉移催化劑為冠醚或穴醚。所述冠醚選自12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6或二苯并-18-冠-6。所述穴醚選自[2. 2. 2]-穴醚。所述步驟(I)中，按摩爾比計所述相轉移催化劑的用量為L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽用量的O. 5 10% ;優選I 5%。所述步驟(2)中，按摩爾比計所述相轉移催化劑的用量為中間體(I )用量的
O.5 10% ;優選I 5%。所述有機溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、苯、甲苯、二甲苯或丙酮。所述步驟(I)中的有機溶劑優選為乙酸乙酯。所述步驟(I)中，所述有機溶劑和水的體積比為5-10 1-5;所述L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與有機溶劑和水的混合溶劑的比例為I : 10-20 (g ml)，優選為0.6 10。所述步驟(2)中的有機溶劑優選為二甲苯。所述步驟(2)中，有機溶劑和水的體積比為1-5 I ;所述L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與有機溶劑和水的混合溶劑的比例為I : 5-15 (g ml)，優選為I : 10。所述碳酸鹽選自碳酸鉀或碳酸鈉。所述步驟(3)中，疊氮化反應的試劑為三正丁基氯化錫和疊氮化鈉。本發明提供的合成方法將相轉移催化劑、尤其是冠醚或穴醚應用到了纈沙坦的合成路線中，冠醚或穴醚可以與反應物中的正離子絡合，使正離子溶于有機溶劑中，而與它相對應的負離子也隨同進入有機溶劑內，這樣可以使反應物充分接觸；此外，冠醚或穴醚不與負離子絡合，使游離或裸露的負離子反應活性較高，能迅速發生反應，因此，反應體系中加入了冠醚或穴醚后，反應物接觸更加充分、反應活性更高，因此反應進行地速度快、反應徹底、收率高，與不加入相轉移催化劑的反應相比，目標產物纈沙坦的收率可提高一倍以上，而且反應時間也能明顯縮短，從而進一步降低制造成本。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。
實施例I(I)將200ml純化水、60g碳酸鉀、42g L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽加入到反應瓶中，攪拌至溶解，再加入500ml乙酸乙酯和95g 4-溴甲基-2'-氰基聯苯,加入2. 3g 18-冠-6,攪拌，加熱至60°C左右回流反應。經過2小時反應，反應結束，降至室溫，分層，有機層用50ml飽和食鹽水洗滌2次，洗滌后，減壓至完全蒸出有機相，加入250ml純化水，攪拌，滴加鹽酸至pH=l-2，析出晶體，抽濾、洗滌、烘干得中間體I 82. 7g，收率92%。(2)將240ml純化水、114g碳酸鉀加入到反應瓶中，攪拌溶清。再加入620ml 二甲苯、2. 7g 18-冠-6和82. 7g中間體I并攪拌。室溫下，將34g正戊酰氯與180ml 二甲苯的混合液滴入到上述反應體系中，滴加完畢后室溫反應2. 5小時。反應結束，靜置分層，有機層分別用純化水和飽和食鹽水洗滌。(3)向上面酰化反應后的二甲苯溶液中加入112. 5g三正丁基氯化錫及69g疊氮化鈉，升溫至130°C反應。然后升溫至142°C回流反應24小時，直至反應完全。反應結束， 降至室溫。加入170ml純化水，靜置分層，有機層用飽和食鹽水洗滌2次，分出有機相，加入500ml 13wt%的氫氧化鉀溶液,升溫至40°C反應。反應結束后靜置分層，水層置于反應瓶中，有機層用80ml 13wt%的氫氧化鉀溶液洗滌，靜置分層后，將水層合并，用甲苯洗滌3次。洗滌后將水層冷卻至4°C，滴加6N HC1，調節pH=l-2。減壓抽真空半小時，用540ml乙酸乙酯分三次萃取水層，合并萃取液，有機層再用340ml飽和食鹽水分2次洗滌，洗滌后，有機相用無水硫酸鎂干燥。干燥后抽濾，減壓濃縮溶液，降溫至(TC以下，攪拌10小時結晶。抽濾、洗滌、烘干，得纈沙坦粗品92g。(4)將粗品置于240ml乙酸乙酯中，攪拌溶解，48°C，活性炭脫色半小時，抽濾，降溫至_5°C結晶10小時。抽濾、烘干，得產品80. 2g，按纈氨酸甲酯鹽酸鹽計，纈沙坦的收率為73. 6%,純度為99. 9%ο樣品經紅外光譜、氫核磁共振譜和HPLC檢測，結果與纈沙坦標準對照品的紅外光譜、氫核磁共振譜和HPLC —致。實施例2(I)將200ml純化水、60g碳酸鉀、42g L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽加入到反應瓶中，攪拌至溶解，加入500ml乙酸乙酯和95g 4-溴甲基-2'-氰基聯苯，再加入I. 7gl2_冠-4，攪拌，加熱至60°C左右回流反應。經過2. 5小時反應，反應結束，降至室溫，分層，有機層用50ml飽和食鹽水洗滌2次，洗滌后，減壓至完全蒸出有機相，加入250ml純化水，攪拌，滴加鹽酸至pH=l-2，析出晶體，抽濾、洗滌、烘干得中間體I 80. 0g，收率89%。(2)將240ml純化水、IlOg碳酸鉀加入到反應瓶中，攪拌溶清。再加入620ml 二甲苯、I. 8g 12-冠-4和80g中間體I并攪拌。室溫下，將33g正戊酰氯與180ml 二甲苯的混合液滴入到上述反應體系中，滴加完畢后室溫反應2. 5小時。反應結束，靜置分層，有機層分別用純化水和飽和食鹽水洗漆。(3)向上述酰化反應后的二甲苯溶液中加入109g三正丁基氯化錫及66g疊氮化鈉，升溫至130°C反應。然后升溫至142°C回流反應24小時，直至反應完全。反應結束，降至室溫。加入170ml純化水，靜置分層，有機層用飽和食鹽水洗滌2次，分出有機相，加入500ml13wt%的氫氧化鉀溶液,升溫至40°C反應。反應結束后靜置分層，水層置于反應瓶中，有機層用80ml 13wt%的氫氧化鉀溶液洗滌，靜置分層后，將水層合并，用甲苯洗滌3次。洗滌后將水層冷卻至4°C，滴加6N HC1，調節pH=l-2。減壓抽真空半小時，用540ml乙酸乙酯分三次萃取水層，合并萃取液，有機層再用340ml飽和食鹽水分2次洗滌，洗滌后，有機相用無水硫酸鎂干燥。干燥后抽濾，減壓濃縮溶液，降溫至0°C以下，攪拌10小時結晶。抽濾、洗滌、烘干，得纈沙坦粗品86g。(4)將粗品置于240ml乙酸乙酯中，攪拌溶解，48°C，活性炭脫色半小時，抽濾，降溫至_5°C結晶10小時。抽濾、烘干，得產品76. 3g，按纈氨酸甲酯鹽酸鹽計，纈沙坦的收率為70. 0%,純度為99. 9%ο樣品經紅外光譜、氫核磁共振譜和HPLC檢測，結果與纈沙坦標準對照品的紅外光譜、氫核磁共振譜和HPLC —致。實施例3(I)將200ml純化水、60g碳酸鉀、42g L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽加入到反應瓶中，攪拌 至溶解，再加入500ml乙酸乙酯和95g 4-溴甲基-2'-氰基聯苯，加入3. 2g[2. 2. 2]-穴醚，攪拌，加熱至60°C左右回流反應。經過3小時反應，反應結束，降至室溫，分層，有機層用50ml飽和食鹽水洗滌2次，洗滌后，減壓至完全蒸出有機相，加入250ml純化水，攪拌，滴加鹽酸至pH=l-2，析出晶體，抽濾、洗滌、烘干得中間體I 81. 7g，收率91%。(2)將240ml純化水、113g碳酸鉀加入到反應瓶中，攪拌溶清。再加入620ml 二甲苯、3. 8g[2. 2. 2]-穴醚和81. 7g中間體I并攪拌。室溫下，將33g正戊酰氯與180ml 二甲苯的混合液滴入到上述反應體系中，滴加完畢后室溫反應2. 5小時。反應結束，靜置分層，有機層分別用純化水和飽和食鹽水洗滌。(3)向上面酰化反應后的二甲苯溶液中加入112g三正丁基氯化錫及68g疊氮化鈉，升溫至130°C反應。然后升溫至142°C回流反應24小時，直至反應完全。反應結束，降至室溫。加入170ml純化水，靜置分層，有機層用飽和食鹽水洗滌2次，分出有機相，加入500ml13wt%的氫氧化鉀溶液,升溫至40°C反應。反應結束后靜置分層，水層置于反應瓶中，有機層用80ml 13wt%的氫氧化鉀溶液洗滌，靜置分層后，將水層合并，用甲苯洗滌3次。洗滌后將水層冷卻至4°C，滴加6N HC1，調節pH=l-2。減壓抽真空半小時，用540ml乙酸乙酯分三次萃取水層，合并萃取液，有機層再用340ml飽和食鹽水分2次洗滌，洗滌后，有機相用無水硫酸鎂干燥。干燥后抽濾，減壓濃縮溶液，降溫至0°C以下，攪拌10小時結晶。抽濾、洗滌、烘干，得纈沙坦粗品90. 2g。(4)將粗品置于240ml乙酸乙酯中，攪拌溶解，48°C，活性炭脫色半小時，抽濾，降溫至_5°C結晶10小時。抽濾、烘干，得產品78. 6g，按纈氨酸甲酯鹽酸鹽計，纈沙坦的收率為72. 1%，純度為99. 9%ο樣品經紅外光譜、氫核磁共振譜和HPLC檢測，結果與纈沙坦標準對照品的紅外光譜、氫核磁共振譜和HPLC —致。對比例I(I)將200ml純化水、60g碳酸鉀、42g L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽加入到反應瓶中，攪拌至溶解，再加入500ml乙酸乙酯和95g4-溴甲基-2'-氰基聯苯,攪拌,加熱至60°C左右回流反應。經過6小時反應，反應結束，降至室溫，分層，有機層用50ml飽和食鹽水洗滌2次，洗滌后，減壓至完全蒸出有機相，加入250ml純化水，攪拌，滴加鹽酸至pH=l-2，析出晶體，抽濾、洗滌、烘干得中間體I 42. 2g,收率47%。
(2)將120ml純化水、58g碳酸鉀加入到反應瓶中，攪拌溶清。再加入310ml 二甲苯、42. 2g中間體I并攪拌。室溫下，將18g正戊酰氯與95ml 二甲苯的混合液滴入到上述反應體系中，滴加完畢后室溫反應2. 5小時。反應結束，靜置分層，有機層分別用純化水和飽和食鹽水洗漆。(3)向上述酰化反應后的二甲苯溶液中加入58g三正丁基氯化錫及35g疊氮化鈉，升溫至130°C反應。然后升溫至142°C回流反應24小時，直至反應完全。反應結束，降至室溫。加入85ml純化水，靜置分層，有機層用飽和食鹽水洗滌2次，分出有機相，加入250ml13wt%的氫氧化鉀溶液,升溫至40°C反應。反應結束后靜置分層，水層置于反應瓶中，有機層用40ml 13wt%的氫氧化鉀溶液洗滌，靜置分層后，將水層合并，用甲苯洗滌3次。洗滌后將水層冷卻至4°C，滴加6N HC1，調節pH=l-2。減壓抽真空半小時，用280ml乙酸乙酯分三次萃取水層，合并萃取液，有機層再用180ml飽和食鹽水分2次洗滌，洗滌后，有機相用無水硫酸鎂干燥。干燥后抽濾，減壓濃縮溶液，降溫至(TC以下，攪拌10小時結晶。抽 濾、洗滌、烘干，得纈沙坦粗品45g。(4)粗品置于120ml乙酸乙酯中，攪拌溶解，48°C，活性炭脫色半小時，抽濾，降溫至-5°C結晶10小時。抽濾、烘干，得產品33. 5g，按纈氨酸甲酯鹽酸鹽計，纈沙坦的收率為30. 6%,純度為 99. 9%ο樣品經紅外光譜、氫核磁共振譜和HPLC檢測，結果與纈沙坦標準對照品的紅外光譜、氫核磁共振譜和HPLC —致。雖然，上文中已經用一般性說明及具體實施方案對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬于本發明要求保護的范圍。
權利要求
1.一種纈沙坦的合成方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)將4-溴甲基-2'-氰基聯苯和L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽溶于水-有機溶劑體系中，以碳酸鹽為縛酸劑，在相轉移催化劑的催化下進行反應得到中間體N-[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]-(L)-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(I); (2)將所得中間體(I)和正戊酰氯溶于水-有機溶劑體系中，以碳酸鹽為縛酸劑，在相轉移催化劑的催化下進行反應得到中間體N-[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-纈氨酸甲酯(II); (3)將所得中間體(II)經過疊氮化反應和水解反應得到纈沙坦。
2.根據權利要求I所述的合成方法，其特征在于，步驟(I)和步驟(2)所述的相轉移催化劑為冠醚或穴醚。
3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述冠醚選自12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6或二苯并-18-冠-6。
4.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述穴醚選自[2.2. 2]-穴醚。
5.根據權利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(I)中，按摩爾比計所述相轉移催化劑的用量為L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽用量的O. 5 10%。
6.根據權利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(I)中，按摩爾比計所述相轉移催化劑的用量為L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽用量的I 5%。
7.根據權利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中，按摩爾比計所述相轉移催化劑的用量為中間體(I )用量的O. 5 10%。
8.根據權利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中，按摩爾比計所述相轉移催化劑的用量為中間體(I )用量的I 5%。
9.根據權利要求1-8任一項所述的合成方法，其特征在于，所述有機溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、苯、甲苯、二甲苯或丙酮。
10.根據權利要求1-8任一項所述的合成方法，其特征在于，所述碳酸鹽選自碳酸鉀或碳酸鈉。
全文摘要
本發明涉及一種纈沙坦的合成方法，以4-溴甲基-2′-氰基聯苯和L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽為起始原料，通過偶聯、酰化、疊氮化和水解反應合成纈沙坦，其中的偶聯和酰化反應步驟中，加入適量的相轉移催化劑進行催化。本發明提供的合成方法將相轉移催化劑應用到纈沙坦的合成路線中，可以使反應物充分接觸，并提高了反應物的反應活性，反應進行速度快、反應徹底、收率高，與不加入相轉移催化劑相比，目標產物纈沙坦的收率可提高一倍以上，而且反應時間也明顯縮短，從而進一步降低了制造成本。
文檔編號C07D257/04GK102911128SQ201210361419
公開日2013年2月6日 申請日期2012年9月25日 優先權日2012年9月25日
發明者陸其華, 秦篤偉 申請人:蘇州天綠生物制藥有限公司, 山東天綠制藥有限公司