一種阿折地平的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種阿折地平的制備方法，屬醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 阿折地平為第三代二氫吡啶類的代表藥物，與第一代、第二代二氫吡啶類藥物相 比，其服用后作用時間長，擴血管后不引起反射性交感神經興奮，不良反應小且幾乎無負性 肌無力作用。由于以上優點使阿折地平受到越來越多高血壓心絞痛等病人的青睞。
[0003]阿折地平的合成方法主要有兩種： (1) 化合物I與化合物II經Hantzsch反應制得阿折地平，例如CN103130700， CN102453023、EP0266922 等均采用此法：
(2) 化合物I、間硝基苯甲醛、乙酰乙酸異丙酯經一鍋法制備阿折地平，例如 CN100352818：
上述兩種方法均要用到關鍵物料脒化物一一化合物I。該物料的合成采用1-二苯甲基-3_氮雜環丁烷基氰基乙酸酯經Pinner法合成，此方法首先在酸性條件下對氰基化合物親核 加成生成中間體產物，再與氨供體反應生成脒化物。諸多專利（例如CN103130700、 CN102453023等）均采用通鹽酸氣作為酸化條件，該操作對設備及人員的損害都較大。此外 1 -二苯甲基-3-氮雜環丁烷基氰基乙酸酯中除了含有氰基外還含有酯基，在酸化過程中，除 了發生氰基水解外還能可能發生酯基水解，條件控制不好則生成較多酯水解副產物，因此 在脒化物制備過程中要求無水操作，所用氯化氫，溶劑及氨氣均要干燥。以上原因導致化合 物1的生產受限制較大。

【發明內容】

[0004] 本發明的目的是提供一種阿折地平的制備方法。
[0005]本發明的技術方案是一種阿折地平的制備方法，其特征在于依次通過下列步驟進 行：
第一步鄰硝基苯甲醛與氰基乙酸反應制備化合物1; 第二步化合物1水解得到酰胺化合物2; 第三步化合物2與1-二苯甲基-3-B丫丁啶醇反應制備化合物3; 第四步化合物3與化合物4反應制備阿折地平。
[0006]根據本發明，第二步水解反應優選在Κ0Η水溶液-乙醇體系中進行。
[0007]根據本發明，第三步反應在縮合劑作用下進行，所述縮合劑優選二環己基碳二亞 胺。
[0008]根據本發明，第四步反應需要在堿作用下完成，所用堿優選甲醇鈉。
[0009]根據本發明，反應得到的阿折地平粗品可以在正己烷-乙酸乙酯體系中重結晶，進 行精制。
[0010] 更為詳細的，一種阿折地平的制備方法，其特征在于， 第一步鄰硝基苯甲醛與氰基乙酸在乙酸哌啶作用下，制備化合物1; 第二步化合物1在Κ0Η水溶液-乙醇體系中水解制備化合物2; 第三步化合物2與1-二苯甲基-3-叮丁啶醇在二環己基碳二亞胺存在下，制備化合物 3； 第四步化合物3與化合物4在甲醇鈉作用下，制備阿折地平。
[0011]本發明的有益效果是采用氰乙酸與間硝基苯甲醛作為起始物料，經Knoevenagel反應，氰基水解，酯化后生成中間體3,中間體3與3-氨基巴豆酸異丙酯經Hantzsch環合即可 得到阿折地平。該方法操作簡單，避免了化合物I的合成，并且各個中間體均易分離，較為適 合工業化生產。
[0012]【具體實施方式】： 為更好的理解本
【發明內容】
，下面結合具體實施例作進一步說明，但本發明不僅局限于 此。
[0013] 實施例1 化合物1的合成 5L的反應瓶內，加入2L無水乙醇，6g冰乙酸，8.5g的哌啶20~30°C攪拌0.5h后加入氰乙 酸170g，間硝基苯甲醛302g，在20~30°C下反應24h(TLC中控）。反應完畢后抽濾，濾餅用 200ml無水乙醇淋洗，烘干的產品405g，收率93%，純度98.5%。
[0014]化合物2的合成 5L的反應瓶內加入400g化合物1，1.5kg的30%K0H水溶液，2L的乙醇，加熱至回流反應 6h，降溫至20~30°C，工業鹽酸調節pH至1~2，有大量固體析出，抽濾，少量乙醇淋洗后烘干的 產品381g，收率88%，純度99%。
[0015] 化合物3的合成 反應瓶中，加入200g化合物2,3.5L四氫呋喃與200gl-二苯甲基-3-B丫丁啶醇，攪拌降 溫，在20°C加入緩慢加入二環己基碳二亞胺170g，加入完畢后緩慢升溫至60~70°C，在此溫 度下反應l〇h，降溫至20~30°C，抽濾，烘干后得化合物3粗品352g，將得到的粗品加入反應瓶 內，加入2L的乙酸乙酯，加熱溶清后降溫至10~20°C析晶2h，抽濾烘干后得化合物3的精品 289g，該步總收率74%，純度99%。
[0016] 化合物4的合成 將乙酰乙酸異丙酯150g加入反應瓶內，降溫至-5~5°C，加入醋酸銨180g，25%的氨水 200g，避光在此溫度下反應18h，過濾，用100ml冰水沖洗濾餅得固體，將得到的固體在真空 干燥箱內30°C烘干得129g，收率為86%，純度99%。
[0017] 阿折地平的合成 反應瓶內加入250g的化合物3，85g的化合物4，2.5L的無水乙醇，50g甲醇鈉，加熱回流 反應6h，反應完畢后減壓蒸除溶劑，向反應瓶中加入2L的乙酸乙酯，2L的正己烷，加熱重新 溶解后緩慢降溫至20~30°C析晶2h，抽濾，烘干后得阿折地平粗品278g，收率78%，純度96%。
[0018] 精制 將230g阿折地平粗品加入至1.6L正己烷與乙酸乙酯(V:V=1:1)的混合溶液中，緩慢 升溫至物料溶解，加入活性炭11.5g，攪拌0.5h，趁熱過濾，濾液重新溶解后緩慢降溫至0~ l〇°C，抽濾，濾餅用230ml乙酸乙酯與正己烷(V:V=1:1)淋洗，烘干后得204.7g阿折地平精 品，收率89%，純度99%。
【主權項】
1. 一種阿折地平的制備方法，其特征在于，依次經過下列反應步驟：第一步鄰硝基苯甲醛與氰基乙酸反應制備化合物1; 第二步化合物1水解得到酰胺化合物2; 第三步化合物2與1-二苯甲基-3-B丫丁啶醇反應制備化合物3; 第四步化合物3與化合物4反應制備阿折地平。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，第四步反應在堿作用下完成，所用堿 優選甲醇鈉。3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于， 第一步鄰硝基苯甲醛與氰基乙酸在乙酸哌啶作用下，制備化合物1; 第二步化合物1在KOH水溶液-乙醇體系中水解制備化合物2; 第三步化合物2與1-二苯甲基-3-叮丁啶醇在二環己基碳二亞胺存在下，制備化合物 3； 第四步化合物3與化合物4在甲醇鈉作用下，制備阿折地平。
【專利摘要】本發明涉及一種阿折地平的制備方法，采用氰乙酸與間硝基苯甲醛作為起始物料，二者進行Knoevenagel反應，生成化合物1；化合物1的氰基水解后生成化合物2；化合物2在DCC作用下與1-二苯甲基-3-吖丁啶醇成脂生成化合物3；化合物3與3-氨基巴豆酸異丙酯在堿性條件下進行Hantzsch？合環生成阿折地平粗品；粗品經精制后得阿折地平精品。該方法操作簡單，反應產物易于分離，適合工業化生產。
【IPC分類】C07D401/12
【公開號】CN105461691
【申請號】CN201511012651
【發明人】管西濤, 梁松軍, 曹德強, 李路路, 苗華明
【申請人】威海迪素制藥有限公司, 威海迪嘉制藥有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月31日