一種用于合成奎寧環鹽酸鹽的工藝的制作方法
【技術領域】
[0001]一種用于合成奎寧環鹽酸鹽的工藝，是以4-哌啶甲酸為起始原料，經酯化、加成、縮合、脫羧，再經還原得到奎寧環鹽酸鹽。
【背景技術】
[0002]奎寧環是有機金屬化合物的絡合劑，同時它也是重要的醫藥中間體，一直是國內外醫藥行業研究和關注的重點。文獻(Journal of the Chemical Society ；1937 ；1989)報道了兩種以3-奎寧酮鹽酸鹽為起始原料來合成奎寧環的方法:其一、以3-奎寧酮鹽酸鹽為起始原料，以水合肼為還原劑，在乙醇鈉/乙醇體系中經高壓、高溫反應得到目標化合物。合成路線采用了高壓高溫，且操作不便，不宜工業放大生產；其二、以3-奎寧環酮鹽酸鹽為起始原料，以鋅汞齊為還原劑，在濃鹽酸存在下回流得到目標化合物。路線中采用的鋅汞齊試劑，而鋅汞齊本身的制備就需要用到氯化高汞等高毒性試劑，這就大大限制了其工業化生產的可行性。所以，尋找一種相對安全、成本低廉同時可大規模工業化生產的方法，一直以來是研究人員關注的重點。

【發明內容】

[0003]本發明的技術方案是:用于合成奎寧環鹽酸鹽的工藝，以4-哌啶甲酸為起始原料，經酯化、加成、縮合、脫羧，再經還原得到奎寧環鹽酸鹽。還原得到奎寧環鹽酸鹽。
[0004]奎寧環鹽酸鹽(V)的合成，通過下述步驟實現:
[0005]1)方法一:取lKg奎寧酮(I工工)鹽酸鹽，冰浴條件下小量多次的加入到2.9L的2N的氫氧化鈉溶液中，然后加入65.6g碳酸鈉固體，攪拌0.5h，然后用二氯甲烷(1.5LX3)萃取，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，濃縮干燥得到670g中間體奎寧酮，收率87%。將上述奎寧酮少量多次慢慢地加入到1.3L95%水合肼中，然后120°C加熱回流過夜，冷卻，于0°C放置3h，晶體析出。過濾，晶體用800mL叔丁醚漂洗3次，過濾的母液放置冰箱重復上述操作，合并得到白色晶體3-奎寧環腙670g。將上述67093-奎寧環腙、堿(本實施例為810g氫氧化鉀)和3.4L高沸點醇(可以為乙二醇、二縮乙二醇、三縮乙二醇等水溶性高沸點醇類)175°C攪拌5?6h(其中有大量氮氣產生)。冷卻，減壓蒸去2.5L高沸點醇，用二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或1，2_ 二氯乙烷等來(3LX3)萃取，無水硫酸鈉干燥，迅速過濾，慢慢地倒入2.5L冰浴下攪拌的2N乙酸乙酯氯化氫溶液中，濃縮、過濾，所得白色固體于1.0L異丙醇或甲醇或乙醇或正丙醇中重結晶，冷卻過濾得到奎寧環鹽酸鹽500g，收率70%。純度:99.5%0
[0006]2)方法二:取lKg奎寧酮(工I工)鹽酸鹽，冰浴條件下小量多次的加入到2.9L的2N的氫氧化鈉溶液中，然后加入65.6g碳酸鈉固體，攪拌0.5h，然后用二氯甲烷(1.5LX3)萃取，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，濃縮干燥得到665g中間體奎寧酮。將上述奎寧酮少量多次慢慢地加入到1.3L95%水合肼中，然后120°C加熱回流過夜，冷卻，于0°C放置3h，晶體析出。過濾，晶體用800mL叔丁醚漂洗3次，過濾的母液放置冰箱重復上述操作，合并得到白色晶體3-奎寧環腙668g。將上述66893-奎寧環腙、2300g叔丁醇鉀(三倍量)和3.4L乙二醇175°C攪拌5?6h (其中有大量氮氣產生)。冷卻，減壓蒸去2.5L乙二醇，用二氯甲烷(3LX3)萃取，無水硫酸鈉干燥，迅速過濾，慢慢地倒入2.5L冰浴下攪拌2N的乙酸乙酯氯化氫溶液中，濃縮，過濾，所得白色固體于1.0L異丙醇中重結晶，冷卻過濾得到奎寧環鹽酸鹽40(^，收率56%。純度:99%。
【附圖說明】
[0007]圖1是合成奎寧環鹽酸鹽工藝圖。
【主權項】
1.一種用于合成奎寧環鹽酸鹽的工藝，其特征在于，包括以下步驟: 1)醇溶劑中，哌啶甲酸(I)與氯化亞砜在冰浴條件下發生反應，完畢后，滴加鹵代乙酸乙酯，升溫回流l-3h，降至50°C以下，處理濾液，經萃取，合并有機相，干燥、抽濾、濾液濃縮，得油狀物體一1-乙氧羰酰乙基-4-哌啶甲酸乙酯(工工)； 2)1-乙氧羰酰乙基-4-哌啶甲酸乙酯(工工)與甲苯在堿性條件下發生反應，體系溫度80-90°C，常壓下蒸去體系中的溶劑至體系溫度80?110°C，反應6?10h，待反應完畢后，停止反應，降至室溫，加入稀酸攪拌、靜置分出水相，再向甲苯相中加入稀酸，攪拌，靜置分出水相，合并水相，升溫至110?120°C進行水解脫羧8?12h，停止反應，減壓蒸除水分，降至室溫，加堿中和多余的酸，調pH為10?12，萃取，干燥，抽濾，濃縮，得棕色固體粉末——奎寧環酮(工I工)； 3)將上述奎寧環酮(II工)少量多次的慢慢加入到水合肼中，110?120°C下加熱回流過夜，冷卻，析晶。過濾，洗滌晶體，洗滌過濾后的母液放入冰箱重復操作，合并得更多白色晶體3-奎寧環腙，將該白色晶體3-奎寧環腙與一定劑量堿、高沸點醇攪拌5?6h，冷卻，減壓蒸去高沸點醇，萃取，干燥，過濾，慢慢倒入冰浴下攪拌的乙酸乙酯/氯化氫溶液中，濃縮，過濾，在異丙醇或甲醇或乙醇或正丙醇中加熱回流，冷卻得奎寧環鹽酸鹽(V)。2.根據權利要求1所述的奎寧環鹽酸鹽的合成工藝，其特征在于，所述步驟1)中的醇溶劑為乙醇，鹵代乙酸乙酯為溴代乙酸乙酯或氯代乙酸乙酯。3.根據權利要求1所述的奎寧環鹽酸鹽的合成工藝，其特征在于，所述步驟2)中的堿性條件為乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀或堿金屬與醇直接反應的溶液。4.根據權利要求1所述的奎寧環鹽酸鹽的合成工藝，其特征在于，所述步驟3)中的堿為氫氧化鉀、乙醇鈉或叔丁醇鉀，其摩爾比用量是白色晶體3-奎寧環腙的3倍量。5.根據權利要求1所述的奎寧環鹽酸鹽的合成工藝，其特征在于，所述步驟3)中萃取是采取二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或1，2-二氯乙烷來萃取的。
【專利摘要】一種用于合成奎寧環鹽酸鹽的工藝，是以4-哌啶甲酸為起始原料，經酯化、加成、縮合、脫羧，再經還原得到奎寧環鹽酸鹽。
【IPC分類】C07D453/02
【公開號】CN105315274
【申請號】CN201410317125
【發明人】席平安
【申請人】上海博晟生物科技有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2014年7月4日