一種采用粒子過程晶體產品分子組裝與形態優化技術制備的泮托拉唑鈉化合物及其制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種采用粒子過程晶體產品分子組裝與形態 優化技術制備的泮托拉唑鈉化合物及其制劑。
【背景技術】
[0002] 泮托拉唑鈉是一種質子泵抑制劑，化學名為5-(二氟甲氧基）-2-[[(3, 4-二甲氧 基-2-吡啶基）甲基]亞硫酰基]-IH-苯并咪挫鈉鹽。由瑞士 Nycomed Pharma公司研制 開發，1994年首次在德國和墨西哥上市，臨床主要用于治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍等消化 系統疾病。泮托拉唑鈉是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后的新一代質子泵抑制劑，作用原理為在 胃壁細胞的酸性環境下被激活為環次磺胺，再特異性地與質子泵（即HtK+-ATP酶）上的巰 基以共價鍵結合，使其喪失泌酸功能。較以往產品選擇性更好，抑酸作用強而持久，不良反 應和藥物相互作用少。
[0003] 泮托拉唑鈉由于有亞磺酰基苯并咪唑的化學結構，其穩定性易受光、重金屬離子、 氧化性和還原性成分等多種因素的影響，尤其在酸性條件時，泮托拉唑鈉化學結構可發生 破壞性變化，出現變色和聚合現象，從而限制了泮托拉唑鈉臨床應用。
[0004] 為解決上述問題，制備一種具有良好純度特別是一些特定雜質量較低且穩定的泮 托拉唑鈉化合物及其藥物組合物顯得尤為重要。
[0005] 本發明主要針對以上問題，對晶體形成過程中溫度、溶劑、外力、添加劑等因素充 分考察的基礎上，采用粒子過程晶體產品分子組裝與形態優化技術得到了一種純度高、吸 濕性低、雜質含量低、穩定性好的泮托拉唑鈉化合物，該合成步驟較以往的制備過程更注重 合成過程中的試劑及參數的控制，步驟簡單，使用的原料等均為價格便宜、無毒或低毒產 品，適于工業化規模生產。利用本發明中所述的化合物制備成的制劑，制備過程簡單，不需 任何賦形劑，較以往產品具有更好的穩定性且副作用小。

【發明內容】

[0006] 本發明的第一目的在于提供一種泮托拉唑鈉化合物，該化合物采用粒子過程晶體 產品分子組裝與形態優化技術制備而來，具有純度高、吸濕性低、雜質含量低、穩定性好的 特點。
[0007] 本發明所述的泮托拉唑鈉化合物制備包括下列步驟：
[0008] (1)將5-二氟甲氧基-2-巰基-I-H-苯并咪唑溶于有機溶劑1中，攪拌溶解后，于 室溫條件下依次緩慢加入NaOH水溶液和2-氯甲基-3, 4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽，反應，減壓 蒸除有機溶劑1，殘余物用有機溶劑2萃取，有機相用干燥劑干燥，過濾，減壓蒸除有機溶劑 2,粗品用混合溶劑二氯乙烷和甲基叔丁基醚重結晶，于30°C真空干燥得中間體1。
[0009] (2)將中間體1攪拌溶解于有機溶劑1中，升溫加入氧化劑和水，反應，減壓蒸除有 機溶劑1，用有機溶劑2萃取殘余物，有機相用干燥劑干燥，過濾，減壓蒸除有機溶劑2。用 混合溶劑二氯乙烷和甲基叔丁基醚重結晶，于30°C真空干燥得中間體2。
[0010] (3)將中間體2緩慢加入過氧化氫水溶液中攪拌溶解，反應，過濾，濾液真空干燥， 干燥物用有機溶劑2溶解，反應，過濾，濾餅于30°C真空干燥得泮托拉唑鈉粗品。
[0011] (4)將泮托拉唑鈉粗品溶于水，用氫氧化鈉調節pH值，攪拌，過濾，用水洗滌，向固 體中加入有機溶劑1溶解，用DlOl大孔樹脂吸附，用有機溶劑2洗脫，洗脫液于30°C真空干 燥得泮托拉唑鈉。
[0012] 優選地，上述制備方法中，所述有機溶劑1和有機溶劑2為丙酮、乙酸乙酯、甲醇、 乙醇、二氯甲烷、乙醚或DMF中的兩種。更優選地，有機溶劑1為乙醇，有機溶劑2為二氯甲 烷。
[0013] 優選地，上述制備方法中，所述混合溶劑為二氯乙烷：甲基叔丁基醚=2~4:1 (V/ V)。
[0014] 優選地，上述制備方法中，所述氧化劑為間氯過氧苯甲酸、硼酸鈉、叔丁基過氧化 氫、二乙酰丙酮氧化釩或硫酸氫鉀，更優選地為硼酸鈉。
[0015] 優選地，上述制備方法中，所述干燥劑為無水硫酸鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈉或 活性氧化鋁，更優選地為無水硫酸鈉。
[0016] 優選地，上述制備方法中，所述步驟1中反應條件為30~40 °C攪拌反應1. 5~2 小時。
[0017] 優選地，上述制備方法中，所述步驟2中反應條件為45°C攪拌反應1~2小時。
[0018] 優選地，上述制備方法中，所述步驟3中反應條件為18~25°C反應2~3小時。
[0019] 優選地，上述制備方法中，所述步驟4中調節pH至5~7。
[0020] 綜上所述的泮托拉唑鈉化合物采用粒子過程晶體產品分子組裝與形態優化技術 制備，具體步驟為將5-二氟甲氧基-2-巰基-I-H-苯并咪唑溶于有機溶劑中，攪拌溶解 后，于室溫條件下依次緩慢加入NaOH水溶液和2-氯甲基-3, 4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽，30~ 40°C攪拌反應1. 5~2小時，減壓蒸除有機溶劑，殘余物用有機溶劑萃取，有機相用干燥劑 干燥，過濾，減壓蒸除有機溶劑，用二氯乙烷和甲基叔丁基醚混合溶劑重結晶，于30°C真空 干燥得中間體。將上述中間體攪拌溶解于有機溶劑中，升溫加入氧化劑和水，45 °C攪拌反應 1~2小時，減壓蒸除有機溶劑，用有機溶劑萃取殘余物，有機相用干燥劑干燥，過濾，減壓 蒸除有機溶劑。用混合溶劑重結晶，于30°C真空干燥得中間體。將上述中間體緩慢加入過 氧化氫水溶液中攪拌溶解，18~25°C反應2~3小時，過濾，濾液真空干燥，干燥物用有機 溶劑溶解，18~25°C反應2~3小時，過濾，濾餅于30°C真空干燥得泮托拉唑鈉粗品。將泮 托拉唑鈉粗品溶于水，用氫氧化鈉調節pH值至5~7,攪拌，過濾，用水洗滌，向固體中加入 有機溶劑溶解，用DlOl大孔樹脂吸附，用有機溶劑洗脫，洗脫液于30°C真空干燥得泮托拉 唑鈉。
[0021] 本發明第二目的在于提供一種包含本發明所述泮托拉唑鈉化合物的泮托拉唑鈉 藥物組合物，該藥物組合物制備過程操作簡單，不需任何賦形劑，較以往產品具有更好的穩 定性且副作用小。
[0022] 本發明所述的泮托拉唑鈉藥物組合物制備方法，包括如下步驟：
[0023] L 配料
[0024] 稱取金屬離子絡合劑溶于注射用水中，攪拌，溶解。控制水溫在35°C以下，加入泮 托拉唑鈉，室溫攪拌使溶解，用pH調節劑調pH值至10~12,補加注射用水至全量，攪勻后， 加入活性炭，室溫攪拌吸附20分鐘。采用0.5 μπι或0.65 μπι鈦棒過濾脫炭。將0.45 μπι 和0. 22 μ m微孔濾U旲串聯，進行精濾，分裝。
[0025] 2.凍干
[0026] 將樣品放入已降溫至_40°C的凍干箱中，制冷使樣品快速降溫，當樣品溫度降 至-40°C時，保持3~5小時，冷凝器制冷，抽真空，待冷凝器溫度及真空度穩定后，擱板加 熱，使樣品緩慢升溫，以3°C /h的速度升至0°C，觀察樣品水分抽干后，快速升溫至30°C，并 保持3~6小時。整個凍干過程約30小時，制得泮托拉唑鈉凍干粉。
[0027] 本發明的泮托拉唑鈉藥物組合物包括本發明所述的泮托拉唑鈉化合物及常用注 射劑輔料包括金屬離子絡合劑、PH調節劑組成。
[0028] 優選地，上述制備方法中，金屬離子絡合劑為依地酸鈣鈉、依地酸、依地酸一鈉、依 地酸二鈉，更優選地為依地酸鈣鈉。
[0029] 優選地，上述制備方法中，pH調節劑為枸櫞酸鈉、無水碳酸鈉、氫氧化鈉，更優選地 為氫氧化鈉。
[0030] 優選地，上述制備方法中，所述的藥物組合物為由泮托拉唑鈉化合物和藥用輔料 經冷凍干燥制成的凍干粉。
[0031] 優選地，上述制備方法中，所述藥物組合物包括泮托拉唑鈉（以泮托拉唑計）重量 份為40~80份。
[0032] 優選地，上述制備方法中，所述藥物組合物包括金屬離子絡合劑重量份為0. 05~ 〇· 1 份。
[0033] 優選地，上述制備方法中，所述藥物組合物pH值在10~12范圍內。
【具體實施方式】
[0034] 以下實施例是對本發明的進一步說明，但絕不是對本發明范圍的限制。下面參照 實施例進一步詳細闡述本發明，但是本領域技術人員應當理解，本發明并不限于這些實施 例以及使用的制備方法。而且，本領域技術人員根據本發明的描述可以對本發明進行等同 替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發明的范圍內。
[0035] 實施例1泮托柃曄鈉化合物的制各
[0036] 1)將5-二氟甲氧基-2-巰基-I-H-苯并咪唑40. 12g溶于乙醇400ml，攪拌溶解 后，于室溫條件下依次緩慢加入2mol/L的NaOH水溶液250ml和2-氯甲基-3, 4-二甲氧基 吡啶鹽酸鹽41. 23g，35°C攪拌反應2小時，減壓蒸除乙醇，殘余物用二氯甲烷100mL萃取，有 機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除二氯甲烷，用二氯乙烷：甲基叔丁基醚=4:1(V/V) 混合溶劑重結晶，于30°C真空干燥4小時，得中間體77. 78g。
[0037] 2)取上述中間體30. 02g攪拌溶解于乙醇400ml中，升溫至45°C向其中加入硼酸 鈉35. 05g和500ml，繼續保溫攪拌反應2小時，減壓蒸除乙醇，用二氯甲烷萃取殘余物，有機 相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除二氯甲烷。用二氯乙烷：甲基叔丁基醚=4:1(V/V) 混合溶劑重結晶，于30°C真空干燥得中間體27. 5