一種采用粒子過程晶體產品分子組裝與形態優化技術的鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物及制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種采用粒子過程晶體產品分子組裝與形態 優化技術的鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物及制劑。
【背景技術】
[0002] 鹽酸頭孢甲肟，其化學名稱為：（6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞 氨基乙酰氨基]-3-[[l-甲基-1H-四唑-5-基）-硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環 [4 · 2 · 0]辛-2-烯-2-甲酸鹽酸鹽(2:1)，分子式:CwHnNgO- · 1/2HC1，分子量:529 · 79，結構 式為：
[0003]
[0004]鹽酸頭孢甲肟為日本武田公司研制開發的第三代頭孢菌素，1983年在日本首次上 市，是一種廣譜抗生素，通過抑制細菌細胞壁的生物合成而達到殺菌作用。
[0005] 關于鹽酸頭孢甲肟的合成方法，根據文獻報道，主要以7-ACA為原料，（1)先3位縮 合，再7位縮合；（2)先7位縮合，再3位縮合。目前市場上采用上述方法制備的鹽酸頭孢甲肟， 其純度較差，色級不好，穩定性差，從而影響了其制劑質量。
[0006] 鹽酸頭孢甲肟常規晶型的穩定性較差，對熱、偏酸環境、偏堿環境均不穩定，表現 在外觀易變色、含量降低、出現降解產物等問題。解決這個問題必須研發新型結晶生產技 術，以優化溶劑、溫度、反應時間、添加劑等過程工藝參數，使結晶在適合的條件下進行，從 而保證產品的質量。
[0007] 本發明主要針對鹽酸頭孢甲肟存在的以上問題，對晶體形成過程中溶劑、溫度、外 力、添加劑等因素充分考察的基礎上，采用粒子過程晶體產品分子組裝與形態優化技術得 到了一種純度高、色級好、流動性好、穩定性好的鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物，該合成步驟 較以往的制備過程更注重合成過程中的試劑及參數的控制，步驟簡單，使用的原料等均為 價格便宜、無毒或低毒產品，適于工業化規模生產。利用本發明中所述的化合物制成的制 劑，較以往制劑具有更好的穩定性。

【發明內容】

[0008] 本發明的第一目的在于提供一種鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物，該化合物采用粒子 過程晶體產品分子組裝與形態優化技術制備而來，具有純度高、色級好、穩定性好的特點。
[0009] 本發明所述的鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物用X射線粉末衍射測定，以2Θ衍射角表 示的X射線粉末衍射圖譜在6.25° ±0.2°，13.04° ±0.2°，14.31° ±0.2°，17.21° ±0.2°， 18.18° ±0.2°，19.95° ±0.2°，22.77° ±0.2°，23.76° ±0.2°，25.88° ±0.2°，29.19° ±0.2° 處顯示特征衍射峰，如附圖1所示。
[0010] 本發明所述的鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物制備包括下列步驟：
[0011] (1)將二氯甲烷、乙醇、（6R，7R)-7-氨基-3-[[α_甲基-1-H-四氮唑-5-基)硫代]甲 基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽(7-ATCA · HC1)和三乙胺 混合反應，加入2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯(ΑΕ活性酯）， 水萃取，合并水相，活性炭脫色，收集濾液，用鹽酸調節pH值，過濾，洗滌，真空干燥，得鹽酸 頭孢甲肟粗品。
[0012] ⑵將鹽酸頭孢甲肟粗品溶于水中，緩慢加入堿液，攪拌反應，調節PH，活性炭脫 色，過濾，收集濾液。將濾液滴加入丙酮、純化水和濃鹽酸的混合溶液中，反應結束，活性炭 脫色，過濾，濾液中加 NaHC03溶液和注射用水，攪拌養晶，過濾，洗滌，干燥，得精制的鹽酸頭 孢甲肟。
[0013] 優選地，上述制備方法中，所述的7-ATCA · HC1與AE活性酯的重量比為1:1~1:3。 更優選地，重量比為1: 2。
[0014] 優選地，上述制備方法中，所述的步驟（1)中所述的鹽酸濃度為5~8mol/L。更優選 地，鹽酸濃度為6mol/L。
[0015] 優選地，上述制備方法中，所述的步驟（1)中所述的鹽酸調節的pH為1~3。更優選 地，pH 為 2.5。
[0016]優選地，上述制備方法中，所述的步驟(2)中所述的堿液為8~12 %的碳酸氫鈉水 溶液。更優選地，堿液為1 〇 %的碳酸氫鈉水溶液。
[0017] 優選地，上述制備方法中，所述的步驟(2)中所述的堿液調節的pH為6~8。更優選 地，pH 為 7.0。
[0018] 優選地，上述制備方法中，所述的步驟(2)中所述的養晶時間為2~4h。更優選地， 養晶時間為3~3.5h。
[0019] 本發明第二目的在于提供一種包含本發明所述鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物的鹽 酸頭孢甲肟藥物組合物，該藥物組合物制備過程操作簡單，較以往產品具有更好的穩定性 且副作用小。
[0020] 本發明所述的鹽酸頭孢甲肟藥物組合物按重量份數計包括以下重量份的組分:鹽 酸頭孢甲肟（以頭孢甲肟計)40~80份和碳酸氫鈉20~60份。
【附圖說明】
[0021 ]圖1:鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物的X-射線粉末衍射圖，圖中衍射峰編號對應的2Θ 值參見表1。
【具體實施方式】
[0022] 下面將通過【具體實施方式】對本發明做進一步說明，但并不因此將本發明限制在所 述的實施例范圍中，本領域的技術人員應理解，對本
【發明內容】
所做的等同替換，或相應的改 進，仍屬于本發明的保護范圍之內。
[0023] 實施例1:鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物的制備
[0024] (1)向反應瓶內依次加入二氯甲烷250ml，乙醇25ml、（6R，7R)-7-氨基-3-[ [ (1-甲 基-1-H-四氮唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜· 1-氮雜雙環[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸 鹽酸鹽（7-ATCA · HCl)25g，三乙胺20ml，室溫反應30min后，加入2-(2-氨基-4-噻唑基）-2-(甲氧亞氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯）50.0g，控制合適的溫度反應8h，加水萃取2 次，每次150ml，合并水相，經活性炭室溫脫色，過濾，用乙醇洗滌炭層，洗液合并，用6mol/L 鹽酸調pH值至1.5,養晶3h，過濾，水洗過濾物，于40°C真空干燥，得鹽酸頭孢甲肟粗品。 [0025] (2)向反應瓶中加入鹽酸頭孢甲肟粗品25.9g和水230ml，攪拌30min，緩慢加入 10 %的碳酸氫鈉溶液，調節溶液的pH值為6.5~7.0，室溫攪拌反應30min，經0.5g活性炭脫 色lOmin、過濾、冰水洗滌，濾液合并，將濾液滴加入丙酮50ml、純化水100ml和濃鹽酸25ml的 混合溶液中，反應結束，加入活性炭0.5g脫色1 Omin，過濾，濾液中加10 %的碳酸氫鈉溶液， 攪拌養晶3.5h，過濾，乙醇洗滌2次，每次50ml，40°C真空干燥，得精制的鹽酸頭孢甲肟。 [0026]采用X-射線粉末衍射法(XRPD)來研究和表征鹽酸頭孢甲肟的新的結晶形式。
[0027] 儀器設備:EMPYREAN(銳影)X射線衍射儀(荷蘭Panalytical公司）。
[0028] 實施例1產品的X射線粉末衍射圖譜在6.25°，13.04°，14.31°，17.21°，18.18°， 19.95°，22.77°，23.76°，25.88°，29.19°處顯示特征衍射峰。具體參見說明書附圖1。
[0029] 所述XRro衍射的具體數據如下表所示：
[0030] 表1鹽酸頭孢甲肟晶型
[0031]
[0032]^實施例2:鹽酸頭孢甲肟新晶型化合物的制備
[0033] (1)向反應瓶內依次加入二氯甲烷250ml，乙醇25ml、（6R，7R)-7-氨基-3-[ [ (1-甲 基-1-H-四氮唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜· 1-氮雜雙環[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸 鹽酸鹽（7-ATCA · HCl)25g，三乙胺20ml，室溫反應30min后，加入2-(2-氨基-4-噻唑基）-2-(甲氧亞氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯）25.Og，控制合適的溫度反應8h，加水萃取2 次，每次150ml，合并水相，經活性炭室溫脫色，過濾，用乙醇洗滌炭層，洗液合并，用8mol/L 鹽酸調pH值至2.0，養晶3h，過濾，水洗過濾物，于40°C真空干燥，得鹽酸頭孢甲肟粗品。 [0034] (2)向反應瓶中加入鹽酸頭孢甲肟粗品25.1 g和水230ml，攪拌30min，緩慢加入 10 %的碳酸氫鈉溶液，調節溶液的pH值為6.7~6.9，室溫攪拌反應30min，經0.5g活性炭脫 色lOmin、過濾、冰水洗滌，濾液合并，將濾液滴加入丙酮50ml、純化水100ml和濃鹽酸25ml的 混合溶液中，反應結束，加入活性炭