甲磺酸伊馬替尼的穩定的非晶形形式的制作方法
【專利說明】甲磺酸伊馬替尼的穩定的非晶形形式
[0001] 本申請是中國專利申請200880018651. 6的分案申請，原申請的申請日是2008年 6月5日，名稱是"甲磺酸伊馬替尼的穩定的非晶形形式"。
[0002] 本發明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基）-嘧 啶-2-基氨基）_苯基]-苯甲酰胺的甲磺酸加成鹽的穩定的非晶形形式，包含該形式的藥 物組合物，這類形式在診斷方法或優選在治療溫血動物、尤其是人中的用途和作為中間體 使甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式保持穩定的制劑成分在制備藥物組合物中的用途。
[0003] 發明背景
[0004] 眾所周知分子可以排列成不同的晶體多晶形物。多晶形物具有相同的組成，但表 現出不同的固態特性，例如為穩定性或溶解性。
[0005] 4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基）-嘧啶-2-基氨 基-)苯基]-苯甲酰胺，也稱作伊馬替尼的制劑及其應用，尤其是作為抗腫瘤劑描述在US 5, 521，184的實施例21。該化合物在這些公開文獻中僅以游離形式（并非作為鹽）得到實 施。
[0006] 4- (4-甲基哌嗪-1-基甲基）-N- [4-甲基-3- (4-(吡啶-3-基）-嘧啶-2-基 氨基）-苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽，也稱作甲磺酸伊馬替尼或STI571及其α和β晶型 描述在US 6,894,051中。甲磺酸伊馬替尼為藥物〇丨66^〇@(^1^^€@)的活性組分， Gleevec?(Glivec?).為用于治療慢性髓樣白血病（CML)和胃腸道間質瘤（gist)以及許 多罕見增殖性障礙的得到批準的藥物。
[0007] 在US 6, 894, 051中，據報導甲磺酸伊馬替尼的β晶型在低于140°C的溫度下比 α晶型在熱力學上更穩定。此外，兩種晶型在熱力學上均比甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式 更穩定。不同的穩定性具有的作用在于相對穩定的甲磺酸伊馬替尼非晶形形式具有轉化成 更穩定修飾物諸如α或β晶型的風險。
[0008] 目前令人意外的是發現可以用各種制劑成分穩定的甲磺酸伊馬替尼的非晶形形 式。由此在本發明的第一個方面中涉及使甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式保持穩定的制劑成 分。更具體地說，本發明描述了能夠使甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式保持穩定的各種制劑 成分，包括固體分散體、環糊精復合物和與賦形劑的共研磨物。
[0009] 本文所用的術語"使非晶形形式的甲磺酸伊馬替尼保持穩定"尤其意指在40°C和 75%相對濕度下儲存1個月后維持非晶形形式的甲磺酸伊馬替尼。術語"非晶形形式的甲 磺酸伊馬替尼"指定的是甲磺酸伊馬替尼的修飾物，其在X線圖上不會表現出任何反射，其 與對甲磺酸伊馬替尼結晶修飾物，尤其是甲磺酸伊馬替尼的α或β晶型觀察到的反射相 關。
[0010] 與甲磺酸伊馬替尼的晶型相比，甲磺酸伊馬替尼的穩定的非晶形形式提供了許多 優勢，包括經濟上的優勢和較高的溶出速率。
[0011] 結晶物質一般通過構成額外的制備步驟的結晶方法獲得。特別地，從母液中完全 結晶通常為耗時的加工步驟，由此限制了生產能力。因此，甲磺酸伊馬替尼的穩定的非晶形 形式在經濟方面為晶型的富有吸引力的可替代選擇。
[0012] 一般而言，物質的非晶形形式表現出高于相同物質的晶型的溶出速率。此外，高溶 出速率可以導致溶液過飽和。較高的溶出速率和可能獲得的過飽和溶液還可以導致物質的 非晶形形式的生物利用度優于其晶型。由此可以由獲得較低劑量的指定藥物的患者吸收相 同量的藥物。這降低了因未吸收的物質導致的患者的局部副作用的風險并且還具有節約成 本的作用。
[0013] 發明詳沐
[0014] 本發明尤其涉及使甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式保持穩定的制劑成分。本發明的 制劑成分尤其選自固體分散體、環糊精復合物和與所選擇的賦形劑的共研磨物。本文所述 的制劑成分可以用作制備藥物組合物的起始物質，所述的藥物組合物諸如片劑、混懸液、散 劑、小藥囊、膠囊、或栓劑，其包含非晶形甲磺酸伊馬替尼。根據所用具體組成的不同，這些 組合物可以例如通過口服、直腸、陰道或通過吸入施用。
[0015] 1.固體分散體
[0016] 本發明的固體分散體包含非晶形甲磺酸伊馬替尼和至少一種選自纖維素衍生物、 聚乙烯吡咯烷酮、不同分子量的聚乙二醇類、聚乙烯_/聚丙烯_/聚氧化乙烯嵌段共聚物和 聚甲基丙烯酸酯類的額外的賦形劑。纖維素衍生物的有代表性的實例包括羥丙基甲基纖維 素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、甲基纖維素（MC)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素（CAP)、鄰苯二甲 酸羥丙基甲基纖維素（HPMC-P)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素（HPMC-AS)、羧甲基乙基纖 維素（CMEC)。固體分散體中其它合適的賦形劑包括，但不限于聚乙烯醇（PVA)及其與PVP 或與其它聚合物、聚丙烯酸酯類、脲、脫乙酰殼多糖和谷氨酸脫乙酰殼多糖、山梨醇或其它 多元醇類諸如甘露糖醇的共聚物。
[0017] 任選所述的固體分散體還包含至少一種表面活性劑，諸如十二烷基硫酸鈉（SDS)、 聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類，諸如Tween? 80、膽汁鹽諸如脫氧膽酸鈉、飽和脂肪酸 的聚氧乙烯一酯類，諸如Solutol? HS 15,水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯類，諸如維生 素 E TPGS。
[0018] 所述的固體分散體可以包含非晶形甲磺酸伊馬替尼，其用量占組合物重量的約 0. 01% -約80% ;例如，其用量占組合物重量的約0. 01% -約80%，0. 1% -約70%，諸如 1%-60%，例如2%、5%、10%、20%、30%、40%、50%或60%。聚合物賦形劑可以以占組合 物重量的約0. 1% -99. 99%的量存在。當存在表面活性劑時，它一般可以以約0. 01% -約 30%，例如約1% -約20%重量，例如1% -15%重量，諸如5% -15%重量的組合物的量存 在。
[0019] 在本發明的一個實施方案中，纖維素衍生物選自羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基甲基 纖維素（HPMC)和羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸（HPMC-AS)。在這類情況中，所述的固體分 散體優選包含50-90%重量的纖維素衍生物和10-50%重量的非晶形甲磺酸伊馬替尼。
[0020] 如果聚乙烯吡咯烷酮用作固體分散體中額外的賦形劑，那么該固體分散體優選包 含50-90%重量的聚乙烯吡咯烷酮和10-50%重量的非晶形甲磺酸伊馬替尼。
[0021] 合適的聚乙二醇類尤其是聚乙二醇8000和聚乙二醇6000。所述的固體分散體優 選包含50-90%重量的聚乙二醇和10-50%重量的非晶形甲磺酸伊馬替尼。
[0022] 合適的聚乙烯-/聚丙烯-/聚氧化乙烯嵌段共聚物特別為普流羅尼克F68。所 述的固體分散體優選包含50-90%重量的聚乙烯_/聚丙烯_/聚氧化乙烯嵌段共聚物和 10-50 %重量的非晶形甲磺酸伊馬替尼。
[0023] Eudragit? L-ioo-55和Eudragit? E-loo為合適的用于本發明的聚甲基丙烯 酸酯類。所述的固體分散體優選包含50-90%重量的聚甲基丙烯酸酯類和10-50%重量的 非晶形甲磺酸伊馬替尼。
[0024] 任選可以將表面活性劑加入到固體分散體中。在這類情況中，一般用表面活性劑 替換上述1-10%重量，優選2-4%重量的賦形劑。
[0025] 在本發明的一個優選的實施方案中，通過熔化擠出法制備所述的固體分散體組合 物。
[0026] 2.環糊精復合物
[0027] 本發明用作制劑成分的環糊精甲磺酸伊馬替尼復合物包含非晶形甲磺酸伊馬替 尼，至少一種環糊精，諸如，例如β-環糊精或α-環糊精和任選至少一種額外的賦形劑。合 適的β -環糊精的實例包括甲基-β -環糊精、二甲基-β -環糊精、羥丙基-β -環糊精、糖 基-β -環糊精、麥芽糖基-β -環糊精、磺基-β -環糊精、β -環糊精的磺基-烷基醚類， 例如磺基-C [1-4]-烷基醚類。α -環糊精的實例包括糖基-α -環糊精和麥芽糖基-α -環 糊精。
[0028] 環糊精甲磺酸伊馬替尼復合物優選包含10-30%重量的非晶形甲磺酸伊馬替尼。
[0029] 如果不加入額外的賦形劑，那么環糊精甲磺酸伊馬替尼復合物優選包含70-90% 重量的環糊精。
[0030] 在本發明的一個優選的實施方案中，所述的環糊精選自環糊精和羥丙 基-β-環糊精。
[0031] 所述的至少一種額外的賦形劑優選自聚乙烯吡咯烷酮，例如PVPK30,纖維素衍生 物，例如羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)或乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素 (HPMC-AS)和表面活性劑，例如Solutol HS 15或維生素 E TPGS。