泮托拉唑微片、其制備方法、多單元型泮托拉唑腸溶緩控釋制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及藥物技術領域，尤其是設及一種泮托拉挫微片、其制備方法、多單元型 泮托拉挫腸溶緩控釋制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 質子累抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)用于治療胃酸異常相關性疾病， 是近十幾年來臨床應用廣泛、療效最好的藥物。第一代PPIs奧美拉挫于1989年在美國上市， 泮托拉挫是繼奧美拉挫、蘭索拉挫后的第S代質子累抑制劑，由德國Byk Gulden藥廠研發， 最早于1994年在德國上市。泮托拉挫是第一個水溶性的質子累抑制劑，臨床上用于治療各 種胃酸相關性疾病，如消化性潰瘍、胃食管反流性疾病等，單用或與其他藥物聯用時對幽口 螺旋桿菌感染的疾病也十分有效。
[0003] 已上市的泮托拉挫制劑中，主要使用其鋼鹽作為原料。泮托拉挫鋼為苯并咪挫橫 酷基衍生物，化學結構為5-(二氣甲氧基)-2-{[3,4-二甲氧基-2-化晚]-甲基亞硫酷基}-IH-苯并咪挫，化學結構式為:C細i4F2N3Na〇4S，結構式如下：
[0005] 泮托拉挫鋼為白色或類白色結晶性粉末，易溶于水，極微溶于pH 7.4的憐酸鹽緩 沖液，幾乎不溶于正己燒。泮托拉挫在酸性環境中不穩定，其在水溶液中穩定性與pH相關， 隨抑的降低而降低，在抑<6的條件下不穩定，易降解。在室溫條件下，泮托拉挫在抑1.25、 pH 5及抑7.8條件下降解50 %時間分別為:5分鐘、2.8小時、220小時。可見，泮托拉挫在酸 性介質中敏感，易被酸性化合物催化快速降解，但在堿性條件下是穩定的。因此，為了避免 泮托拉挫在胃酸環境中降解，就必須采取有效的措施，使活性物質能夠完整地傳送到pH值 接近中性及藥物可被迅速吸收的腸道部位。目前，國內外上市的泮托拉挫鋼口服制劑主要 為腸溶微丸或顆粒填充的膠囊及腸溶片。
[0006] 根據藥物劑量的存在方式，口服制劑可分為多單元型給藥制劑和單單元型給藥制 劑。盡管兩者整體的藥物釋放行為相似，但與多單元型制劑相比，單單元型制劑具有一定的 局限性，如不能斑開服用，藥物釋放受體內環境影響大，存在藥物突釋的風險等。目前，國內 外已上市的泮托拉挫鋼腸溶片即是采用單層腸溶衣包裹的單單元型片劑，見例如美國專利 5997903，該專利描述由核、中間層和外層組成的口服形式泮托拉挫。
[0007] 多單元型給藥系統(Multiple Unit Particulates systems,MUPs)是指將具有特 定釋放規律的微型隔室系統分散單元組合起來達到理想釋藥行為的系統。運些分散單元主 要包括微丸、微片、晶體、離子交換樹脂微粒、顆粒和粉末等，而釋放規律可通過采用薄膜包 衣、骨架及離子交換樹脂等制劑技術進行調節。MUPs可W是將分散單元填充至空屯、膠囊得 到膠囊劑，也可W是將微丸壓制成片劑，已上市的MUPs大多屬于膠囊劑，如泮托拉挫鋼腸溶 微丸或顆粒填充的膠囊，如泮立蘇?，但是，泮立蘇的含量均勻度較差，而且在超加速實驗 后并不穩定，其單雜和總雜質的增長幅度較大。

【發明內容】

[000引有鑒于此，本發明的目的在于提供一種泮托拉挫微片、其制備方法、泮托拉挫腸溶 緩控釋制劑及其制備方法，本發明提供的泮托拉挫腸溶緩控釋制劑具有較高的耐酸力、較 高的含量均勻度，且超加速實驗后，其穩定性較好，最大單雜和總雜質的增加量遠遠低于現 有泮托拉挫制劑。
[0009]微片(mini-化blets)是指經特制的壓片機模沖壓制而成的直徑介于2-3mm的微型 片劑，在臨床效果上類似于微丸，屬于MUPs的分散單元。患者在口服微片后，能在胃腸道均 勻分散，個體差異性小，不易出現突釋。與微丸相比，微片除具有分散單元制劑的共同優點 夕h還具有其獨特優點。由于微片是經固定模具壓制而成，其微單元片重和尺寸都精確可 控，生產重現性好，藥物含量精確，均一性良好且工業化生產效率更高。微片工藝可W規避 微丸上藥或制備含藥丸忍的濕熱步驟，有助于產品的穩定性。
[0010] 微片由于重量和尺寸小，對均一性要求高，要實現微片的連續工業化大生產，模具 的耐用性和壓片混合物的流動性是關鍵的影響因素。壓片用顆粒或粉末的要具有很好的流 動性及可壓性，同時為保護壓片設備，增加微片模具耐用性，也要求壓片用顆粒或粉末有較 小的彈出力。微片可W采用濕法制粒或干法直壓的方式制備，對于濕熱穩定性差的藥物，如 泮托拉挫，干法直接壓片則是一種更簡單、經濟和適宜的制備方法。但干法直壓要求輔料必 須具有良好的流動性和可壓性，其粉體學性質應能符合干粉直壓的要求，運成為制約干粉 直接壓片的重要因素。因此，如何使粉末具有良好的流動性和可壓性是制得的微片是否具 有良好性能的關鍵。
[0011] 本發明提供了一種泮托拉挫微片，包括含藥片忍，所述含藥片忍由12.5wt%~ 25wt %的泮托拉挫、Iwt %~IOwt %的潤滑劑和65wt %~86.5wt %的復合輔料經干法直壓 制得，所述復合輔料由45wt %~95wt %的填充劑、%~25wt %的粘合劑、%~25wt % 的崩解劑和Iwt%~5wt%的pH調節劑經噴霧干燥制得。
[0012] 本發明采用噴霧干燥法制備復合輔料，將45wt %~95wt %的填充劑、%~ 25wt %的粘合劑、%~25wt %的崩解劑和Iwt %~5wt %的抑調節劑混合，經噴霧干燥處 理后，再與藥物和潤滑劑進行混合，干法直接壓片所得的微片壓片混合物均勻度佳，不易出 現輔料分層，靜電減少，流動性及可壓性佳，粉末彈出力亦符合要求。本發明提供的方法直 壓成微片，所得微片表面光滑，片形完整，均一性好。
[0013] 本發明提供的泮托拉挫微片中，所述含藥片忍的活性成分為泮托拉挫，包括泮托 拉挫或其在生理上可耐受的鹽，優選為泮托拉挫鋼倍半水合物。所述泮托拉挫的含量為 12.5wt %~25wt %，優選為1 Swt %~%。在本發明中，所述泮托拉挫或其鹽的粒徑優選 小于450皿。
[0014]所述含藥片忍中，潤滑劑包括但不限于硬脂酸儀、硬脂酸巧、硬脂酸、硬脂富馬酸 鋼、滑石粉、十八烷基富馬酸鋼、膠態二氧化娃中的一種或多種，優選硬脂酸儀、膠態二氧化 娃中的一種或兩種。所述潤滑劑的含量為Iwt %~1 Owt %，優選為3wt %~6wt %。在本發明 中，所述潤滑劑的粒徑優選小于450WI1。
[0015] 所述含藥片忍中，所述復合輔料由45wt%~95wt%的填充劑、2wt%~25wt%的粘 合劑、%~25wt %的崩解劑和Iwt %~5wt %的抑調節劑經噴霧干燥制得。在所述含藥片 忍中，所述復合輔料的含量為65wt%~86.5wt%，優選為72wt%~80wt%。
[0016]所述填充劑包括但不限于微晶纖維素、乳糖、淀粉、改性淀粉、預膠化淀粉、甘露 醇、糊精、薦糖中的一種或多種，優選微晶纖維素、乳糖中的一種或兩種。所述填充劑的含量 為45￥1%~95￥*%，優選為7〇￥1%~8〇￥1%。
[0017]所述粘合劑包括但不限于聚乙締化咯燒酬、殼聚糖、淀粉、變性淀粉、糊精、乙基纖 維素、徑丙基甲基纖維素中的一種或多種，優選淀粉、乙基纖維素的一種或兩種。所述粘合 劑的含量為2wt%~25wt%，優選為8wt%~15wt%。
[0018] 所述崩解劑包括但不限于交聯聚乙締化咯燒酬、低取代徑丙基纖維素、徑乙基纖 維素、簇甲基淀粉鋼、交聯簇甲基纖維素鋼、微晶纖維素、海藻酸、預膠化淀粉的一種或多 種，優選交聯聚乙締化咯燒酬、低取代徑丙基纖維素中的一種或兩種。所述崩解劑的含量為 2wt%~25wt%，優選為lOwt%~15wt%。
[0019] 所述抑調節劑包括但不限于氨氧化侶、氨氧化鐘、氨氧化鋼、氨氧化儀、構祿酸鋼、 構祿酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、碳酸巧，優選碳酸鋼、碳酸巧中的一種或多種，優選 碳酸巧、碳酸鋼中的一種或兩種。所述FiH調節劑的含量為Iwt%~5wt%，更優選為5wt%。
[0020] 所述復合輔料經過噴霧干燥制成，包括W下步驟：
[0021] 將填充劑、粘合劑、崩解劑、抑調節劑與水混合后進行噴霧干燥，得到復合輔料。
[0022] 具體而言，首先將填充劑、粘合劑、崩解劑和抑調節劑混合均勻，然后與水混合，得 到混懸液。所述混懸液的固含量為10%~30%。優選為10%~20%。
[0023] 然后將所述混懸液進行噴霧干燥，工藝參數為:進樣量為10血/min~30mL/min，優 選為lOmL/min~20mL/min;噴霧干燥器離屯、噴頭轉速為250r/min~500r/min，優選為300r/ min~400r/min;進風溫度為150°C~190°C，優選為170°C~190°C;出風溫度為30°C~60°C， 優選為50°C~60°C。
[0024] 在本發明的一個實施例中，所述含藥片忍由12.5wt %~25wt %的泮托拉挫、Iwt % ~lOwt%的硬脂酸儀和65wt%~86.5wt%的復合輔料經干法直壓制得，所述復合輔料由 45wt %~95wt %的微晶纖維素、%~25wt %的乙基纖維素、%~2