一種抗癌化合物的晶型及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種抗癌化合物（R)-3-[1-(2, 6-二氯_3_氟苯基）乙氧基]_5_[3-氟 苯基-1-二甲基膦酰氧-4-基]吡啶-2-胺的晶型D及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 肺癌是最常見的肺部原發性惡性腫瘤，通常分為非小細胞肺癌（NSCLC)和小細胞 肺癌（SCLC)。肺癌是發病率和死亡率最高的癌癥，而非小細胞肺癌占肺癌總數的80%~ 85 %，其死亡率高達80 %~90 %。根據世界衛生組織（WHO)的統計，2002年全球肺癌新發 病例1332132例，占全部新發癌癥病例總數的12. 4%，居第一位，我國衛生部2008年4月 29日公布的第三次全國死因調查主要結果顯示過去30年我國肺癌死亡率上升了 465%，目 前肺癌已經取代肝癌成為我國首位惡性腫瘤死亡原因，占惡性腫瘤死亡的22. 7%。
[0003] 發達國家肺癌的5年生存率約10%~15%，在我國則更低。晚期NSCLC如果不治 療，中位生存期約4~5個月，1年生存率低于10%，晚期NSCLC的標準一線化療方案相當于 最佳支持治療能有效延長中位生存期，提1? 1年生存率。但目如化療的療效似乎到達了一 個平臺，其客觀有效率約30%，中位生存期8~9個月，1年生存率30%~40%。因此，尋 找更為有效和安全的治療手段成為當前肺癌研究的一個熱點。腫瘤分子靶向治療是針對其 他生物學途徑的治療手段。目前，NSCLC的靶向治療藥物主要有表皮生長因子受體（EGFR) 家族抑制劑、血管生成抑制劑、多靶點抑制劑、信號傳導抑制劑、凋亡誘導劑等。中國抗癌 協會臨床腫瘤學協作專業委員會（CSC0)執行委員會主任委員、著名臨床腫瘤專家馬軍教 授指出說："由于早期具有隱蔽性，大多數非小細胞肺癌患者發現時已是局部晚期或發生轉 移，超過半數的肺癌患者會錯過手術機會。傳統放化療療效有限，且伴隨難以忍受的藥物毒 副反應，通常放化療失敗的次數越多，后續治療的效果越差。但靶向藥物的出現，給征服肺 癌提供了一種新可能。"
[0004] 輝瑞公司于2011年8月26日宣布，該公司的XALKORI(crizotinib)膠囊獲得美 國食品藥品管理局FDA批準，這是第一個對間變性淋巴瘤激酶（ALK)進行靶向治療的藥品， 用于治療通過FDA批準的檢測方法診斷為ALK陽性的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌。 XALK0RI的療效系基于客觀緩解率（ORR)。XALK0RI在獲得FDA快速批準的同時，輝瑞正在 進行上市后臨床試驗，旨在對XALK0RI的臨床療效做進一步評估。根據FDA關于靶向治療 和伴隨診斷的最新指導意見，輝瑞在臨床試驗中與FDA和雅培分子診斷業務部門進行了密 切合作，確保XALK0RI與雅培的診斷檢測技術同時獲得審評和批準。后者即雅培分子診斷 業務部門的VysisALKBreakApartFISH(熒光原位雜交）探針試劑盒，用以發現ALK融 合基因。XALK0RI與雅培分子診斷業務部門的ALKFISH試劑盒同時獲批，也標志著輝瑞的 腫瘤藥物或腫瘤治療方案首次與診斷檢測方案一起進行開發和獲批。"通過真正了解NSCLC 的驅動基因，如ALK，我們可以選擇出最有可能對治療反應的患者。XALK0RI為我們提供了 一條探索未來藥物研發和癌癥治療的嶄新道路，"科羅拉多大學丹佛分校癌癥研究部門的 負責人PaulBunn教授和JamesDudley主任醫師指出。"XALK0RI是6年多來FDA批準的 第一個治療肺癌的新藥，代表了非小細胞肺癌治療模式轉變，我們正在從千篇一律的治療 方案轉向通過生物標記物決策的治療模式。"在XALKORI臨床試驗中，試驗方案要求患者腫 瘤的生物標記物ALK融合基因檢測結果為陽性，以提高對治療做出反應的可能性。首次用 于肺癌治療的這種檢測方法可以使研究者在預先篩選的患者人群中觀察到良好的治療效 果。初步的流行病學研究表明，在非小細胞肺癌中ALK陽性率大約為3-5%，意味著每年在 美國大約有6500到11000名ALK陽性的非小細胞肺癌患者。通過XALKORI注冊臨床試驗 的靶向治療，在晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者中，客觀緩解率為50到61%。
[0005] 專家預測2008-2013年期內，中國非小細胞肺癌（NSCLC)治療市場將增長一倍以 上，從3. 07億美元至6. 48億美元。結直腸癌病例治療的增加將加速這種增長。城市化和 人口老齡化將導致2008-2018年期間，中國非小細胞肺癌發病病例增長47%，從36. 15萬 到53. 13萬。最明顯的增長將發生在城市，在這里未來十年的非小細胞肺癌發病病例將 增加72 %，與此相反，農村地區只有8 %的增長。吉非替尼（阿斯利康的易瑞沙），埃羅替 尼（羅氏的特羅凱），和內皮抑素（江蘇先聲藥業的恩度）等靶向治療日趨普及，和新靶向 治療藥物的推出--貝伐單抗（羅氏的阿瓦斯丁）和cetuximab(默克的愛必妥）--是 2008-2013年期間推動中國非小細胞肺癌市場的主要力量。跨國公司中國非小細胞肺癌治 療的市場份額將從2008年的34%上升到2013年的47%。這一增長將主要由靶向藥物的 引入增加而驅動。由于低價競爭激烈，跨國公司的化療藥物將失去在中國的市場。因此，作 為Crizotinib的"metoo"藥物，式I化合物將會有廣闊的市場潛力。
[0006] 藥物晶型研究和藥物固態研發在制藥業具有舉足輕重的意義。藥物分子通常有不 同的固體形態，包括鹽類，多晶，共晶，無定形，水合物和溶劑合物；同一藥物分子的不同晶 型，在晶體結構，穩定性，可生產性和生物利用度等性質方面可能會有顯著差異，從而直接 影響藥物的療效以及可開發性。因此，任何一個藥品研發，都需要進行全面系統的多晶型篩 選，找到盡可能多的晶型，然后使用各種固態方法對這些晶型進行深入的研究，從而找到最 適合開發的晶型。

【發明內容】

[0007] 本發明的目的在于提供式I化合物的新晶型，
[0008]
[0009] 優選的，所述晶型為晶型D，該晶型的XRPD圖譜在2Θ(±0.2° )為4.89、7.82、 8. 32、11. 69、12. 06、13. 05、14. 65、15. 26、18. 14、20· 03 處有衍射峰。
[0010] 進一步優選的，所述晶型D的XRPD圖譜如圖1所示。
[0011] 本發明的另一目的還在于提供制備所述晶型的方法，包括：
[0012] 1)用有機溶劑A溶解式I化合物；
[0013] 2)加入反溶劑A攪拌析晶，和
[0014] 3)過濾得目標晶型，優選的，該晶型為晶型D，
[0015] 任選的，過濾后還包含真空干燥步驟。
[0016] 優選的，所述有機溶劑A選自甲醇、乙醇和/或正丁醇。
[0017] 優選的，所述反溶劑A選自異丙醚、正庚烷和/或正己烷。
[0018] 本發明的另一目的還在于提供式I化合物的另一種晶型，即晶型E，該晶型的 XRPD圖譜在 2Θ(±〇· 2。）為 3· 93、7· 78、8· 59、13· 88、17· 06、18· 82、20· 01、20· 38、21· 35、 24. 01、25. 72處有衍射峰。
[0019] 優選的，所述晶型E的XRPD圖譜如圖2所示。
[0020] 本發明的另一目的還在于提供制備所述晶型E的方法，包括：
[0021] 1)用有機溶劑B溶解式I化合物；