專利名稱：：聯苯化合物的晶型的制作方法聯苯化合物的晶型發明背景發明領域本發明涉及聯苯化合物的新型晶型及其溶劑化物，預期它們可用于治療肺病。本發明還涉及包含該結晶化合物或者從該化合物制備的藥物組合物、用于制備該結晶化合物的方法和中間體以及使用該化合物治療肺病的方法。
背景技術：
：Mammen等人的共同轉讓的美國專利公開No.2005/0203133公開了新型聯苯化合物，預期該聯苯化合物可用于治療肺病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。尤其是，在該申請中具體描述了化合物聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯，具有毒萆堿性受體拮抗劑或者抗膽堿能的活性。式I表示聯苯-2-基氨基曱酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基l甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯的化學結構I使用商業可獲得的AutoNom軟件(MDL，SanLeandro，California)命名了式I的化合物。適用于治療肺病或者呼吸障礙的治療劑通過吸入給藥直接進入呼吸道是有利的。在這點上，已經開發了幾種類型的藥物吸入裝置，用于通過吸入給予治療劑，包括干粉吸入器(DPI)、定量吸入器(MDI)和霧化吸入器。當制備用于這類裝置中的藥物組合物和制劑時，具有治療劑的晶型是非常理想的，該治療劑的晶型既不吸濕，也不潮解，并且具有相對高的熔點(典型地，高于約150。C)，從而允許該物質被微粉化而沒有顯著的分解。以前沒有報道式I化合物的晶型。因此，對穩定的、不潮解的式I化合物的晶型存在需求，該式I化合物的晶型具有可接受水平的吸濕性和相對高的熔點。本發明的概述本發明提供聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基]甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯(式I)的晶型。該晶型可以是游離堿、藥學上可接受的鹽(例如二磷酸鹽、單硫酸鹽或者草酸氫鹽)、或者該鹽的藥學上可接受的溶劑化物。令人意外的是，現已經發現，即使當被暴露于大氣濕度時，本發明的晶型不潮解。另外，本發明的晶型具有可接受水平的吸濕性和可接受的熔點，高于約70°C。例如，所述二磷酸鹽具有約150'C的熔點。除了其他用途以外，式I化合物的晶型可用于制備藥物組合物，預期該藥物組合物在治療肺病中具有效用。因此，本發明的一個方面涉及藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和治療上有效量的式I化合物的晶型。本發明的還另一方面涉及組合物，該組合物包含與一種或多種其它治療劑組合的式I化合物的晶型。因此，在一個實施方案中，本發明涉及組合物，該組合物包含(a)藥學上可接受的載體和治療上有效量的式I化合物的晶型；和(b)治療上有效量的藥劑，該藥劑選自甾族抗炎性劑例如皮質類固醇；P2腎上腺能受體激動劑；磷酸二酯酶-4抑制劑；或者它們的組合；其中所述晶型和藥劑一起配制或者單獨配制。當將所述藥劑單獨配制時，可以包含藥學上可接受的載體。本發明的另一方面涉及藥物組合物，該藥物組合物包含等滲鹽水溶液，其包含式I化合物的晶型，其中該溶液的pH在約4到6的范圍內。在一個特定的實施方案中，用檸檬酸鹽緩沖液將含水霧化器制劑緩沖至pH為約5。在另一個特定的實施方案中，該含水霧化器制劑包含約0.5mg/mL聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氨甲酰基哌咬-l-基甲基)苯甲酰基I甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯的游離堿等效物。在一個實施方案中，本發明提供藥物遞送裝置，它包含干粉吸入器，該干粉吸入器含有藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和式I化合物的晶型。式I的化合物具有毒覃堿性受體拮抗劑活性。因此，式I化合物的晶型可用于治療肺病例如哞喘和慢性阻塞性肺病。因此，本發明的另一方面涉及治療肺病的方法，該方法包括給予患者治療上有效量的式I化合物的晶型。本發明的還另一方面涉及在患者中產生氣管擴張的方法，它包括給予該患者產生支氣管擴張量的式I化合物的晶型。在一個實施方案中，該化合物通過吸入給藥。本發明還提供治療慢性阻塞性肺病或者哮喘的方法，它包括給予患者治療上有效量的式I化合物的晶型。本發明的另一方面涉及拮抗哺乳動物中毒萆堿性受體的方法，它包括給予該哺乳動物治療上有效量的式I化合物的晶型。本發明還涉及制備式I化合物的晶型的方法。本發明還提供純化式I的化合物的方法，它包括形成聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基曱基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯的結晶鹽或者結晶游離堿。本發明還進一步涉及通過本文中描述的方法制備的產物。本發明還涉及微粉化形式的式I化合物的晶型；以及藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的栽體和微粉化的式I化合物的晶型。本發明還涉及用于治療中或者作為藥物的式I化合物的晶型。此外，本發明涉及式i化合物的晶型在生產藥物中的用途；尤其是在生產用于治療肺病或者拮抗哺乳動物中毒蕈堿性受體的藥物中的用途。附圖簡要說明現參考本發明的不同方面。圖1顯示了聯苯-2-基氨基曱酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯(式I的化合物)的結晶二磷酸鹽的粉末x-射線衍射(PXRD)圖。圖2顯示了這種結晶鹽的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖3顯示了這種結晶鹽的熱重量分析(TGA)曲線。圖4顯示了這種結晶鹽的動力水份吸附(DMS)曲線。圖5是這種結晶鹽的顯微攝影圖像。圖6和圖7分別顯示了較不穩定形式的結晶二磷酸鹽的PXRD圖和DSC曲線。圖8顯示了式I化合物的結晶單硫酸鹽的PXRD圖。圖9中的TGA曲線、圖10中的DSC曲線、圖11中的DMS曲線和圖12中的顯微攝影圖像進一步表征了這種結晶鹽。圖13顯示了式I化合物的結晶草酸氫鹽的PXRD圖。圖14中的TGA曲線、圖15中的DSC曲線、圖16中的DMS曲線和圖17中的顯孩i攝影圖像進一步表征了這種結晶鹽。圖18顯示了式I化合物的結晶游離堿的I型的PXRD圖。圖19的DSC曲線、圖20中的TGA曲線、圖21中的DMS曲線和圖22中的顯微攝影圖像進一步表征了這種結晶游離堿。圖23顯示了式I化合物的結晶游離堿的II型的PXRD圖。圖24中的DSC曲線、圖25中的TGA曲線和圖26中的DMS曲線進一步表征了這種結晶游離堿。本發明的詳細描述本發明提供聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨曱酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯的晶型。該晶型可以是游離堿、藥學上可接受的鹽(例如二磷酸鹽、單硫酸鹽或者草酸氫鹽)或者該鹽的藥學上可接受的溶劑化物。在一個特定的實施方案中，該晶型是二磷酸鹽。定義當描述本發明的化合物、組合物、方法和過程時，除非有另外顯示，否則下列術語具有下列的含義。術語"溶劑化物"意指由一個或多個溶質分子(即式I的結晶化合物)和一個或多個溶劑分子形成的復合體或者聚集體。這類溶劑化物典型地具有實質上固定的溶質與溶劑的摩爾比。這個術語還包括包合物，包括含水的包合物。舉例來說，代表性的溶劑包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸等等。當溶劑是水時，形成的溶劑化物是水合物。術語"I型"是指結晶游離堿，該結晶游離堿是通過使用水作為溶劑混合物(作為惰性稀釋劑)的一部分的方法制備的。術語"II型，，是指結晶游離堿，該結晶游離堿是通過使用有機溶劑混合物作為惰性稀釋劑(也就是，沒有水)的方法制備的。術語"治療上有效量"意指當被給予需要治療的患者時足以實現治療的量。例如，拮抗毒蕈堿性受體的治療上有效量是將獲得想要的拮抗效果的量。相似地，治療肺病的治療上有效量是將獲得想要的治療結果的量，該治療結果可以是疾病預防、改善、抑制或者緩解，如下面描述的那樣。本文中使用的術語"治療，，意指對患者例如哺乳動物(尤其是人)的疾病或醫學情況(例如COPD)的治療，包括(a)預防所述疾病或醫學狀況發生，即，患者的預防性治療，該患者被認為有患該疾病或醫學狀況或者傾向于患該疾病或醫學狀況的危險；(b)改善疾病或醫學狀況，即，在具有該疾病或醫學狀況的患者中消除或引起消退這種疾病或醫學狀況；(c)抑制所述疾病或醫學狀況，即，在具有該疾病或醫學狀況的患者中減慢或阻止該疾病或醫學狀況的發展；或者(d)在具有該疾病或醫學狀況的患者中減輕所述疾病或醫學狀況的癥狀。術語"藥學上可接受的，，是指不是在生物學上或其它方面不合需要的物質。例如，術語"藥學上可接受的載體"是指一種物質，該物質可以被摻入組合物并且給予患者，不引起不希望的生物學效應，或者不以有害的方式與組合物的其它成分相互作用。這類藥學上可接受的物質典型地符合所要求的毒理學和生產檢查的標準，并且包括那些被美國食品和藥品管理局(U.SFoodandDrugAdministration)鑒定為合適的無活性的成分的物質。術語"單位劑型"是指適合于對患者給藥的物理上分離的單位，即，每個單位包含預先確定量的本發明的化合物，已計算該量的本發明化合物單獨或與一種或者多種其他單位聯合產生想要的治療效果。例如，這類單位劑型可以是膠囊、片劑、丸劑等等。合成本發明的結晶化合物可以由下面和實施例中描述的容易獲得的原料來合成。將要理解的是，盡管給出了特定的方法條件(也就是，反應溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力，等)，但是除非有其他說明，也可以用其他的方法條件。通常，反應在合適的惰性稀釋劑中進行，惰性稀釋劑的實例包括，但不限于，甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚和相似物，以及它們的混合物，典型地包含水。在任何前述的反應完成時，可以通過任何常規的方法例如沉淀、濃縮、離心等等將結晶化合物從反應混合物中分離。使用實施例中描述的程序，或者使用Mammen等人的美國專利公開No.2005/0203133中描述的程序，由商業上可以得到的原料和試劑，可以容易地制備本發明中使用的聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基I甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯。通過本領域技術人員能夠得到的各種方法，可以容易地測定在本發明方法中描述的摩爾比。例如，這類摩爾比可以通過iHNMR容易地測定。或者，可以^使用元素分沖斤和HPLC方法來測定該摩爾比。二礴磁iU旁傳本發明的二磷酸鹽典型地每摩爾當量的式I化合物包含大約1.8到2.2摩爾當量的磷酸鹽；包括每摩爾當量的式I化合物包含大約1.9到2.1摩爾當量的磷酸鹽。通常，通過使聯苯-2-基氨基曱酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌淀-1-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯與磷酸接觸，可以制備式I化合物的結晶二磷酸鹽或其藥學上可接受的溶劑化物。例如，可以^^所述酯與稀磷酸水溶液接觸，形成無定形的二磷酸鹽，然后使其與惰性稀釋劑接觸。為了制備無定形的二磷酸鹽，典型地將所述酯溶于磷酸水溶液中，用水稀釋并通過凍干法分離。通常，在大約0到30'C的溫度范圍內，例如約24-C進行這個反應。所述酯的亳克數與1M礴酸的毫升數的比率是約1:3到約1:4，包括約1:3.5。然后典型地使得到的無定形二磷酸鹽與約15mg/ml至約25mg/ml的惰性稀釋劑接觸。通常，在大約50到70。C的溫度范圍內，例如約60。C進^f亍這個反應。在特定的實施方案中，將500mg的所述酯溶于5ml的水和1.5ml的1M磷酸中。用另外的1M磷酸(等于2.1摩爾當量)將pH調節至大約pH5.3。將清澈的溶液過濾、冷凍和凍干至千燥，以提供無定形的二磚酸鹽。將得到的無定形二磷酸鹽加到異丙醇乙腈(l:l)溶液中，接著加入水。在這種反應中，無定形的二磷酸鹽的毫克數與異丙醇乙腈的毫升數的比率是約2:0.9到約2:2，包括約2:1。或者，可以通過使所述酯與約2.0到約2.1摩爾當量的磷酸接觸，來制備結晶二磷酸鹽。通常，在惰性稀釋劑中在大約40到60'C的溫度范圍內，例如約50。C進行這個反應。在特定的實施方案中，將所述酯加到異丙醇乙腈(l:l)溶液中，接著加入水。加熱后，加入磷酸。在這個反應中，所述酯的克數與磷酸的毫升數的比率是約5:14到約5:18，包括約5:16。兩種上述的制備結晶二磷酸鹽的方法能夠導致單獨的、較不穩定的二磷酸鹽晶體形式的形成。圖6和圖7分別顯示了這種較不穩定形式的PXRD圖和DSC曲線。更穩定的二磷酸鹽晶體是優勢形式；然而，當存在較不穩定的二磷酸鹽形式時，通過增加溶劑混合物中的含水量，并再將懸浮液加熱到約50。C至約70°C，典型地約60°C,持續約2至約6小時，典型地約2小時，接著在緩慢攪拌下冷卻至室溫過夜，可輕易地將其轉化為更穩定的晶體。本發明的單硫酸鹽每摩爾當量的式I化合物典型地含有約0.8至1.2摩爾當量的硫酸根；包括每摩爾當量的式I化合物含有約0.9至1.1摩爾當量的硫酸根。通過使聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯與疏酸接觸，可以制備式I化合物的結晶單硫酸鹽或其藥學上可接受的溶劑化物。例如，可以使該酯與1N疏酸水溶液接觸以形成單硫酸鹽，然后使其與惰性稀釋劑接觸。為了制備單硫酸鹽，典型地將所述酯溶于1:1的乙腈:水中，用硫酸水溶液稀釋，用水稀釋并且通過凍干法分離。通常，在約0至30°C，例如約24。C的溫度下進行該反應。所述酯的亳克數與1N硫酸水溶液的毫升數之比為約325mg/ml至約285mg/ml，包括約305mg/ml。在一個特定的實施方案中，將442mg的該酯溶于5ml的1:1乙腈:水中并且緩慢地添加1.45ml的IN硫酸，同時監測pH。然后將pH調節至大約pH3丄將澄清的溶液過濾，冷凍和凍干至干燥以提供單硫酸鹽。然后典型地使得到的單硫酸鹽與約10mg/ml至約20mg/ml的惰性稀釋劑接觸。在一個實施方案中，在第一溫度，然后在較低的第二溫度進行該反應，兩個溫度都在約50至80'C的范圍內，例如約60'C至70。C。在特定的實施方案中，將單硫酸鹽添加到異丙醇乙腈(10:1)溶液中。在該反應中，單硫酸鹽的毫克數與異丙醇乙腈的毫升數之比是約15:3至約15:0.8，包括約15:1。在另一個實施方案中，在第一溫度下，然后以兩次較低溫度循環進行該反應。第一溫度在約50至80。C之間，例如約70。C。第一次較低溫度循環從約60。C變化至30'C。第二次較低溫度循環從約40。C變化至30。C。在特定的實施方案中，將單硫酸鹽添加到異丙醇乙腈(10:1)溶液中。在該反應中，一水合物鹽的毫克數與異丙醇乙腈的毫升數之比是約161:7至約161:11，包括約161:9。草酸氫鹽晶體本發明的草酸氫鹽每摩爾當量的式I化合物典型地含有約1.8至2.2摩爾當量的草酸根；包括每摩爾當量的式I化合物含有約1.9至2.1摩爾當量的草酸根。通過使聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨曱酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基]甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯與草酸接觸，可以制備聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氨甲酰基哌咬-l-基甲基)苯甲酰基I甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯的結晶草酸氫鹽或其藥學上可接受的溶劑化物。例如，可以使該酯與1M草酸水溶液接觸以形成草酸氫鹽，然后使其與惰性稀釋劑接觸。為了制備草酸氫鹽，典型地將該酯溶于l:l乙腈:水中，用草酸水溶液稀釋，用水稀釋并且通過凍干法干燥。通常，在約0至30。C的溫度范圍內，例如約24'C進行該反應。該酯的毫克數與1M草酸水i^液的毫升數之比是約320mg/ml至約280mg/ml，包括約300mg/ml。在一個特定的實施方案中，將510mg該酯溶于5ml的1:1乙腈:水中并且緩慢地添加1.7ml的1M草酸水溶液，同時監測pH。將pH調節至大約pH3.0。將澄清的溶液過濾，冷凍并且凍干至干燥以提供草酸氫鹽。在一個實施方案中，然后典型地使草酸氫鹽與約5mg/ml至約15mg/ml惰性稀釋劑接觸。通常，在約50至70。C的溫度范圍內，例如約60。C進行該反應。在特定的實施方案中，將草酸氫鹽添加到異丙醇:水(94:6)溶液中。在該反應中，草酸氫鹽的毫克數與異丙醇:水的毫升數之比是約10:0.8至約10:3,包括約10:1。還可以通過形成所述酯的結晶草酸氫鹽(如上所述合成)的晶種，通過使該酯與草酸接觸來形成該酯的草酸氫鹽并且將該鹽溶于惰性稀釋劑中以形成溶液，并且將該晶種添加到該溶液中，來制備結晶草酸氫鹽。在一個實施方案中，典型地使草酸氫鹽與約5mg/ml至約15mg/ml惰性稀釋劑接觸。通常，在約50至7(TC，例如約60'C的第一溫度進行該反應。然后將混合物冷卻至約3至10'C，例如約4'C的第二溫度。然后添加該酯的結晶草酸氫鹽的晶種。在特定的實施方案中，將草酸氫鹽添加到異丙醇:水(94:6)溶液中。在該反應中，草酸氬鹽的毫克數與異丙醇:水的毫升數之比是約150:10至約150:16，包括約150:13。可以通過使聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨曱酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯與惰性稀釋劑接觸，來制備結晶游離堿聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯或其藥學上可接受的溶劑化物。為了制備結晶游離堿的一種形式(I型)，典型地使所述酯與約5mg/ml至約15mg/ml惰性稀釋劑接觸。通常，在約20至30。C，例如約25。C的溫度下進行該反應。在特定的實施方案中，將所述酯添加到水乙腈(l:l)溶液中。在該反應中，所述酯的毫克數與水乙腈的毫升數之比是約100:0.3至約100:1，包括約100:0.5。或者，可以在約20至30。C，例如約25。C的第一溫度，然后冷卻至約3至10。C，例如約4。C的第二溫度，進行該反應。還可以通過形成結晶游離堿(如上所述合成)的晶種，通過使所述成:液，并且將所述晶種添加到該溶液中，來制備結晶游離堿。、'在一個實施方案中，典型地使所述酯與約5mg/ml至約15mg/ml惰性稀釋劑接觸。通常，在約50至70。C，例如約60。C的第一溫度進行該反應。然后將混合物冷卻至約3至10°C，例如約4'C的第二溫度，然后添加所述酯的結晶游離堿的晶種，接著數次加熱和冷卻循環。第一加熱循環例如，從約30至40°C，然后至約50。C，接著冷卻至室溫。第二、三和四次加熱循環包括將樣品加熱至約50至70。C的溫度，例如約60。C，接著冷卻至室溫。在一個特定的實施方案中，將所述酯添加到水乙腈(l:l)溶液中，接著添加水和另外的乙腈。在該反應中，所述酯的毫克數與乙腈和水的毫升數之比是約230:0.1至約230:0.5，包括約230:0.2。為了制備結晶游離堿的另一種形式(H型)，典型地使所述酯與約200mg/ml至約100mg/ml的惰性稀釋劑接觸。通常，在約20至30。C，例如約25'C的溫度進行該反應。特別適合的惰性稀釋劑是乙腈和曱基叔丁基醚的組合。在特定的實施方案中，將聯苯-2-基氨基曱酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌咬-4-基酯添加到乙腈中，接著添加甲基叔丁基醚和另外的乙腈。在該反應中，所述酯的毫克數與乙腈甲基叔丁基醚(1:2溶液)的毫升數之比是約200mg/ml至約100mg/ml，包括約70:0.45。結晶性質除了其它的優點以外，現已發現，形成式I的結晶化合物可用于純化式I的化合物。例如結晶二磷酸鹽具有大于96%的純度，并且典型地大于98%。正如在粉末x-射線衍射(PXRD)領域中所熟知的，PXRD光^普的相對峰高取決于與樣品制備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一個實施方案中，本發明的結晶化合物的特征在于具有某些峰位置的PXRD圖。在一個實施方案中，式I化合物的結晶二磷酸鹽的特征在于在選自6.4±0.2、7.6±0.2、8.6±0.2、13.7±0.2、15.0±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2和23.7±0.2的20值處具有兩個或更多個衍射峰的PXRD圖。在一個特定的實施方案中，這種晶型的特征在于包含位于15.0±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2和23.7±0.2的29值處的衍射峰的PXRD圖。在另一個實施方案中，結晶二磷酸鹽的特征在于其中峰位置與圖1中所顯示的峰位置實質上一致的PXRD圖。注意圖1中的PXRD圖與圖6中所描繪的較不穩定的二磷酸鹽的PXRD圖之間的差別。在一個實施方案中，式I化合物的結晶單硫酸鹽的特征在于在選自7.7±0.2、8.4±0.2、8.8±0.2、12.6±0.2、13.7±0.2、14.1±0.2、15.3±0.2、16.0±0.2、19.7±0.2、20.6±0.2、23.0±0.2和24.4±0.2的26值處具有兩個或更多個衍射峰的PXRD圖。在一個特定的實施方案中，這種晶型的特征在于包含位于12.6±0.2、19.7±0.2、23.0±0.2和24.4±0.2的20值處的衍射峰的PXRD圖。在另一個實施方案中，結晶單硫酸鹽的特征在于其中峰位置實質上與圖8中顯示的峰位置實質上一致的PXRD圖。在一個實施方案中，式I化合物的結晶草酸氫鹽的特征在于在選自7.7±0.2、8.7±0.2、13.5±0.2、14.0±0.2、14.8±0.2、15.4±0.2、15.8±0.2、19，4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2和24.6±0.2的2e值處具有兩個或更多個衍射峰的PXRD圖。在一個特定的實施方案中，這種晶型的特征在于包含位于8.7士0.2、14.0±0.2、19.4土0.2和22.9士0.2的2e值處的衍射峰的PXRD圖。在另一個實施方案中，結晶草酸氫鹽的特征在于其中峰位置實質上與圖13中顯示的峰位置實質上一致的PXRD圖。在一個實施方案中，式I化合物的結晶游離堿(I型)的特征在于在選自4.7±0.2、9.6±0.2、12.7±0.2、13.7±0.2、16.7±0.2、17.4±0.2、18.5±0.2、19.4±0.2、20.8±0.2、21.4±0.2、24.2±0.2和25.6±0.2的20值處具有兩個或更多個衍射峰的PXRD圖。在一個特定的實施方案中，這種晶型的特征在于包含位于4.7±0.2、18.5±0.2、20.8土0.2和25.6±0.2的20值處的衍射峰的PXRD圖。在另一個實施方案中，結晶游離堿(I型)的特征在于其中峰位置實質上與圖18中顯示的峰位置實質上一致的PXRD圖。在一個實施方案中，式I化合物的結晶游離堿(II型)的特征在于在選自4.6±0.2、9.3±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、14.6±0.2、16.5±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、20.9±0.2、22.1±0.2、22.7±0.2和25.7±0.2的26值處具有兩個或更多個衍射峰的PXRD圖。在一個特定的實施方案中，這種晶型的特征在于包含位于4.6±0.2、18.6±0.2、22.1±0.2和22.7士0.2的20值處的衍射峰的PXRD圖。在另一個實施方案中，結晶游離堿(H型)的特征在于其中峰位置實質上與圖23中顯示的峰位置實質上一致的PXRD圖。還在另一個實施方案中，式I的結晶化合物的特征在于它們的差示掃描量熱法(DSC)曲線。因此，式I化合物的結晶二磷酸鹽的特征在于其顯示在約154.5。C有最大吸熱熱流動的DSC曲線，如圖2中所說明的。注意圖2中的DSC曲線與圖7中描繪的較不穩定的二磷酸鹽的DSC曲線之間的差別。穩定的結晶二磷酸鹽的DSC曲線(圖2)顯示了典型的低溫轉變，接著在約154.5。C的相對尖的峰。另一方面，不穩定的結晶二磷酸鹽的DSC曲線(圖7)顯示了在位于約150.3。C處的更小得多的熔化轉變之前的明顯肩峰。相似地，式I化合物的結晶單硫酸鹽的特征在于其顯示在約76.5。C處有最大吸熱熱流動的DSC曲線，如圖10中所說明的；結晶草酸氫鹽的特征在于其顯示在約73.7。C處有最大吸熱熱流動的DSC曲線，如圖15中所說明的；結晶游離堿(I型)的特征在于其顯示在約102.7。C處的最大吸熱熱流動的DSC曲線，如圖19中所說明的；以及結晶游離堿(II型)的特征在于其顯示在約98.6'C有最大吸熱熱流動的DSC曲線，如圖24中所說明的。現已證實，本發明的結晶化合物具有可逆的吸附/解吸特性，具有可接受的、適度水平的吸濕性當被暴露于直到90%相對濕度時，式I化合物的結晶二磷酸鹽表現出小于2%重量增加；當被暴露于直到90%相對濕度時，結晶單硫酸鹽表現出小于4%重量增加；當被暴露于直到90%相對濕度時，結晶草酸氫鹽表現出小于3%重量增加；當被暴露于直到90%相對濕度時，結晶游離堿(I型)表現出小于6%重量增加；以及當被暴露于直到卯％相對濕度時，結晶游離堿(H型)表現出小于4%重量增加。另外，現已發現，在暴露于升高的溫度和濕度時，本發明的結晶化合物是穩定的。例如，在40。C和75Vo相對濕度下貯藏l個月后，通過高效液相色鐠法(HPLC)的分析顯示，本發明的結晶化合物沒有可檢測的化學降解(即，少于0.5%降解)。在下面的實施例中進一步舉例說明了本發明結晶化合物的這些性質。藥物組合物和制劑式I的結晶化合物通常是以藥物組合物或制劑形式對患者給藥的。這類藥物組合物可以通過任何可接受的給藥途徑對患者給藥，包括但不限于，吸入、口服、鼻、局部(包括透皮)和腸胃外給藥方式。然而，本領域的技術人員將理解，一旦本發明化合物的結晶鹽被配制，它可能不再呈晶型，即該鹽可以溶解在適合的載體中。因此，在一個實施方案中，本發明涉及藥物組合物，它包含藥學上可接受的栽體或賦形劑和結晶的聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氦甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯或其藥學上可接受的溶劑化物。如果需要，該藥物組合物可以包含其它治療劑和/或制劑用物質。本發明的藥物組合物典型地包含治療上有效量的結晶聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯或其藥學上可接受的溶劑化物，作為活性劑。典型地，這類藥物組合物將包含約0.01至約95%重量的活性劑；包括約0.01至約30%重量；例如約0.01至約10%重量的活性劑。可以將任何常規栽體或賦形劑用于本發明的藥物組合物中。特定載體或賦形劑，或者載體或賦形劑的組合的選擇，將取決于被用于治療特定患者的給藥模式或醫學狀況或疾病狀態的類型。在這點上，用于特定給藥模式的合適藥物組合物的制備完全在藥物領域技術人員的能力范圍內。此外，用于這類組合物的成分是商業上可購得的，例如購自Sigma，P.O，Box14508，St.Louis,MO63178。進一步舉例來說,在及e附/"^m.'2^5Wewcewf/iVa"/ce0/iPA"環flc^，第20版，LippincottWilliams&White,Baltimore,Maryland(2000);和H.C.Ansel等人，i*/ifl/7Wtfce//ca/jFoatwsZ)r"gDeWve/j5ys/e附s，第7版，LippincottWilliams&White,Baltimore,Maryland(1999)中描述了常規制劑技術。可以用作藥學上可接受的栽體的物質的有代表性的例子包括，但不限于，下列物質糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟類；油，例如花生油、棉子油、紅花油、麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖液；壓縮推進氣體，例如含氯氟烴和氫氟碳；以及在藥物組合物中使用的其它無毒相容性物質。典型地通過將本發明的化合物和藥學上可接受的栽體和一種或多種任選的成分徹底地和密切地混合或摻合，來制備本發明的藥物組合物。如果必需或需要，可以利用常規方法和設備將得到的均勻摻合的混合物塑形成片劑、膠嚢、丸劑、罐、藥筒、分配器等或加栽到其中。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物適于吸入給藥。用于吸入給藥的適合藥物組合物通常是氣霧劑或粉末形式。這類組合物通常利用公知的給藥裝置，例如霧化吸入器、定量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)或類似的給藥裝置給藥。在本發明的特定實施方案中，包含活性劑的藥物組合物是利用霧化吸入器通過吸入給藥的。這種霧化裝置通常產生高速氣流，它使得包含活性劑的藥物組合物作為霧噴射，該霧被帶入患者的呼吸道。因此，當被配制用于霧化吸入器中時，活性劑通常被溶解在合適的栽體中以形成溶液。合適的霧化裝置可在商業上獲得，例如由PARIGmbH(Starnberg,德國的)獲得。其它的霧化裝置包括Respimat(BoehringerIngelheim)和那些例如在Lloyd等人的美國專利No.6，123，068和WO97/12687(Eicher等人)中公開的裝置，通過參考將它們公開的內容以其整體并入本文。用于霧化吸入器中的有代表性的藥物組合物包括水溶液，它包含約0.05jig/mL至約10mg/mL式I的結晶化合物或其藥學上可接受的溶劑化物。在一個實施方案中，含水制劑是等滲的。在一個實施方案中，含水制劑的pH在約4至6的范圍內。在特定的實施方案中，用檸檬酸鹽緩沖劑將含水制劑緩沖至約5的pH。在另一個特定的實施方案中，含水制劑含有聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基曱氨基}乙基)哌啶-4-基酯的約0.1mg/mL至約1.0mg/mL游離堿等效物。在本發明的另一個特定實施方案中，包含活性劑的藥物組合物是利用DPI通過吸入給藥的。這類DPI通常給予自由流動粉末形式的活性劑，其在吸入期間被分散在患者的氣流中。為了獲得自由流動的粉末，通常將活性劑與合適的賦形劑例如乳糖或淀粉一起配制。微粉化是一種將晶體大小減小至適合于肺給藥的大小的常見方法。典型地，將活性劑微粉化并與適合的載體合并以形成可吸入大小的微粉化顆粒的懸浮液，其中"微粉化顆粒"或"微粉化形式，，意指至少約90%的顆粒具有小于約IO微米的直徑。也可以使用減小粒徑的其它方法，例如精研磨、切碎、壓碎、磨碎、研磨、篩選、搗碎、粉碎、等等，只要能夠得到所需要的粒徑。用于DPI中的有代表性的藥物組合物包括粒徑在約lnm和約lOOnm之間的干乳糖和式I的結晶化合物或其藥學上可接受的溶劑化物的微粉化顆粒。這類干粉制劑可以，例如通過將乳糖和活性劑合并，然后千摻合該組分來制備。或者，如果需要，可以不用賦形劑來配制活性劑。然后通常將藥物組合物裝入干粉分配器中，或裝入與干粉給藥裝置一起使用的吸入藥筒或膠嚢。DPI給藥裝置的例子包括Diskhaler(GlaxoSmithKline，ResearchTrianglePark,NC;例如，參見，Newell等人的美國專利No.5,035,237);Diskus(GlaxoSmithKline;例如，參見，Davies等人的美國專利No.6，378，519;Turbuhaler(AstraZeneca，Wilmington,DE;例如，參見，Wetterlin的美國專利No.4,524,769);Rotahaler(GlaxoSmithKline;例如，參見，Hallworth等人的美國專利No.4，353，365)和Handihaler(BoehringerIngelheim)。在Casper等人的美國專利No.5,415,162、Evans的美國專利No.5,239,993和Armstrong等人的美國專利No.5，715，810及其中引用的參考文獻中描述了合適的DPI裝置的另外的例子。通過參考將上述專利公開的內容以其整體并入本文。在本發明的還另一個特定實施方案中，包含活性劑的藥物組合物是利用MDI通過吸入給藥的。這種定量吸入器通常利用壓縮的推進氣體放出測定量的活性劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構體。因此，利用MDI給藥的藥物組合物通常包含活性劑在液化推進劑中的溶液或懸浮液。可以采用任何合適的液化推進劑，包括含氯氟烴，例如CC13F和氫氟坑類(HFAs)，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2,3，3，3-七氟-正-丙烷，(HFA227)。由于擔心含氯氟烴影響臭氧層，通常優選包含HFAs的制劑。HFA制劑的另外任選的成分包括共溶劑，例如乙醇或戊烷和表面活性劑，例如三油酸山梨坦、油酸、卵磷脂和甘油。參見，例如，Purewal等人的美國專利No.5，225，183、EP0717987A2(MinnesotaMiningandManufacturingCompany)和WO92/22286(MinnesotaMiningandManufacturingCompany)。通過參考將上述專利公開的內容以其整體并入本文。用于定量吸入器中的有代表性的藥物組合物包含約0.01%至5°/。重量的式I的結晶化合物或其藥學上可接受的溶劑化物；約0%至20%重量的乙醇；以及約0%至5%重量的表面活性劑；余下的是HFA推進劑。典型地通過向包含活性劑、乙醇(如果存在)和表面活性劑(如果存在)的合適容器中加入冰冷的或加壓的氫氟烷類，來制備這類組合物。為制備懸浮液，將活性劑微粉化，然后與推進劑混合。然后將該制劑裝入氣霧劑罐，其形成定量吸入器裝置的一部分。在Marecki的美國專利No.6,006,745和Ashurst等人的美國專利No.6,143,277中描述了特別為與HFA推進劑一起使用而開發的定量吸入器裝置的例子。或者，可以通過在微粉化的活性劑顆粒上噴霧干燥表面活性劑的包衣，來制備懸浮液制劑。參見，例如，WO99/53901(GlaxoGroupLtd.)和WO00/61108(GlaxoGroupLtd.)。通過參考將上述專利和出版物公開的內容以其整體并入本文。對于制備可吸入顆粒的方法，以及適于吸入給藥的制劑和裝置的其它例子參見Gao等人的美國專利No.6，268，533、Trofast的美國專利No.5,983,956、Briggner等人的美國專利No.5,874,063和Jakupovic等人的美國專利No.6，221，398;以及WO99/55319(GlaxoGroupLtd.)和WO00/30614(AstraZenecaAB)。通過參考將上述專利公開的內容以其整體并入本文。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物適于口服給藥。用于口服給藥的合適藥物組合物可以是膠嚢、片劑、丸劑、錠劑、扁膠囊、糖衣丸、粉劑、顆粒劑形式；或作為在含水或無水液體中的溶液或懸浮液；或作為水包油或油包水液體乳劑；或作為酏劑或糖漿等；每個包含預定量的作為活性成分的本發明的鹽。該藥物組合物可以用單位劑型包裝。當打算以固體劑型(即膠嚢、片劑、丸劑等)用于口服給藥時，本發明的藥物組合物通常將包含作為活性成分的本發明的結晶化合物和一種或多種藥學上可接受的載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二鉀。任選地或可選擇地，這種固體劑型也可以包含填充劑或增充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；濕潤劑，例如甘油；崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和/或碳酸鈉；溶液阻滯劑，例如石蠟；吸收加速劑，例如季銨化合物；潤濕劑，例如十六醇和/或單>5更脂酸甘油酯；吸收劑，例如高嶺土和/或膨潤土；潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鉀、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和/或它們的混合物；著色劑；以及緩沖劑。釋放劑、濕潤劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和香味劑、防腐劑和抗氧化劑也可以存在于本發明的藥物組合物中。藥學上可接受的抗氣化劑的例子包括水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、偏硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbylpalmitate)、丁基化的羥基苯甲醚(BHA)、丁基化的羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、a-生育酚等；以及金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。用于片劑、膠嚢、丸劑等的包衣劑包括用于腸溶衣的那些，例如醋肽纖維素(CAP)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、羥丙甲基纖維素鄰苯二曱酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸-l，2，4-苯三酸纖維素(CAT)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、羥丙甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)等。如果需要，本發明的藥物組合物也可以被配制以提供活性成分的緩慢或控制釋放，舉例來說，利用不同比例的羥丙甲基纖維素；或其它聚合物基質、脂質體和/或微球。此外，本發明的藥物組合物可以任選地包含遮光劑并且可以被配制，使得它們僅僅或優先地在胃腸道的特定部分釋放活性成分，任選地，以延遲的方式。可以被采用的包埋組合物的例子包括聚合物質和蠟。活性成分也可以是微嚢化形式，如果合適，與一種或多種上述賦形劑一起。用于口服給藥的適合液體劑型包括，舉例來說，藥學上可接受的乳劑、微乳、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。這類液體劑型通常包含活性成分和惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯甲酸節酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油類(特別是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯和它們的混合物。除活性成分以外，懸浮液可以包含混懸劑例如乙氧基化的異硬酯醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂和西黃蓍膠和它們的混合物。本發明的結晶化合物也可以利用已知的透皮給藥系統和賦形劑透皮給藥。例如，本發明的化合物能夠與滲透促進劑混合，例如丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、氮雜環烷-2-酮等，并被加入貼片或相似的給藥系統。如果需要，可以在這種透皮組合物中使用另外的賦形劑包括膠凝劑、乳化劑和緩沖劑。本發明的結晶化合物也可以與其它治療劑共同給藥。這種聯合療法包括使用與一種或多種這些第二藥劑聯合的本發明化合物，它們被一起配制(例如，一起包裝在單個制劑中)，或單獨配制(例如，以單獨的單位劑型包裝)。在本領域中，將多種藥劑一起配制在同一制劑中或單獨的單位劑型中的方法是熟知的。額外的治療劑可以選自其它支氣管擴張劑(例如PDE3抑制劑、腺苦2b調節劑和p2腎上腺素能受體激動劑)；抗炎劑(例如甾體抗炎劑，例如皮質類固醇類；非甾體抗炎劑(NSAIDs)和PDE4抑制劑)；其它毒蕈堿性受體拮抗劑(即抗膽堿能劑)；抗感染劑(例如革蘭氏陽性和革蘭氏陰性抗生素或抗病毒藥)；抗組胺藥；蛋白酶抑制劑；和傳入阻滯劑(例如D2激動劑和神經激肽調節劑)。本發明的一個特定實施方案涉及組合物，它包含(a)藥學上可接受的載體和治療上有效量的式I化合物的晶型；以及(b)藥學上可接受的載體和治療上有效量的藥劑，該藥劑選自甾體抗炎劑，例如皮質類固醇類；P2腎上腺素能受體激動劑；磷酸二酯酶-4抑制劑；或它們的組合；其中式I的化合物和所述藥劑一起配制或單獨配制。在另一個實施方案中，(b)是藥學上可接受的載體和治療上有效量的^腎上腺素能受體激動劑和甾體抗炎劑。可以用藥學上可接受的鹽或溶劑化物的形式使用第二藥劑，并且如果需要，可以用光學純立體異構體的形式使用它們。能夠與本發明的結晶化合物聯合使用的有代表性的p2腎上腺素能受體激動劑包括，但不限于沙美特羅、沙丁胺醇、福莫特羅、沙曱胺醇、非諾特羅、特布他林、沙丁胺醇、異他林、異丙喘林、比托特羅、吡布特羅、左沙丁胺醇等，或它們的藥學上可接受的鹽。可以使用的其它P2腎上腺素能受體激動劑包括，但不限于3-(4-(6-(K2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)-苯基]乙基}氨基)-己基1氧基}丁基)苯磺酰胺和3-(3-U7-U(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基乙基卜氨基)庚基〗氧基卜丙基)苯磺酰胺和在WO02/066422(GlaxoGroupLtd.)中公開的相關化合物；3-[3-(4-([6-([(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基曱基)苯基乙基}氨基)己基氧基}丁基)-苯基咪唑烷-2,4-二酮和在WO02/070490(GlaxoGroupLtd.)中/〉開的相關化合物；3-(4-U6-(K2R)-2-3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基-2-羥基乙基)氨基)己基氧基}丁基)-苯磺酰胺；3-(4-([6-(((2S)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)己基氧基}丁基)-苯橫酰胺，3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基-2-羥基乙基}氨基)己基1氧基}丁基)-苯磺酰胺，N-(叔丁基)-3-(4-([6-(K2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基I-2-羥基乙基》氨基)己基-氧基!丁基)苯磺酰胺，N-(叔丁基)-3-(4-U6-(K2S)-2-3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基-2-羥基乙基}氨基)-己基氧基}丁基)-苯磺酰胺，N-(叔-丁基)-3-(4-U6-(((2R/S)-2-3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基-2-羥基乙基}氨基)己基-氧基}丁基)苯磺酰胺和在WO02/0^9"(GlaxoGroupLtd.)中公開的相關化合物；4-{(1R)曙2-(6畫{2畫(2，6-二氯爺基)氧基乙氧基}己基)氨基-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚和在WO03/024439(GlaxoGroupLtd.)中公開的相關化合物；N-(2-[4-((R)-2-羥基-2-苯基乙氨基)苯基乙基}-(議)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙胺和在美國專利No.6，576，793(Moran等)中^>開的相關化合物；^{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基乙基卜(R)-2-輕基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙胺和在Moran等的美國專利No.6,653,323中公開的相關化合物；以及它們的藥學上可接受的鹽。在特定的實施方案中，p2腎上腺素受體激動劑是N-(2-[4-((R)-2-羥基-2-苯基乙氨基)苯基J乙基}-(議)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙胺的結晶單鹽酸鹽。當使用時，p2-腎上腺素受體激動劑將以治療上有效量存在于藥物組合物中。通常，|52-腎上腺素受體激動劑以每劑量足以提供約0.05ng至500嗎的量存在。通過參考將上述專利和出版物公開的內容以其整體并入本文。能夠與本發明的結晶化合物聯合使用的有代表性的甾體抗炎劑包括，但不限于，甲基潑尼松龍、潑尼松龍、地塞米松、丙酸氟替卡松、6a，9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基卜lip-羥基-16a-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17卩-硫代羧酸S-氟代甲酯、6a，9a-二氟-11卩-羥基-16(1-甲基-3-氧代-17a-丙酰氧基-雄甾-l，4-二烯-17卩-硫代羧酸S-(2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯、倍氯米;^酯(例如，17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼縮松、莫米松酯(例如糠酸酯)、曲安西龍、羅氟奈德、環索奈德、丙酸布替可特、RPR-106541、ST-126等，或它們的藥學上可接受的鹽。當使用時，甾體抗炎劑將以治療上有效量存在于組合物中。通常，齒體抗炎劑將以每劑量足以提供約0.05ng至500jig的量存在。示范性的組合是式I化合物的晶型，或其溶劑化物，與作為p2腎上腺素能受體激動劑的沙美特羅，以及作為甾體抗炎劑的丙酸氟替卡松共同給藥。另一個示范性的組合是式I化合物的晶型，或其溶劑化物，與作為P2腎上腺素受體激動劑的A^2-[4-((及)-2-羥基-2-苯乙氨基)苯基乙基}-(及)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙胺的結晶單鹽酸鹽，以及作為甾體抗炎劑的6a，9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基l-llp-羥基-16a-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17^硫代羧酸氟代甲酯共同給藥。如上所述，這些藥劑可以一起配制或單獨配制。其它合適的組合包括，例如其它抗炎劑，例如NSAIDs(例如色甘酸鈉；奈多羅米鈉；磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如茶堿、PDE4抑制劑和混合的PDE3/PDE4抑制劑)；白三烯拮抗劑(例如孟魯司特)；白細胞三烯合成的抑制劑；iNOS抑制劑；蛋白酶抑制劑，例如類胰蛋白酶和彈性酶抑制劑；p-2整聯蛋白拮抗劑和腺苷受體激動劑或拮抗劑(例如腺苷2a激動劑)；細胞因子拮抗劑(例如趨化因子拮抗劑，例如白細胞介素抗體(aIL抗體)，特別地，alL-4療法，alL-13療法或它們的組合)；或細胞因子合成的抑制劑。能夠與本發明的結晶化合物聯合使用的有代表性的磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑或混合的PDE3/PDE4抑制劑包括，但不限于順4-氛基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-l-羧酸、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-l-酮；順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-l-醇；順-4-氰基-4-[3-(環戊氧基)-4-曱氧基苯基l環己烷-l-羧酸等，或它們的藥學上可接受的鹽。其它有代表性的PDE4或混合的PDE4/PDE3抑制劑包括AWD-12-281(elbion);NCS畫613(薦ERM);D陽4418(Chiroscience和Schering-Plough);CI-1018或PD-168787(Pfizer);在W099/16766(KyowaHakko)中公開的苯并間二氧雜環戊烯化合物；K-34(KyowaHakko);V-11294A(Napp);羅氟司特(Byk-Gulden);在WO99/47505(Byk-Gulden)中公開的pthalazinone化合物；普馬芬群(Byk-Gulden，現在的Altana);阿羅茶堿(Almirall-Prodesfarma);VM554/UM565(Vernalis);T國440(TanabeSeiyaku);和T2585(TanabeSeiyaku)。可以與本發明的結晶化合物聯合使用的有代表性的毒萆堿性拮抗劑(即抗膽堿能藥)包括，但不限于，阿托品、硫酸阿托品、氧阿托品、甲基硝酸阿托品、氫溴酸后馬托品、氫溴酸莨菪堿(d，l)、氫溴酸東莨菪堿、異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨、溴甲胺太林、丙胺太林溴化物、辛托品曱基溴化物、克利溴銨、copyrrolate(甘羅溴銨)、異丙^銨、溴美噴酯、氯化三乙己苯銨(Pathilone)、甲硫己環銨、鹽酸環戊通、托吡卡胺、鹽酸苯海索、，派侖西平、替侖西平、AF-DX116和美索曲明等，或它們的藥學上可接受的鹽；或者，對于以鹽形式列出的那些化合物，它們的可替換的藥學上可接受的鹽。可以與本發明的結晶化合物聯合使用的有代表性的抗組胺藥(即H,-受體拮抗劑)包括，但不限于，乙醇胺類，例如馬來酸卡比沙明、富馬酸氯馬斯汀、鹽酸苯海拉明和茶苯海明；乙二胺類，例如馬來酸(amleate)美吡拉敏、鹽酸千吡二胺和檸檬酸節吡二胺；烷基胺類，例如氯苯那敏和阿伐斯汀；哌噪類，例如鹽酸鞋溱、雙幾萘酸羥溱、鹽酸苯甲嗪、乳酸賽克利溱、鹽酸美克洛嚷和鹽酸西替立喚；哌啶類，例如阿司咪唑、鹽酸左卡巴斯汀、氯雷他定或它的去乙氧羰基類似物、特非那定和鹽酸非索那定；鹽酸氮革斯丁等，或它們的藥學上可接受的鹽；或者，對于以鹽形式列出的那些化合物，它們的可替換的藥學上可接受的鹽。除非另外顯示，與本發明的結晶化合物聯合給藥的其它治療刑的示范性適合劑量在每天大約0.05jig至每天100mg的范圍內。下面的制劑舉例說明了本發明的代表性藥物組合物，以及示范性的制備方法。可以任選地將一種或多種第二藥劑與本發明的結晶化合物(第一藥劑)一起配制。或者，可以將第二藥劑單獨配制并且與第一藥劑共同給藥，同時給藥或依次給藥。例如，在一個實施方案中，可以生產單一干粉制劑以包含本發明的結晶化合物和一種或多種第二藥劑。在另一個實施方案中，生產一種制劑以含有本發明的結晶化合物并且生產單獨的制劑以含有第二藥劑。然后可以將這類干粉制劑包裝在單獨的泡眼包裝中并且用單個DPI裝置給藥。f遞過^入發秀^^"態^于粉浙浙將0.2mg本發明的結晶化合物微粉化，然后與25mg乳糖摻合。然后將摻合的混合物裝入明膠吸入藥筒。使用粉末吸入器給予明膠的內容物。^f遞迎"f粉戎入器^秀#^"態^于粉浙浙制備本發明的微粉化結晶化合物(活性劑)與乳糖的大體積(bulk)制劑比為1:200的千粉。將該粉末裝入干粉吸入裝置，該裝置每劑量能夠遞送約10ng至100ng的活性劑。^于遞過定量^入器^爽時示態^辦浙通過將10g平均尺寸小于10jun的孩t粉化顆粒形式的活性劑分散在由0.2g卵磷脂溶于200mL軟化水中形成的溶液中，制備含有5wt。/。本發明的結晶化合物(活性劑)和0.1wt。/。卵磷脂的懸浮液。將該懸浮液噴霧干燥并且將得到的材料微粉化至平均直徑小于1.5fim的顆粒。將該顆粒裝入具有加壓的1,1，1，2-四氟乙烷的藥筒。或者，通過將5g平均尺寸小于10jim的微粉化顆粒形式的活性劑分散在由0.5g海藻糖和0.5g卵磷脂溶于100mL軟化水中形成的膠體溶液中，制備含有5wty。活性劑、0.5wt。/。卵磷脂和0.5wt。/。海藻糖的懸浮液。將該懸浮艱噴霧千燥并且將得到的材料微粉化至平均直徑小于1.5fim的顆粒。將該顆粒裝入具有加壓的1，1，1，2-四氟乙烷的^f遞迎,^器發秀W氣溶應浙浙通過將0.5mg本發明的結晶化合物(活性劑)溶解在1mL用檸檬酸酸化的0.9%氯化鈉溶液中，制備藥物組合物。將混合物攪拌并且聲處理直到活性劑溶解。通過緩慢地添加NaOH，將溶液的pH調節到在3至8范圍內的值(典型地為約5)。^f口應辨^態遂硬坊及及襲賴浙將下面的成分充分摻合，然后裝入硬明膠膠囊250mg本發明的結晶化合物、200mg乳糖(噴霧干燥的)和10mg硬脂酸鎂，每顆膠囊總共含有460mg組合物。^于口應#^態^t煮孕^浙浙將下面的成分混合以形成懸浮液，該懸浮液每10mL懸浮液含有100mg活性成分。成分量本發明的結晶化合物1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g對羥基苯甲酸甲酯0.15g對羥基苯甲酸丙酯0.05g粒狀糖25.5g山梨糖醇(70%溶液)12.85gVeegumk(VanderbiltCo.)1.0g嬌味劑0.035mL著色劑0.5mg蒸餾水適量至100mL將下面的成分摻合并且用0.5NHC1或0.5NNaOH將pH調節至4±0.5。成分_J_本發明的結晶化合物0.2g乙酸鈉緩沖液(0.4M)2.0mLHC1(0.5N)或NaOH(0.5N)適量至pH4水(蒸餾的、無菌的)適量至20mL實用性式I的化合物具有毒覃堿性受體拮抗劑活性，并且因此，預期式I化合物的晶型適用于治療由毒萆堿性受體介導的醫學狀況，即，通過用毒萆堿性受體拮抗劑治療而得到改善的醫學狀況。這類醫學狀況包括，舉例來說，肺障礙或疾病，包括與可逆性氣道阻塞有關的那些，例如慢性阻塞性肺疾病(例如，慢性和喘鳴性支氣管炎以及肺氣肺)、津喘、肺纖維化、過敏性鼻炎、鼻溢等。可以用毒蕈堿性受體拮抗劑治療的其它醫學狀況是生殖泌尿道障礙，例如膀胱活動過度或逼肌活動過強和它們的癥狀；胃腸道障礙，例如過敏性腸綜合征、憩室疾病、弛緩不能、胃腸運動過度障礙和腹瀉；心律失常，例如竇性心動過緩；帕金森氏病；認知障礙，例如阿爾茨海默氏病；dismenorrhea;等等。因此，在一個實施方案中，本發明涉及治療肺病的方法，該方法包括給予患者治療上有效量的結晶的聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯或其藥學上可接受的溶劑化物。當用于治療肺病時，典型地將以每天多個劑量(以單次日劑量或單次周劑量)通過吸入給予本發明的結晶化合物。通常，治療肺病的劑量將在大約10ng/天至200fig/天的范圍內。當通過吸入給藥時，本發明的結晶化合物通常具有產生支氣管擴張的作用。因此，在另一個實施方案中，本發明涉及在患者中產生支氣管擴張的方法，該方法包括給予患者產生支氣管擴張量的結晶的聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯或其藥學上可接受的溶劑化物。一般說來，產生支氣管擴張作用的治療有效劑量將在大約10ng/天至200叫/天的范圍內。在一個實施方案中，本發明涉及治療慢性阻塞性肺病或孝喘的方法，該方法包括給予患者治療上有效量的結晶的聯苯-2-基氨基甲酸1_(2-{4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基曱氨基}乙基)哌啶-4-基酯或其藥學上可接受的溶劑化物。當用于治療COPD或津喘時，本發明的鹽通常將以每日多個劑量或單次日劑量通過吸入給藥。通常，治療COPD或津喘的劑量將在大約10ng/天至200ng/天的范圍內。如在本文使用的，COPD包括慢性阻塞性支氣管炎和肺氣腫(例如，見Barnes,ChronicObstructivePulmonaryDisease,iV五"g/JAferf343:269-78(2000))。當被用于治療肺病時，本發明的結晶化合物任選與其它的治療劑聯合給藥。因此，在特定的實施方案中，本發明的藥物組合物和方法還包含治療上有效量的|32-腎上腺素受體激動劑、皮質類固醇、非甾體抗炎藥或它們的組合。在另一個實施方案中，本發明的結晶化合物用于拮抗生物系統和哺乳動物(特別是例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、豬、人等)中的毒覃堿性受體。在這種實施方案中，將治療上有效量的式I的結晶化合物給予所述哺乳動物。如果需要，然后可以使用常規方法和設備測定拮抗毒萆堿性受體的作用。本發明化合物的性質和實用性可以利用對于本領域技術人員公知的各種體外和體內試驗來證明。例如，在下述實施例中進一步詳細描述了有代表性的試驗。實施例提供下面的制備例和實施例以舉例說明本發明的特定實施方案。但是，除非具體顯示，這些特定的實施方案不以任何方式限制本發明的范圍。除非另外顯示，下列縮寫具有下述含義，本文中使用的并且沒有被定義的任何其他縮寫具有它們標準的含義AC腺苷酸環化酶ACh乙酰膽堿ACN乙腈BSA牛血清白蛋白cAMP3，-5，環腺苷一磷酸CHO中國倉鼠卵巢cM5克隆的黑猩猩Ms受體DCM二氯甲烷(即氯化亞甲基)DIPEAN，N-二異丙基乙胺dPBSDulbecco磷酸鹽緩沖鹽水DMSO二曱基亞砜EDC1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺EDTA乙二胺四乙酸FBS胎牛血清FIJPR熒光測定成像板讀數器HBSSHank's緩沖鹽溶液HEPES4-(2-羥基乙基)-l-哌溱乙磺酸hIVh克隆的人Mi受體hM2克隆的人M2受體hM3克隆的人M3受體hM4克隆的人M4受體hM5克隆的人Ms受體HOBTN-羥基苯并三唑HPLC高效液相色譜法IPA異丙醇MCh甲基膽堿MTBE甲基叔-丁基醚TFA三氟乙酸本文中使用的但沒有被定義的任何其它縮寫具有它們標準的、普遍被接受的含義。除非另外指出，試劑、原料和溶劑購自商品提供商(例如Sigma-Aldrich、Fluka等)并且在沒有進一步純化的情況下使用。除非另外顯示，使用裝配有具有3.5微米粒徑的ZorbaxBonusRP2.1x50mm柱(Agilent)的Agilent(PaloAlto，CA)系列1100儀器進行HPLC分析。用在214nm處的UV吸收度進行檢測。使用的流動相如下(按體積計)A是ACN(2%)、水(98%)和TFA(0.1%);B是乙腈(90%)、水(10%)和TFA(0.1%)。使用6分鐘梯度內10至70%B(余下的為A)的0.5mL/分鐘的流速，獲得HPLC10-70數據。相似地，使用5分鐘梯度內5至35%B;或10至^%B,獲得HPLC5-35和HPLC10-90數據。用AppliedBiosystems(FosterCity，CA)API-150EX型儀器獲得液相色諳質謙(LCMS)數據。用5分鐘梯度內10至90%流動相B獲得LCMS10-90數據。制備例1聯苯-2-基氨基曱酸哌啶-4-基酯在7(TC將聯苯-2-異氰酸酯(97.5g，521mmol)和4-羥基-7V-千基哌咬(105g，549mmol)—起加熱12小時。然后將反應混合物冷卻至50。C并且添加乙醇(lL)，然后緩慢地添加6MHC1(191mL)。然后將得到的混合物冷卻至環境溫度并且添加甲酸銨(98.5g，1.56mol)，然后4吏氮氣通過溶液劇烈鼓泡20分鐘。然后添加活性炭上鈀(20g，10wt%干基)并且在40。C加熱反應混合物12小時，然后通過珪藻土(Celite)墊過濾。然后在減壓下除去溶劑并將1MHC1(40mL)添加到粗殘余物中。然后用10NNaOH將混合物的pH調節至pH12。用乙酸乙酯(2x150mL)萃取水層并且干燥(硫酸鎂)有機層，過濾并且在減壓下除去溶劑，得到155g的標題中間體(100%收率)。HPLC(10-70)Rt=2.52;w々[M+H+lC18H2()N202的計算值297.15;實測值297.3。制備例2JV-爺基-iV-甲氨基乙醛向3-頸2-L燒瓶中添加JV-節基-iV-曱基乙醇胺(30.5g,0.182mol)、DCM(0.5L)、DIPEA(95mL，0.546mol)和DMSO(41mL，0.728mol)。使用水浴，將混合物冷卻至約-10。C并且以5分鐘間隔分四份添加三氧化硫吡咬-絡合物(87g，0.546mol)。在-10。C攪拌反應2小時。移開水浴前，通過添加水(0.5L)猝滅反應。分離水層并且用水(0.5L)和鹽水(0.5L)洗滌有機層，然后用硫酸鎂干燥并且過濾以提供標題化合物，在沒有進一步純化的情況下使用它。制備例3聯苯-2-基氨基甲酸l-2-(芐基曱氨基)乙基l哌啶-4-基酯向含有DCM(0.5L)中的制備例2的產物的2-L燒瓶中，添加制備例1的產物(30g，0.101mol)，接著添加三乙酰氧基硼氫化鈉(45g，0.202mol)。將反應混合物攪拌過夜，然后在劇烈攪拌下通過添加1N鹽酸(0.5L)猝滅。觀察到三層并且除去水層。用1NNaOH(0.5L)洗滌后，獲得均勻的有機層，然后用飽和的NaCl水溶液(0.5L)洗滌它，用硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下除去溶劑。通過溶解在最少量的異丙醇中并且將該溶液冷卻至0。C以形成固體來純化殘余物，收集該固體并且用冷的異丙醇洗滌，提供42.6g的標題化合物(95%收率)。MSw々[M+H+lC28H33N302的計算值444.3;實測值444.6。及廣3.51分鐘(10-70ACN:H20，反相HPLC)。制備例3A聯苯-2-基氨基曱酸l-〖2-(芐基甲氨基)乙基l哌啶-4-基酯通過甲磺酸化^V-千基-7V-甲基乙醇胺，然后將其與聯苯-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯在烷基化反應中反應，制備標題化合物。將500mL燒瓶(反應器燒瓶)裝以；V-節基-7V-甲基乙醇胺(24.5mL)、DCM(120mL)、NaOH(80mL;30wt。/。)和氯化四丁銨。在整個反應中以低速混合，將混合物冷卻至-10。C(冷浴)，并且將添加漏斗裝以DCM(30mL)和甲磺酰氯(15.85mL)，在30分鐘內以恒定的速率滴加它。添加是放熱的，并且持續攪拌15分鐘，同時使溫度平衡回到-10。C。保持反應至少IO分鐘以確保過量的甲磺酰氯完全水解。將250mL燒瓶裝以聯苯-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯(26g;按照制備例1中所述的制備)和DCM(125mL)，在室溫攪拌15分鐘，并且將混合物短暫冷卻至IO'C以形成於漿。然后經由添加漏斗將該於漿裝入反應器燒瓶。移開冷浴并且將反應混合物溫至5'C。將混合物轉移到分液漏斗，讓層建立，并且除去水層。將有機層轉移回到反應器燒瓶中，重新開始攪拌，將混合物保持至室溫，并且通過HPLC監測反應共3.5小時。將反應器燒瓶裝以NaOH(lM溶液；100mL)，攪拌，并且讓層建立。分離有機層，洗滌(NaCl飽和溶液)，在真空下部分減少其體積，并且使其經受重復的IPA洗滌。收集固體并且讓其風干(25.85g,98%純度)。由進一步加工母液獲得另外的固體(體積減少，IPA，冷卻)。制備例4聯苯-2-基氨基曱酸1-(2-曱氨基乙基)哌啶-4-基酯向帕爾(Parr)氬化燒瓶中添加制備例3的產物(40g，0.09mol)和乙醇(0.5L)。用氮氣沖洗該燒瓶并且與乙酸(20mL)—起添加活性炭上把(15g，10wt。/。(干基)，37%wt/wt)。在氫氣氛下在帕爾氬化器上保持混合物(50psi)3小時。然后過濾混合物并用乙醇洗滌。濃縮濾液并且將殘余物溶解在最少量的DCM中。緩慢地添加乙酸異丙酯(IO體積)，形成固體，收集該固體，提供22.0g的標題化合物(70Vo收率)。MS/w々[M+H+(:2111271^302的計算值354.2;實測值354.3。及/=2.96分鐘(10-70ACN:H20，反相HPLC)。制備例5聯苯-2-基氨基甲酸1-{2-(4-甲酰基苯曱酰基)甲氨基l-乙基}哌啶-4-基酯向三頸l-L燒瓶中添加4-羧基苯曱醛(4.77g，31.8mmo1)、EDC(6.64g，34.7mmol)、HOBT(1.91g,31.8mmol)和DCM(200mL)。當混合物均勻時，緩慢地添加制備例4的產物(10g，31.8mmol)在DCM(IOOmL)中的溶液。在室溫攪拌反應混合物大約16小時，然后用水(lx100mL)、INHC1(5x60mL)、1NNaOH(lx100mL)鹽水(lx50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮得到12.6g的標題化合物(92%收率；基于HPLC的純度為85°/<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><:291131]\304的計算值486.2;實測值486.4。及/=3.12分鐘(10-70ACN:H20，反相HPLC)。實施例1聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基1甲氨基1乙基)哌啶-4-基酯向三頸2-L燒瓶中添加異哌啶甲酰胺(5.99g，40.0mmo1)、乙酸(2.57mL)、硫酸鈉(6.44g)和異丙醇(400mL)。用冰浴將反應混合物冷卻到0-10。C并且緩慢地添加聯苯-2-基氨基甲酸1-{2-[(4-甲酰基苯甲酰基)甲氨基乙基}哌啶-4-基酯(11g，22.7mmol;按照制備例5中所述的制備)在異丙醇(300mL)中的溶液。在室溫攪拌反應混合物2小時，然后冷卻到0-10。C。分次添加三乙酰氧基硼氫化鈉(15.16g，68.5mmol)并且在室溫攪拌該混合物16小時。然后在堿壓下濃縮反應混合物至體積為約50mL并且用1NHC1(200mL)酸化該混合物至pH3。在室溫攪拌得到的混合物l小時，然后用DCM(3x250mL)萃取。然后用水浴將水相冷卻至0-5。C并且添加50%NaOH水溶液，以將混合物的pH調節至10。然后用乙酸異丙酯(3x300mL)萃取該混合物并且用水(100mL)、鹽水(2x50mL)洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮得到10.8g的標題化合物(80%收率。MSw々[M+H+<:351143]\504的計算值598.3;實測值598.6。及廣2.32分鐘(10-70ACN:H20，反相HPLC)。實施例2聯苯-2-基氨基甲酸1J2-H4-"-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)-苯甲酰基l曱氨基}乙基)哌啶-4-基酯的結晶二磷酸鹽將500mg聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基曱氨基}乙基)哌啶-4-基酯(0.826mmol的96%純物質；按照實施例1中所述的制備)溶于5ml水和1.5ml的1M磷酸中。用另外0.25ml的1M磷酸(等于2.1摩爾當量)將pH調節至大約pH5.3。通過0.2微米過濾器過濾該澄清的溶液、冷凍和凍干至干燥，以得到無定形二磷酸鹽。將20mg該無定形二磷酸鹽溶解在2ml的IPA:ACN(1:l)中。添加0.1ml水并且在攪拌下將混合物加熱至60。C。幾乎所有的固體溶解。讓懸浮液冷卻至環境溫度，在攪拌下，過夜。通過過濾收集得到的固體并且風干20分鐘，得到白色結晶固體形式的標題化合物(18.5mg，93%收率)。當使用極化光在顯微鏡下檢查時，該晶體表現出一些雙折射。實施例3聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)-苯曱酰基l甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯的結晶二磷酸鹽將5.0g聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯(游離堿；按照實施例1中所述的制備)與80ml的IPA:ACN(1:l)合并。添加4.0ml水并且在攪拌下將混合物加熱至50。C，形成澄清的溶液。在50。C向該溶液中滴加16ml1M磷酸。在5(TC攪拌得到的渾濁溶液5小時，然后讓其冷卻至環境溫度，在緩慢攪拌下，過夜。通過過濾收集得到的固體并且風干1小時，然后在真空下干燥18小時，得到白色結晶固體形式的標題化合物(5.8g，75y。收率)(HPLC純度為98.3%)。實施例4聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-"-氨曱酰基哌啶-l-基甲基)-苯甲酰基l甲氨基)乙基)哌啶-4-基酯的結晶單硫酸鹽將442mg聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基1甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯(0.739mmol96%純的物質；按照實施例1中所述的制備)溶于5mlH20:ACN(1:l)并緩慢地添加1.45mllN硫酸，同時監測pH。將pH調節至大約pH3.3。通過0.2微米過濾器過濾該澄清的溶液，冷凍和凍干至干燥，以得到單硫酸鹽。將30.3mg單硫酸鹽溶解在1.65mlIPA:ACN(10:l)中。通過將管置入預加熱的60'C水浴中30分鐘加熱懸浮液。形成粘性物質并且將加熱升高至7(TC持續30分鐘。因為物質仍然粘稠，將加熱降低至60。C并且加熱混合物另外1小時。關掉加熱并且讓混合物冷卻至室溫。4天后，物質看起來為固體，讓樣品放置另外9天。然后過濾固體并且使用真空泵干燥l小時，得到標題化合物(23mg，76%收率)。實施例5聯苯-2-基氨基甲酸l-(2"4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)-苯曱酰基l曱氨基}乙基)哌啶-4-基酯的結晶單硫酸鹽將161g單硫酸鹽(按照實施例4中所述的制備)溶解在8.77mlIPA:ACN(10:l)中。通過將小瓶置入預加熱的70。C水浴中持續1.5小時加熱懸浮液。5分鐘內形成油滴。將加熱降低至60。C并且將混合物加熱另外1.5小時，接著在50。C加熱40分鐘，在40。C加熱40分鐘，然后在30。C加熱45分鐘。關掉加熱并且讓混合物緩慢地冷卻至室溫。第二天，在顯微鏡下觀察物質，其顯示針狀結晶和片狀結晶。然后在40。C加熱物質2小時，在35。C加熱30分鐘，然后在30。C加熱30分鐘。關掉加熱并且讓混合物緩慢地冷卻至室溫。然后過濾固體并且使用真空泵干燥l小時，得到標題化合物(117mg，73%收率)。實施例6聯苯-2-基氨基曱酸l-(24〖4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)-苯甲酰基l甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯的結晶草酸氫鹽將510mg聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基曱基)苯甲酰基曱氨基}乙基)哌梵-4-基酯(0.853mmol96%純的物質；按照實施例1中所述的制備)溶于5mlH20:ACN(1:l)中并且緩慢地添加1.7mllM含水草酸，同時監測pH。將pH調節至大約pH3.0。通過0.2微米過濾器過濾該澄清的溶液，冷凍和凍干至干燥，以得到草酸氬鹽。將31.5mg草酸氫鹽溶解在2.76ml94%IPA/6%H20中。在預加熱的6(TC水浴中攪拌混合物2.5小時。25分鐘后，所有樣品呈溶液。關掉加熱并且讓混合物冷卻至室溫。第二天，存在少量的粘性物質。在4'C冷藏小瓶。4天后，粘性物質還存在。然后將小瓶放置在室溫下并且在一個月后觀察。該物質看起來為固體，并且在顯微鏡下觀察為結晶。然后過濾固體并且使用真空泵干燥l小時，得到標題化合物(20mg，63.5%收率)。實施例7聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)-苯甲酰基l甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯的結晶草酸氫鹽將150mg草酸氫鹽(按照實施例6中所述的制備)溶解在13.1ml94%IPA/6%H20中。在預加熱的60。C水浴中攪拌混合物2.5小時。關掉加熱并且讓混合物冷卻至室溫。在4。C冷藏小瓶。6天后，觀察到油狀物質，在小瓶的側面看起來其為晶體。然讓小瓶達到室溫，此時加入晶種(來自實施例6的結晶物質)并且讓其放置16天。在該時間期間，觀察到更多的晶體從溶液中析出。然后過濾固體并且使用真空泵干燥14小時，得到標題化合物(105mg，70%收率)。實施例8結晶游離堿聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{〖4-(4-氨曱酰基哌啶-l-基甲基)苯曱酰基1曱氨基}乙基)哌啶-4-基酯(1型)將109mg聯苯-2-基氨基甲酸l-(2-U4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基曱基)苯曱酰基]曱氨基}乙基)哌啶-4-基酯(按照實施例1中所述的制備)溶解在0.56mlH20:ACN(1:l)中。將將懸浮液留在小瓶中(將蓋松松地放在上端)以允許更慢的蒸發時間。將小瓶放在氮氣流環境中，不過氮氣不用于蒸發，僅用于環境。在l天之內可見沉淀物，在顯微鏡下觀察它為結晶。然后將固體放置在高真空管線(line)上以除去全部溶劑，得到標題化合物。定量回收率，HPLC純度為97.8%。在可替代的方法中，在溶解在1120:ACN(1:l)(大約350mg/mL)中后，在5。C儲存小瓶，并且在第2天可見沉淀物。過濾固體，用水沖洗，并且真空干燥過夜。回收率為55%,固體具有98.2%純度以及液體具有92.8%純度。實施例9結晶游離堿聯苯基-2-基氨基甲酸l-(2-H4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基曱基)苯曱酰基1甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯(1型)將50.4mg聯苯-2-基氨基曱酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基1甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯(按照實施例1中所述的制備)溶解在0.144mlH20:ACN(1:l)中。將懸浮液留在小瓶中(將蓋松松地放在上端)以允許更慢的蒸發時間。在4'C冷藏小瓶6天。2天后可見到沉淀物。過濾固體并且放置在高真空管線上以除去全部溶劑，得到白色固體形式的標題化合物(27.8mg，55.2%收率)。實施例10結晶游離堿聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{〖4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基1曱氨基}乙基)哌啶-4-基酯(1型)使用稍微加熱，將230mg聯苯-2-基氨基曱酸1-(2-{4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基1甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯(按照實施例1中所述的制備)溶解在0.2mlH2O:ACN(1:l)中。然后在70。C水浴中加熱混合物2小時。關掉加熱并且讓混合物冷卻至室溫，然后在4'C冷藏1小時。然后添加50nl水(有油出來)，接著添加40jilACN以4吏樣品返回溶液中。在室溫緩慢攪拌下添加晶種(來自實施例8的結晶物質)。晶體開始形成并且在緩慢攪拌下，讓混合物放置過夜。第二天，應用加熱冷卻循環(30。C持續IO分鐘，40。C持續IO分鐘，然后50。C持續20分鐘)。關掉加熱并且在緩慢攪拌下，讓混合物冷卻過夜。第二天，應用第二次加熱冷卻循環(60。C持續1小時，在70。C觀察到溶解)。關掉加熱并且在緩慢攪拌下，讓混合物冷卻過夜。第二天，晶體呈現并且應用第三次加熱冷卻循環(60。C持續3小時)。關掉加熱并且在緩慢攪拌下，讓混合物冷卻過夜。第二天，應用加熱冷卻循環(60。C持續3小時，緩慢冷卻，然后60。C持續3小時)。關掉加熱并且在緩慢攪拌下，讓混合物冷卻過夜。3天后，過濾固體并且將其放置在高真空管線上以除去全部溶劑，得到標題化合物。實施例11結晶游離堿聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基1甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯m型)將70mg聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基1甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯(按照實施例1中所述的制備)溶解在0.1mLACN中。添加0.3mlMTBE后，溶液出現渾濁。添加另外50nlACN以使溶液(155mg/mlACN:MTBE=1:2)澄清。將混合物留在小瓶中并且加蓋。到第二天出現晶體。然后過濾固體并將其放置在高真空管線上以除去全部溶劑，得到標題化合物。實施例12粉末X-射線衍射用Rigaku衍射儀、使用CuKa輻射(30.0kV，15.0mA)獲得粉末X射線衍射圖。用測角計以3。/分鐘的連續掃描模式、在2至45。的范圍內以0.03。步長進行分析。在石英樣本架上將樣品制備成粉末狀物質的薄層。用硅金屬標準品標定該儀器。實施例2的二磷酸鹽樣品的PXRD圖顯示物質是結晶的。實施例3的結晶二磷酸鹽樣品的典型PXRD圖顯示在圖1中。實施例4的單疏酸鹽樣品的PXRD圖顯示物質是結晶的。實施例5的結晶單硫酸鹽樣品的代表性PXRD圖顯示在圖8中。實施例6的草酸氫鹽樣品的PXRD圖顯示物質是結晶的。實施例7的結晶草酸氫鹽樣品的代表性PXRD圖顯示在圖13中。實施例8和9的游離堿(I型)樣品的PXRD圖顯示物質是結晶的。實施例10的游離堿(I型)樣品的代表性PXRD圖顯示在圖18中。實施例11的游離堿(II型)樣品的代表性PXRD圖顯示在圖23中。實施例13熱分析使用帶有熱分析控制器的TAInstrumentsModelQ-10模件進行差示掃描量熱法(DSC)。收集數據并4吏用TAInstrumentsThermalSolutions軟件進行分析。將約1-4毫克樣品準確地稱重到帶有蓋的鋁盤中。使用10。C/分鐘的線型加熱裝置(ramp)、從室溫至大約300。C進行樣品評價。在使用期間，將DSC小室用干燥氮氣吹掃。如圖2中所見，實施例3的結晶二磷酸鹽樣品的代表性DSC曲線顯示在約63.8。C和154.3。C處的兩個轉變。該DSC曲線證明，這種結晶二磷酸鹽具有可接受的至良好的熱穩定性，熔化峰在約154.5'C并且在150。C以下沒有熱分解。DSC曲線還顯示在約135。C開始吸熱熱流動。實施例4的單硫酸鹽樣品的代表性DSC曲線顯示在約57。C和73.2。C處的兩個轉變。如圖10中所見，實施例5的結晶單硫酸鹽樣品的代表性DSC曲線顯示在76。C處的轉變，這證明這種結晶單硫酸鹽具有在約76.5。C處的熔化峰。實施例6的結晶草酸氫鹽樣品的代表性DSC曲線顯示在69.2。C和122.8。C處的兩個轉變。如圖15中所見，實施例7的結晶草酸氫鹽樣品的代表性DSC曲線顯示在73。C處的轉變。該DSC曲線證明這種結晶草酸氫鹽具有在約73.7'C處的熔化峰。實施例8的結晶游離堿(I型)樣品的代表性DSC曲線顯示在90.4。C處的轉變。實施例9的結晶游離堿(I型)的DSC曲線顯示在86.1'C和103.6。C處的兩個轉變。如圖19中所見，實施例10的結晶游離堿(I型)樣品的代表性DSC曲線顯示在封閉盤中有兩個轉變(83.9。C和102.1°C)，但在開放盤中顯示在102.5'C處的一個轉變(早期峰是由于水和/或溶劑引起的)。該DSC曲線證明這種結晶游離堿具有優異的熱穩定性，熔化峰在約102.7。C并且在80。C以下沒有熱分解。DSC曲線還顯示在約90。C開始吸熱熱流動。如圖24中所見，實施例11的結晶游離堿(II型)樣品的代表性DSC曲線顯示在98.6。C處的轉變，這證明這種結晶游離堿具有優異的熱穩定性，熔化峰在約98.6。C并且在75'C以下沒有熱分解。DSC曲線還顯示在約75。C開始吸熱熱流動。使用具有高分辨率能力的TAInstrumentsModelQ-50模件進行熱重量分析(TGA)。收集數據并4吏用TAInstrumentsThermalSolutions軟件進行分析。將重約10毫克的樣品放置到鉑盤上，并用高分辨-加熱速率從室溫至300'C進行掃描。在使用期間，將平衡室和加熱爐室用氮氣流吹掃。如圖3中所見，實施例3的結晶二磷酸鹽樣品的代表性TGA曲線顯示在低于155。C的溫度有溶劑和/或水的損失(8.20/0)。實施例4的結晶單硫酸鹽樣品的TGA曲線顯示在低于116'C的溫度下有溶劑和/或水的損失(12.6%)。如在圖9中所見，實施例5的結晶單硫酸鹽樣品的代表性TGA曲線顯示在低于150。C的溫度下有溶劑和/或水的損失(13.7%)。實施例6的結晶草酸氬鹽樣品的TGA曲線顯示在低于125'C的溫度下有溶劑和/或水的損失(15.4%)。如在圖14中所見，實施例7的結晶草酸氫鹽樣品的代表性TGA曲線顯示在低于125。C的溫度下有溶劑和/或水的損失(12.7%)。實施例8的結晶游離堿(I型)樣品的TGA曲線顯示在低于75'C的溫度下有溶劑和/或水的損失(7.3%)。實施例9的結晶游離堿(I型)樣品的TGA曲線顯示在低于70。C的溫度下有溶劑和/或水的損失(5.2%)。如在圖20中所見，實施例10的結晶游離堿(I型)樣品的代表性TGA曲線顯示在低于98""C的溫度下有溶劑和/或水的損失(3.8%)。如在圖25中所見，實施例11的結晶游離堿(II型)樣品的代表性TGA曲線顯示在低于98。C有溶劑和/或水的損失(3.0%)。這些TGA曲線表明，本發明的結晶化合物從室溫至適當升高的溫度(例如，75-150。C)損失了少量的重量，這與殘留水份或溶劑的損失是一致的。實施例14動態水份吸附評估使用VTI大氣微量天平，SGA-100系統(VTI公司，Hialeah，FL33016)進行動態水份吸附(DMS)評估(又稱為水份吸附-解吸特性)。使用大約10毫克的試樣量，并且在開始分析時將濕度設置在環境值。典型的DMS分析由三次掃描組成環境至2。/。相對濕度(RH)，2V。RH至90%RH，90%RH至5%RH，掃描速率為5%RH/步。每兩分鐘測定質量，當5個連續點的樣品質量穩定在0.01%之內時，將RH轉換為下一個值(+/-5%RH)。如圖4中所示，實施例3的結晶二磷酸鹽樣品的代表性DMS曲線顯示可逆的吸附/解吸特性，具有低吸濕性，當暴露于2-卯％RH時，重量增加3.3%并且在40-75%RH的濕度范圍內重量增加0.6%。如圖11中所示，實施例5的結晶單硫酸鹽樣品的代表性DMS曲線顯示了可逆的吸附/解吸特性，具有低吸濕性，當暴露于2-90。/。RH時具有10%重量增加，并且在40-75%RH的濕度范圍內，具有1.8%重量增加。如圖16中所示，實施例7的結晶草酸氳鹽樣品的代表性DMS曲線顯示了可逆的吸附/解吸特性，具有低吸濕性，當暴露于2-90。/。RH時，具有5.3%重量增加，并且在40-75%RH的濕度范圍內，具有1.1%重量增加。如圖21中所示，實施例IO的結晶游離堿(I型)樣品的代表性DMS曲線顯示了可逆的吸附/解吸特性，具有低吸濕性，當暴露于2-90%RH時，具有10%重量增加，并且在40-75%RH的濕度范圍內，具有1.2%重量增加。如圖26中所示，實施例11的結晶游離堿(II型)樣品的代表性DMS曲線顯示了可逆的吸附/解吸特性，具有低吸濕性，當暴露于2-90%RH時，具有9%重量增加，并且在40-75%RH的濕度范圍內，具有1.3%重量增加。這些DMS曲線證明，本發明的結晶化合物具有可逆的吸附/解吸特性，具有低吸濕性。當暴露于寬的濕度范圍時，該結晶化合物具有可接受的重量增加。可逆的水份吸附/解吸特性證明，本發明的結晶化合物具有可接受的吸濕性并且不潮解。實施例15固態穩定性評估在-20'C(封閉的容器)和40°C/75%RH(開放和封閉的容器)下，將實施例3的結晶二磷酸鹽樣品(各約1-2毫克)貯藏在多個3mL硼硅酸鹽小瓶中。以特定的間隔，通過下面的HPLC方法分析代表性小瓶的全部內容物柱XterraMsC18,4.6x250mm，5jim(部件編號為186000494);流動相A:0.1MNH4Ac，pH7.0;流動相B:100%ACN;流速1mL/min;注射體積10^L;檢測器240nm;梯度-時間(以分鐘計)(%流動相B):0.0(8);5.00(28);22.00(42);30.00(100);35.00(100);35.10(8);和45.00(8)。將樣品制備為10mM檸檬酸鹽緩沖生理鹽水，pH5中的0.5mg/mL儲備溶液。對于實施例3的結晶二磷酸鹽，根據HPLC面積百分比測定，樣品的初始純度為98.3%。貯藏6周后，對于保持在全部條件下的樣品，在化學純度方面沒有可檢測的變化，在物質的外觀方面沒有可觀察到的變化，并且DSC和TGA的分析顯示沒有可檢測的差異。實施例16元素分析使用FlashEA1112元素分析儀(CEElantech,Lak畫od，NJ)，通過燃燒分析測定了本發明結晶化合物樣品的下列元素百分比。對于實施例5的結晶單硫酸鹽52.88%碳，7.10%氫，8.81%氮，27.17%氧和4.03%硫(預期的)；52.11%碳，6.90%氫，8.42%氮，24.94%氧和4.06%石克(結果)。對于實施例7的結晶草酸氫鹽54.54°/。碳，6057%氬，8.15%氮和30.74%氧(預期的)；56.33%碳，6.90%氪，8.22%氮和26.32%氧(結果)。實施例17微粉化用噴射式研磨機將13克實施例3的結晶二磷酸鹽樣品微粉化，得到8.7克自由流動的白色粉末，顯微鏡檢查時觀察到了雙折射(67%回收率)。微粉化前，通過HPLC面積百分比測定，該結晶二磷酸鹽具有98.1%的初始純度。該微粉化材料的純度相同。微粉化前材料的含水量為6.54wt%，微粉化材料的含水量為6.23wt%。在微粉化過程中，沒有遇到問題。粒徑分布如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>與未微粉化材料相比，在微粉化材料的粉末X-線衍射圖、TGA、DSC、DMS、化學純度、光學純度和水分含量方面沒有觀察到顯著變化。例如，如實施例14中所注釋的，在40-75%RH的濕度范圍內，實施例3的結晶二磷酸鹽樣品的代表性DMS曲線顯示0.6。/。重量增加，而在該濕度范圍內微粉化材料顯示0.7%重量增加。實施例18吸入溶液穩定性用0.5mg/mL游離堿等效物(使用按照實施例3中所述制備的結晶二磷酸鹽)在10mM杵檬酸鹽緩沖生理鹽水，pH5中制備溶液。在緩沖液中結晶鹽的溶解度大于游離堿等效物的40mg/mL。在40。C/75%RH下貯藏一個月后觀察到少于0.5%降解。試驗l放射配體結合試驗愛琳亞^w勿應斧/4"應使分別地穩定表達克隆的人hMphM2、hM3和hM4毒萆堿性受體亞型的CHO細胞系在由HAM'sF-12組成的的培養基中生長至接近匯合，HAM，sF-12補充了10。/。FBS和250ng/mL遺傳霉素。使細胞在5%C02，37。C培養箱中生長并用在dPBS中的2mMEDTA提起。通過在650xg離心5分鐘收集細胞，并將細胞沉淀在-80。C冷凍儲存或立即制備膜。關于膜制備，將細胞沉淀再混懸在細胞溶解緩沖液中并用PolytronPT-2100組織破裂儀(KinematicaAG;20秒x2次破裂)勻漿。在4。C在40，000xg離心粗制膜15分鐘。然后將膜沉淀用再混懸緩沖液再混懸，并再次用Polytron組織破裂儀勻漿。通過在Lowry，O.等，/。imi""/B/oc/ie脂s^v，193:265(1951)中描述的方法來測定膜懸浮液的蛋白質濃度。將所有膜以等分樣在-80'C冷凍儲藏或立即使用。制備的hMs受體膜的等分樣直接購自PerkinElmer且儲存在-80。C直到使用。^/"毒j^^'^菱糸亞f/^/7、AM2、ZiA^#/iAf5#放射翁體錯合試驗在96孔微量滴定板中以lOOpl的總試驗體積進行放射配體結合試驗。將穩定表達hMphM2、hM3、hM4或hMs的毒覃堿性亞型的CHO細胞膜稀釋在試驗緩沖液中至下述特定的靶蛋白濃度(Hg/孔)對于固i10ng,對于hM210-15ng，對于hM310-20jig，對于hM410畫20jig以及對于hM510-12ng。在試驗板加入之前，利用Polytron組織破裂儀短暫地勻化該膜(IO秒)。測定放射配體K。值的飽和結合研究是利用0.001nM-20nM濃度的L-[N-甲基-3H氯甲東茛菪堿([3H-NMS)(TRK666，84.0Ci/mmol，AmershamPharmaciaBiotech,Buckinghamshire,英國)進行的。測定試驗化合物Ki值的置換試驗是用InM卩H-NMS和11個不同試驗化合物濃度進行的。首先將試驗化合物溶解在稀釋緩沖液中至濃度為400nM，然后用稀釋緩沖液連續地稀釋5x至最終濃度為10pM至100nM。添加至試驗板的順序和體積如下25jiL放射配體，25jiL稀釋的試驗化合物和50jiL膜。在37。C培養試驗板60分鐘。通過用在1%BSA中預處理的GF/B玻璃纖維濾板(PerkinElmerInc.,Wellesley，MA)快速過濾，終止結合反應。用洗滌緩沖液(10mMHEPES)沖洗濾板三次以除去未結合的放射性。然后風干該板，并向每孔中加入50nLMicroscint-20液體閃爍液(PerkinElmerInc.，Wellesley，MA)。然后在PerkinEhnerTopcount液體閃爍計數儀(PerkinElmerInc.,Wellesley,MA)中對該板計數。利用一位點竟爭模型，用GraphPadPrism軟件包(GraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CA)，通過非線性回歸分析來分析結合數據。利用Cheng-Prusoff方程式(ChengY;PrusoffW.H.J5/oc/ie附ic"/尸^AWflco/ogv，22(23):3099-108(1973))，從觀察到的放射配體的IC5。值和Kn值計算試驗化合物的Ki值。將Ki值轉化成pKi值以確定幾何平均數和95%置信區間。然后將這些概括性統計數字再轉化回成Ki值，用于數據報告。在這一試驗中，較低的Kj值表明試驗化合物對受試的受體具有較高的結合親和性。當在本試驗或類似的試驗中測試時，發現式I的化合物對于M3毒覃堿性受體亞型具有小于約5nM的Ki值。試驗2毒蕈堿性受體功能效力試驗^歡#歡動浙介尋##斧/^膽滯在這一試驗中，通過測量試驗化合物阻滯在表達hM2受體的CHO-K1細胞中毛喉素-介導的cAMP累積的氧化震顫素抑制的能力，來測定受試化合物的功能效力。按照生產商的用法說明，利用有125I-cAMP的快速板(flashplate)腺苷酸環化酶激活試驗系統(NENSMP004B，PerkinElmerLifeSciencesInc.，Boston,MA)，以放射免疫測定格式進行cAMP試驗.用dPBS沖洗細胞一次，并用如在上面細胞培養和膜制備部分中描述的胰蛋白酶-EDTA溶液(0.05，o胰蛋白酶/0.53mMEDTA)提起細胞。通過在50mLdPBS中在650xg離心五分鐘來洗滌分離的細胞兩次。然后將細胞沉淀再混懸在10mLdPBS中，并用CoulterZl二元粒子計數器(BeckmanCoulter,Fullerton，CA)來計數細胞。在650xg再次離心該細胞五分鐘，并再混懸在刺激緩沖液中至分析濃度為每毫升1.6xl0、2.8xl0&個細胞。最初將受試化合物溶解在稀釋緩沖液(補充了lmg/mLBSA(0.1%)的dPBS)中至濃度為400jiM,然后連續地用稀釋緩沖液稀釋至最終摩爾濃度為IOOjiM至O.lnM。以相似的方式稀釋氧化震顫素。為測定AC活性的氧化震顫素抑制作用，將25nL毛喉素(稀釋在dPBS中，最終濃度為25nM)、25pL稀釋的氧化震顫素和50pL細胞加入激動劑試驗孔。為測定受試化合物阻滯氧化震顫素抑制的AC活性的能力，將25pL毛喉素和氧化震顴素(稀釋在dPBS中，最終濃度分別為25jiM和5jiM)、25fiL稀釋的受試化合物和50jiL細胞加入剩余的試驗孔。將反應在37'C培養10分鐘并通過加入IOOjaL冰冷的檢測緩沖液來停止反應。密封板、在室溫培養過夜并在次日早晨在PerkinEhnerTopCount液體閃爍計數儀(PerkinElmerInc.,Wellesley,MA)上計數。基于觀察到的樣品的計數和如在生產商用戶手冊中描述的cAMP標準品，計算產生的cAMP的量(pmol/孔)。使用GraphPadPrism軟件包(GraphPadSoftware,Inc.，SanDiego，CA)，利用非線性回歸、一位點竟爭方程式，通過非線性回歸分析來分析數據。^使用Cheng-Prusoff方程式來計算Kj，分別利用氧化震顫素濃度-響應曲線的ECs。和氧化震顫素試驗濃度作為KD和[L。將Ki值轉化為pKi值，以測定幾何平均值和95%置信區間。然后將這些概述性的統計值轉回成Ki值，用于數椐報告。在這一試驗中，較低的Ki值表明受試化合物在受試的受體上具有較高的功能活性。當在本試驗或類似的試驗中測試時，發現式I的化合物對于阻滯在表達hM2受體的CHO-K1細胞中毛喉素-介導的eAMP累積的氧化震顴素抑制，具有小于約5nM的Ki值。歡動浙介導種/^S7G7P)^潛合辨逸滯在第二個功能試驗中，通過測量化合物在表達hM2受體的CHO-K1細胞中阻滯氧化震顫素刺激的"SGTPYS-結合的能力，來測定受試化合物的功能效力。在使用時，解凍冷凍的膜，然后將其稀釋在每孔有5-10ng蛋白質的最終粑組織濃度的試驗緩沖液中。利用PolytronPT-2100組織破裂儀短暫地勻化膜，然后加入試驗板。在每個試驗中，測定激動劑氧化震顫素刺激["SGTPYS結合的EC卯值(對于90%最大響應的有效濃度)。為測定試驗化合物抑制氧化震顫素-刺激的[35SGTPyS結合的能力，將下述物質加入96孔板的每個孔中25jiL有["SGTPyS(0.4nM)的試驗緩沖液，25nL氧化震顫素(EC9。)和GDP(3nM)，25jiL稀釋的受試化合物和25nL表達hM2受體的CHO細胞膜。然后在37。C培養試驗板60分鐘。利用PerkinElmer96-孔收獲儀，用1V。BSA預處理的GF/B濾器過濾試驗板。用水冷的沖洗緩沖液沖洗板3x3秒，然后空氣或真空干燥。將Microscint-20閃爍液(50pL)加入每個孔中，密封每個板，并在Topcounter(PerkinElmer)上計數放射性。用GraphPadPrism軟件包(GraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CA),利用非線性回歸、一位點竟爭方程式，通過非線性回歸分析來分析數據。使用Cheng-Prusoff方程式來計算Ki,分別利用試驗化合物的濃度-響應曲線的ICsn值和試驗中的氧化震顫素濃度作為Kd和[L，配體濃度。在這一試驗中，較低的Kj值表明受試化合物在受試的受體上具有較高的功能活性。當在本試驗或類似的試驗中測試時，發現式I的化合物對于在表達hM2受體的CHO-K1細胞中氧化震顫素-刺激的[35SGTPYS結合的阻滯具有小于約5nM的Ki值。經由/^//，及試發^歡動浙-介^^夯斧放^膽滯與Gq蛋白偶聯的毒蕈堿性受體亞型(MpM3和Ms受體)，在激動劑結合受體時激活磷脂酶C(PLC)通路。結果，活化的PLC水解磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)成二酰基甘油(DAG)和磷脂酰-1,4，5-三磷酸(IP3)，其依次從細胞內存儲處即內質網和肌質網產生鈞釋放，FLIPR(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)試驗通過4吏用當游離鉀結合時發焚光的鉤敏感性染料(Fluo-4AM，MolecularProbes,Eugene,OR)，利用細胞內鈣的這一增加。用FLIPR實時測定該熒光事件，其檢測到用人1V^和M3以及黑猩猩M5受體克隆的單層細胞的熒光變化。通過拮抗劑抑制激動劑介導的細胞內鈣增加的能力能測定拮抗劑效力。對于FLIPR鉀刺激試驗，在進行試驗前的晚上，將穩定表達hMj、hM3和cM5受體的CHO細胞種入96-孔FLIPR板。通過用Cellwash(MTXLabsystems，Inc.)用FLIPR緩沖液(IOmMHEPES,pH7.4，2mM氯化4丐，2.5mM丙磺舒，在無鋦和鎂的HBSS中)洗滌接種的細胞兩次，以除去生長培養基并留下50nL/孔的FLIPR緩沖液。然后用50jiL/孔的4jiMFLUO-4AM(制成2x、溶液)在37'C，5%二氧化碳下培養細胞40分鐘。在染料培養期后，用FLIPR緩沖液洗滌細胞兩次，留下50jiL/孔的最終體積。為測定拮抗劑效力，首先測定氧化震顫素的細胞內Ca"釋放的劑量依賴性刺激，以使隨后可以測量在EC卯濃度抗氧化震顫素刺激的拮抗劑效力。首先用化合物稀釋緩沖液培養細胞20分鐘，隨后加入激動劑，這是通過FLIPR進行的。按照在FLIPR測量和下面的數據還原部分中的詳細方法，結合公式ECf-((F/100-F)a1/H)aEC5。，產生氧化震顫素的EC9。值。在刺激板中制備3xECp的氧化震顫素濃度，以便將EC卯濃度的氧化震顫素加入拮抗劑抑制試驗板的每個孔中。用于FLIPR的參數是膝光時長為0.4秒，激光強度為0.5瓦特，激發波長為488nm和發射波長為550nm。通過在添加激動劑前測量熒光變化10秒鐘來確定基線。在激動劑刺激后，每0.5至1秒FLIPR連續地測量熒光變化1.5分鐘來捕捉最大熒光變化。將熒光變化表示為每孔最大熒光減去基線熒光。利用S劑量-響應的嵌入(built-in)模型，用GraphPadPrism(GraphPadSoftware,Inc.,SanDiego，CA),通過非線性回歸，對藥物濃度的對數分析原始數據。按照Cheng-Prusoff方程式(Cheng&Prusoff，1973),利用氧化震顫素ECso值作為Ko和配體濃度的氧化震顫素EC卯，通過Prism確定拮抗劑Ki值。在這一試驗中，較低的Ki值表明受試化合物在受試的受體上具有較高的功能活性。當在本試驗或類似的試驗中測試時，發現式I的化合物對于阻滯在穩定地表達hM3受體的CHO細胞中激動劑介導的鈣釋放具有小于約5nM的Ki值。試驗3乙酰膽堿誘導的支氣管收縮的豚鼠模型中支氣管保護作用的持續時間的測定釆用本體內試驗來評價顯示毒萆堿性受體拮抗劑活性的受試化合物的支氣管保護作用。通過籠子卡片單個地鑒定體重250至350g的6只雄性豚鼠(Duncan誦Hartley(HsdPoc:DH)Harlan，Madison,WI)的組。在整個研究中，允許動物隨意獲得食物及水。在全身體暴露給藥室(R&SMolds,SanCarlos,CA)中經10分鐘吸入給予試驗化合物。安排給藥室，以便從中央總管能將氣霧劑同時遞送至6個單獨的室。將豚鼠暴露于受試化合物或載體(WFI)的氣霧劑中。這些氣霧劑產生自水溶液，例用LCStar霧化器裝置(Model22F51,PARIRespiratoryEquipment,Inc.Midlothian,VA)，在22psi的壓力下由氣體混合物(C02=5%，02=21%和N2=74%)驅動。在該操作壓力通過霧化器的氣體流量是大約3L/分鐘。通過正壓將產生的氣霧劑驅趕入室。在遞送氣霧化的溶液過程中不使用稀釋空氣。在10分鐘霧化期間，大約1.8mL的溶液被霧化。通過比較填充霧化器的霧化前和霧化后的重量，來重量分析地測量該值。在給藥后1.5、24、48和72小時，利用全身體積掃描術評價經由吸入給予的受試化合物的支氣管保護作用。在肺評價開始前四十五分鐘，用氯胺酮(43.75mg/kg)、甲苯噻喚(3.50mg/kg)和乙酰丙嚷(1.05mg/kg)肌內注射來麻醉每只豚鼠。在手術位置備皮并用70%乙醇清潔后，做頸腹面的2-3cm中線切口。然后，分離頸靜脈并插入充滿鹽水的聚乙烯導管(PE-50，BectonDickinson，Sparks,MD)以使得靜脈內輸注在鹽水中的ACh(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)。然后解剖使開氣管游離并插入14G特氟隆管(#NE-014,SmallParts,MiamiLakes,FL)。如果需要，通過進一步肌內注射前面提及的麻醉混合物來維持麻醉。如果動物對掐它的爪有反應或如果呼吸速度大于100次呼吸/分鐘，則監測和調節麻醉的深度。一旦插管完成，就將動物置于體積掃描器(弁PLY3114，BuxcoElectronics,Inc.,Sharon,CT)中和插入食管壓力導管(PE-160,BectonDickinson,Sparks,MD),以測管導管連接至體積掃描器的開口以使豚鼠能呼吸來自室外的空氣。然后密封室。使用加熱燈維持體溫，并利用10mL校準注射器(#5520系列，HansRudolph,KansasCity,MO)用4mL空氣4吏豚鼠的肺膨脹3次，以確保下氣道不崩塌且該動物不會通氣過度。一旦測定順應性基線值在0.3-0.9mL/cm1120范圍內，且阻力基線值在0.1-0.199cmH20/mL/秒范圍內，就開始肺評價。Buxco肺測量計算機程序使得能夠收集和導出肺的值。開始這一程序啟動了試驗方案和數據收集。通過Buxco壓力傳導器測量隨每次呼吸在體積掃描器內發生的體積隨時間的變化。通過整合隨時間變化的該信號，計算每次呼吸的流量測量值。通過Buxco(MAX2270)前置放大器將該信號和利用Sensym壓力傳導器(#TRD4100)收集的肺驅動壓力變化連接至數據收集界面(#，sSFT3400和SFT3813)。從這兩個輸入導出所有其它肺參數。收集基線值5分鐘，之后用ACh攻擊豚鼠。從試驗開始以下述劑量和預定的時間從注射器泵(sp210iw，WorldPrecisionInstruments,Inc.,Sarasota,FL)靜脈內輸注ACh(O.lmg/mL)l分鐘在第5分鐘1.9ng/分鐘，在第10分鐘3.8ng/分鐘，在第15分鐘7.5ng/分鐘，在第20分鐘15.0ng/分鐘，在第25分鐘30jig/分鐘和在第30分鐘60jig/分鐘。如果在每次ACh劑量后3分鐘阻力或順應性不返回基線值，則從10mL校正注射器用4mL空氣膨脹豚鼠的肺3次。記錄的肺參數包括呼吸頻率(呼吸/分鐘)、順應性(mL/cmH20)和肺阻力(cmH20/mL/秒)。一旦在該方案的第35分鐘完成肺功能測量，就從體積掃描器中移開豚鼠和通過二氧化碳窒息來使豚鼠安樂死。以下列方式中的一種或兩種來評價數據(a)從"壓力變化"與"流量變化"的比值計算肺阻力(RL，cmH20/mL/秒)。計算介質和受試化合物組對ACh(60ng/min，IH)的Rt響應。計算在每個處理前時間在介質處理動物中的平均ACh響應，并用來計算在相應的處理前時間在每個受試化合物劑量下ACh響應的抑制百分率。利用GraphPadPrism,用于Windows的3.00版200680013621.7說明書第50/53頁(GraphPadSoftware,SanDiego,California)4吏'Rl，的抑制刑量一響應曲線與四參數邏輯方程擬合，估計支氣管保護IDso(抑制ACh(60ng/分鐘)支氣管收縮響應50%所需的劑量)。4吏用的方程式如下Y=Min+(MaX-Min)/(l+K)(('。gi脂奸希爾斜")其中X是劑量的對數，Y是響應(ACh誘導的Rl増加的抑制百分率)。Y在Min起始并漸進靠近Max，具有S形狀。(b)量PD"其被定義為引起基線肺阻力加倍需要的ACh或組胺的量，使用下述方程式(衍生自臨床中用于計算PC2。值的方程式，其被描述在AmericanThoracicSociety.Guidelinesformethacholineandexercisechallengetesting-1999.爿附/0,7C"re3fe丄161:309-329(2000)中)，利用一系列ACh或組胺攻擊期間從流量和壓力衍生的肺阻力值來計算<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中C產C2前的ACh或組胺的濃度；C產導致肺阻力(RL)至少2倍增加的ACh或組胺的濃度；Ro-基線R^值；R尸d后的F^值；R尸C2后的Rt值；將有效劑量定義為將對50ng/mL劑量的ACh的支氣管收縮響應限制為基線肺阻力的雙倍(PD2(5q))的劑量。利用雙尾-Studentst-檢驗進行該數據的統計學分析。P值<0.05被認為顯著。通常，優選在本試驗中在給藥后1.5小時對ACh誘導的支氣管收縮作用具有小于約200ng/mL的PD2(5o)的試驗化合物。預期式I的化合物在給藥后1.5小時對ACh誘導的支氣管收縮作用具有小于約200jig/mL的PD2(50)。試驗4吸入豚鼠流涎試驗使體重200-350g的豚鼠(CharlesRiver，Wilmington,MA)在到達后適應屋內豚鼠居住地至少3天。在餡餅形狀的給藥室(R&SMolds,SanCarlos,CA)中經10分鐘時間吸入(IH)給予試驗化合物或介質。將試驗溶液溶解在無菌水中并利用充滿5.0mL給藥溶液的霧化器給藥。將豚鼠限制在吸入室中30分鐘。在這一段時間內，將豚鼠限制在大約110平方厘米的區域內。這一空間對于動物自由轉向，自己復位和允許理毛行為是足夠的。在適應20分鐘后，使動物暴露于從在22psi壓力下由房子空氣驅動的LSStarNebulizerSet(22F51型，PARIRespiratoryEquipment,Inc.Midlothian,VA)中產生的氣霧劑。在霧化完成時，在處理后1.5、6、12、24、48或72小時評價豚鼠。在試驗前一小時，以0.88mL/kg體積肌內(IM)注射氯胺酮43.75mg/kg、甲苯噻嗪3.5mg/kg和乙酰丙喚1.05mg/kg的混合物來麻醉豚鼠。將動物的腹部朝上放在加熱(37°C)的趙子上，它們的頭在向下的斜坡上有20度的傾斜。將4-層2x2英寸紗布墊(Nu-沙布通用棉球，JohnsonandJoh雄n，Arlington,TX)塞入豚鼠嘴中。五分鐘后，給予毒覃堿性激動劑毛果蕓香堿(3.0mg/kg、SC)并立即丟掉紗布墊并替換新的預先稱重的紗布墊。收集唾液10分鐘，在該點稱重紗布墊并用記錄的重量差來確定累積的唾液的量(用mg表示)。計算接受介質和每個劑量試驗化合物的動物所收集的唾液的平均量。介質組平均值祐〖人為是100%流涎。利用結果平均值(n-3或更多)計算結果。利用雙因素ANOVA對每個時間點的每個劑量計算置信區間(95%),該模型是在Rechter，"Estimationofanticholinergicdrugeffectsinmicebyantagonismagainstpilocarpine-inducedsalivation"/V^r附"co/7^dco/，243-254(1996)中描述的方法的改進形式。計算在每個治療前時間，在介質處理的動物中唾液的平均重量，并用于計算每個劑量在相應的治療前時間流涎的抑制百分率。利用GraphPadPrism,Windows3.00版(GraphPadSoftware,SanDiego，California)將抑制劑量響應數據擬合成四參數邏輯方程式，以估計抗催涎IDsn(抑制50%的毛果蕓香堿誘發的流涎所需的劑量)。采用的方程式如下Y=Min+(Max畫Min)/(1+io((10gIDSO-x)*希爾斜率))其中X是劑量的對數，Y是響應(流涎的抑制百分率)。Y在Min開始且逐漸靠近Max,具有S形狀。使用抗-催涎IDse與支氣管保護IDso的比值來計算試驗化合物的表觀肺選擇性指數。通常，優選具有大于約5的表觀肺選擇性指數的化合物。當在本試驗或類似試驗中測試時，預期式I的化合物具有大于約5的表觀肺選擇性指數。試驗5在神志清醒的豚鼠中醋甲膽堿-誘導的壓制反應在這些研究中使用健康、成年、雄性Sprague-Dawley豚鼠(Harlan，Indianapolis,IN)，體重200至300g。在異氟醚(實現)麻醉下，給動物裝上頸總動脈和頸靜脈導管(PE-50導管)。利用皮下通道使導管表面化至肩肝下區。所有外科手術切口用4-0Ethicon絲線縫合并且用肝素(1000單位/mL)固定。在手術結束時每只動物被給予鹽水(3mL，SC)以及丁丙諾非(0.05mg/kg,IM)。在返回到它們居住的房間前，讓動物依靠加熱墊恢復。外科手術后大約18至20小時，動物稱重并將每只動物上的頸動脈導管連接到轉導器上，記錄動脈壓。使用BiopacMP-lOO獲得系統(AcquisitionSystem)記錄動脈壓和心率。讓動物適應和穩定20分鐘時間。用MCh(0.3mg/kg，IV)攻擊每只動物，通過用頸靜脈管給予MCh并監測心血管反應IO分鐘。然后把動物放到全身體給藥室中，該給藥室與含有試驗化合物溶液或媒介物溶液的霧化器連接。使用可吸入空氣和5%二氧化碳的氣體混合物使溶液霧化10分鐘，流速為3升/分鐘。從全身體室中移出動物并使它們返回到各自的籠中。在給藥后1.5和24小時后，再用MCh(0.3mg/kg，IV)攻擊動物并測定血液動力學響應。此后，用戊巴比妥鈉(150mg/kg，IV)使動物安樂死。MCh引起平均動脈壓(MAP)下降和心率降低(心動過緩)。測量每次MCh攻擊(IH給藥之前和之后)的MAP從基線的最大下降(壓制反應)。心動過緩效應不用于分析，因為這些反應不是很強并且不可重復。將處理對MCh響應的效應表示為對照壓制反應的％抑制(平均值+/-SEM)。用post-hoc檢驗使用兩因素ANOVA檢驗處理和處理前時間的效應。在吸入給予媒介物后1.5和24小時，對MCh的壓制反應相對未變。使用抗降壓ID5G與支氣管保護ID5。的比計算試驗化合物的表觀肺選擇性。一般說來，優選具有大于5的表觀肺選擇性指數的化合物.當在本試驗或類似試驗中測試時，預期式I的化合物具有大于5的表觀肺選擇性指數。盡管已參照本發明的特定方面或實施方案描述了本發明，但是本領域的普通技術人員將理解，在不偏離本發明的真實精神和范圍下，可以進行不同的變化或者用等同方案替換。另外，在可適用的專利法和細則允許的程度上，在相同程度上通過參考將本文中引用的所有出版物、專利和專利申請以其全部并入，如同通過參考已單個地將每個文件并入本文。權利要求1.聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基]甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯的晶型或其藥學上可接受的溶劑化物。2.權利要求1的化合物，其中所述晶型是二磷酸鹽。3.權利要求2的化合物，其特征在于在選自6.4±0.2、7.6±0.2、8.6士0.2、13.7±0.2、15.0±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2和23.7±0.2的29值處具有兩個或更多個衍射峰的粉末x-射線衍射圖。4.權利要求3的化合物，其中所述粉末x-射線衍射圖包含在15.0±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2和23.7±0.2的20值處的衍射峰。5.權利要求2的化合物，其特征在于其中峰位置與圖1中所示圖的峰位置實質上一致的粉末x-射線衍射圖。6.權利要求2的化合物，其特征在于顯示在約154.5。C有最大吸熱熱流動的差示掃描量熱法曲線。7.權利要求2的化合物，其特征在于與圖2中所示曲線實質上一致的差示掃描量熱法曲線。8.權利要求l的化合物，其中所述晶型是單硫酸鹽。9.權利要求8的化合物，其特征在于在選自7.7±0.2、8.4土0.2、8.8±0.2、12.6±0.2、13.7±0.2、14.1±0.2、15.3±0.2、16.0±0.2、19.7士0.2、20.6±0.2、23.0±0.2和24.4±0.2的26值處具有兩個或更多個衍射峰的粉末x-射線衍射圖。10.權利要求9的化合物，其中所述粉末x-射線衍射圖包含在12.6±0.2、19.7±0.2、23.0±0.2和24.4±0.2的2e值處的衍射峰。11.權利要求8的化合物，其特征在于其中峰位置與圖8中所示圖的峰位置實質上一致的粉末x-射線衍射圖。12.權利要求8的化合物，其特征在于顯示在約76.5。C有最大吸熱熱流動的差示掃描量熱法曲線。13.權利要求8的化合物，其特征在于與圖IO中所示曲線實質上一致的差示掃描量熱法曲線。14.權利要求l的化合物，其中所述晶型是草酸氫鹽。15.權利要求14的化合物，其特征在于在選自7.7±0.2、8.7±0.2、13.5±0.2、14.0±0.2、14.8±0.2、15.4±0.2、15.8±0.2、19.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2和24.6±0.2的20值處具有兩個或更多個衍射峰的粉末x-射線衍射圖。16.權利要求的化合物15，其中所述粉末x-射線衍射圖包含在8.7±0.2、14.0±0.2、19.4±0.2和22.9±0.2的26值處的衍射峰。17.權利要求14的化合物，其特征在于其中峰位置與圖13中所示圖的峰位置實質上一致的粉末x-射線衍射圖。18.權利要求14的化合物，其特征在于顯示在約73.7'C有最大吸熱熱流動的差示掃描量熱法曲線。19.權利要求14的化合物，其特征在于與圖15中所示曲線實質上一致的差示掃描量熱法曲線。20.權利要求l的化合物，其中所述晶型是游離堿。21.權利要求20的化合物，其特征在于在選自4.7±0.2、9.6±0.2、12.7±0.2、13.7±0.2、16，7±0.2、17.4±0.2、18.5±0.2、19.4±0.2、20.8±0.2、21.4±0.2、24.2±0.2和25.6±0.2的28值處具有兩個或更多個衍射峰的粉末x-射線衍射圖。22.權利要求21的化合物，其中所述粉末x-射線衍射圖包含在4.7±0.2、18.5±0.2、20.8±0.2和25.6±0.2的20值處的衍射峰。23.權利要求20的化合物，其特征在于其中峰位置與圖18中所示圖的峰位置實質上一致的粉末x-射線衍射圖。24.權利要求20的化合物，其特征在于顯示在約102.7'C有最大吸熱熱流動的差示掃描量熱法曲線。25.權利要求20的化合物，其特征在于與圖19中所示曲線實質上一致的差示掃描量熱法曲線。26.權利要求20的化合物，其特征在于在選自4.6±0.2、9.3±0.2、12,9±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、14.6±0.2、16.5±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、20.9±0.2、22.1±0.2、22.7±0.2和25.7±0.2的20值處具有兩個或更多個衍射峰的粉末x-射線衍射圖。27.權利要求26的化合物，其中所述粉末x-射線衍射圖包含在4.6±0.2、18.6±0.2、22.1±0.2和22.7±0.2的20值處的衍射峰。28.權利要求20的化合物，其特征在于其中峰位置與圖23中所示圖的峰位置實質上一致的粉末x-射線衍射圖。29.權利要求20的化合物，其特征在于顯示在約98.6。C有最大吸熱熱流動的差示掃描量熱法曲線。30.權利要求20的化合物，其特征在于與圖24中所示曲線實質上一致的差示掃描量熱法曲線。31.藥物組合物，它包含藥學上可接受的載體和權利要求1至30任一項的化合物。32.權利要求31的化合物，它還包含治療上有效量的藥劑，該藥劑選自p2腎上腺素能受體激動劑、甾體抗炎劑、磷酸二酯酶-4抑制劑及其組合；其中該化合物和藥劑一起配制或單獨配制。33.權利要求32的組合物，它包含治療上有效量的&腎上腺素能受體激動劑和甾體抗炎劑。34.權利要求32的組合物，其中所述p2腎上腺素能受體激動劑是7V-口-4-((及)-2-羥基-2-苯乙氨基)苯基I乙基}-(及)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙胺的一鹽酸鹽。35.權利要求32的組合物，其中所述甾體抗炎劑是6a，9a-二氟-1701-[(2-呋喃基羰基)氧基-11卩-羥基-1601-曱基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17p-硫代羧酸氟代甲酯。36.權利要求32的組合物，其中所述化合物和藥劑一起配制。37.權利要求32的組合物，其中所述化合物和藥劑單獨配制。38.權利要求31的組合物，其中該組合物被配制用于通過吸入給藥。39.權利要求31的組合物，其中所述載體是具有約4至約6范圍內的pH的等滲鹽水溶液。40.權利要求39的組合物，它包含檸檬酸鹽緩沖劑。41.藥物遞送裝置，它包含干粉吸入器，該干粉吸入器含有權利要求31的組合物。42.微粉化形式的權利要求l至30任一項的化合物的晶型。43.藥物組合物，它包含藥學上可接受的栽體和權利要求42的化合物。44.權利要求43的組合物，其中所述載體是乳糖。45.制備權利要求2的化合物的方法，它包括使聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯與磷酸接觸。46.制備權利要求8的化合物的方法，它包括使聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯與硫酸接觸。47.制備權利要求14的化合物的方法，它包括通過使聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基曱基)苯甲酰基]甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯與草酸接觸，形成聯笨-2-基氨基甲酸L(2-f4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基曱氨基}乙基)哌啶-4-基酯的結晶草酸氫鹽的晶種；通過使聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基I甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯與草酸接觸，形成聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基I甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯的草酸氫鹽，并將該鹽溶解在惰性稀釋劑中以形成溶液；并且向該溶液中添加所述晶種。48.制備權利要求20的化合物的方法，它包括通過使聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基I甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯與惰性稀釋劑接觸，形成結晶游離堿的晶種；通過使聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯與惰性稀釋劑接觸，形成結晶游離堿，并且將所得到的結晶酯溶解以形成溶液；并且向該溶液中添加所述晶種。49.通過權利要求45至48任一項的方法制備的產物。50.權利要求1至30任一項的化合物在純化聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨曱酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯的方法中的用途，它包括形成聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基]曱氨基}乙基)哌啶-4-基酯的結晶鹽或結晶游離堿。51.用于治療中或作為藥物的權利要求1至30任一項的化合物。52.權利要求1至30任一項的化合物在制備藥物中的用途。53.權利要求52的用途，其中所述藥物用于拮抗哺乳動物中的毒覃堿性受體。54.權利要求52的用途，其中所述藥物用于治療肺病。55.權利要求52的用途，其中所述藥物用于產生支氣管擴張。56.權利要求52的用途，其中所述藥物用于治療慢性阻塞性肺病或嗜喘。全文摘要本發明提供聯苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基]甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯，及其藥學上可接受的溶劑化物的晶型。該晶型可以是游離堿，或鹽例如二磷酸鹽、單硫酸鹽或草酸氫鹽。本發明還提供包含這些結晶化合物或使用這些化合物制備的藥物組合物；用于制備該結晶化合物的方法和中間體；以及使用這些化合物治療肺病的方法。文檔編號C07D211/46GK101163677SQ200680013621公開日2008年4月16日申請日期2006年3月9日優先權日2005年3月10日發明者S·埃克斯特,T·J·丘奇,V·馬拉桑申請人:施萬制藥