右旋雷貝拉唑鈉新晶型的制備方法
【專利說明】右旋雷貝拉唑鈉新晶型的制備方法 發明領域
[0001] 本發明涉及一種新型質子泵抑制劑R-Na-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡 啶]-2-基]甲基亞黃酰基]-IH-苯并咪唑(通用名為：右旋雷貝拉唑鈉）的新晶型及其制 備方法。
[0002] 發明背景
[0003] 右雷貝拉唑納的化學名為R_Na_2_ [ [ [4_ (3_甲氧基丙氧基）_3_甲基批 啶]-2-基]甲基亞黃酰基]-IH-苯并咪唑，結構式如式[I]所示。
[0004]
[0005] 雷貝拉唑由日本衛材朱式會社于1998年
12月研發上市，其片劑2000年2月獲 SFDA核準，商品名為"波利特"，專利至2013年5月期滿。右旋雷貝拉唑鈉由印度Chiral Emcure (另有石開發上市 S-pantorazole、Dexibuprofen、S-amlodipine、S-metoprolol、 S-atenolol等）醫藥公司2010. 09. 13首家開發的新型質子泵抑制劑，現已在歐美上市，臨 床試驗結果表明本品對胃燒灼痛及胃回流的療效比雷貝拉唑鈉明顯提高，且癥狀緩解時間 明顯快于雷貝拉唑鈉，本品療效確切、安全性好。
[0006] CN103113350A提及一種右雷貝拉唑鈉的晶型及其制備方法，文獻附有該晶型的粉 末-X衍射圖譜，文獻未有命名該晶型，由于除此晶型外，該文獻還列舉了其他晶型及其制 備方法，諸如晶型α、β、 Y。
[0007] CN102924434A提及了一種右雷貝拉唑鈉單水晶型及其制備方法，文獻也未命名該 晶型。
[0008] 與已知公開文獻不同，本專利提及的新晶型，具有與文獻CN103113350A涉及晶型 完全不同的粉末-X衍射圖譜，測定熔點為120°C _130°C。
[0009] 眾所周知，特定藥物的晶體多晶型與藥品的成藥性有緊密的關系，藥物晶型影響 藥物的穩定性、溶解度、制劑的溶出度，進而影響藥物的生物利用度。對雷貝拉唑鈉而言，其 具有較好的水溶性，但晶型的不同，會影響到產品的穩定性，從而對制劑的生物利用度有所 影響。因此，在藥品研發過程中，對于晶型的研究變得越來越普遍。
[0010] 附圖概述
[0011] 圖1:本發明右雷貝拉唑鈉新晶型的HPLC圖
[0012] 圖2 :本發明右雷貝拉唑鈉新晶型的粉末-X射線衍射圖。
[0013] 圖3 :本發明右雷貝拉唑鈉新晶型的熱重分析（TGA)圖。

【發明內容】

[0014] 本發明提供了右雷貝拉唑鈉新晶型，根據附圖提供的粉末X射線衍射數據和TGA 數據進行表征。
[0015] 本發明還提供了制備右雷貝拉唑鈉新晶型的方法，該方法包括將右雷貝拉唑用堿 液溶解，堿液一般指堿金屬的無機鹽，包括氫氧根鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽，一般優選氫氧化 鈉。由于右雷貝拉唑在堿水液中有較好的穩定性，一般按照右雷貝拉唑鈉與堿金屬無機鹽 當量比I: I. 1為宜，溫度不高于50°C。所用水量按照右雷貝拉唑質量體積比I: I. 0 - 1:5. 0， 成鹽后降溫析出產品，質量體積比優選I :3. 0,產品收率較高。
[0016] 本發明的有益效果：本專利提供了一種右旋雷貝拉唑鈉的新晶型，經研究表明，該 產品晶型穩定性良好，室溫放置6個月，粉末-X衍射圖無變化，且產品HPLC純度亦無明顯 變化。為該項目開發提供了一種新的可供進一步藥用開發的新晶型。 實施例
[0017] 下屬實施例僅用于說明本專利，并不限制本專利的保護范圍
[0018] 實施例1 :
[0019] 右雷貝拉唑鈉新晶型的制備。
[0020] 250ml三口瓶中加入105mL水，磁力攪拌下加入35g R-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧 基）-3-甲基吡啶]-2-基]甲基亞黃酰基]-IH-苯并咪唑，升溫至50°C，加入NaOH固體 3. 9g，攪拌使固體溶解，得到澄清透明溶液后自然降至室溫，冰浴攪拌lh，抽濾，濾餅放入真 空干燥箱37°C干燥至恒重，得到目標晶型產品28. 3g，收率：80. 1%。
【主權項】
1. 一種右旋雷貝拉唑鈉(式I所示結構）的新晶型(無定形）及其制備方法：2. 如權利要求1所述，右旋雷貝拉唑鈉新晶型為無定形，其特征在于：該晶體的X-射 線粉末衍射圖的反射角2 0沒有特征吸收峰。3. 如權利要求1所述，右旋雷貝拉唑鈉新晶型具有如圖1所示的X-衍射圖譜。4. 如權利要求1所述，右旋雷貝拉唑鈉新晶型具有如圖2所示熱重（TG)分析圖譜，新 晶型為右旋雷貝拉唑鈉的半水合物。5. 如權利要求1所述，新晶型的制備方法，其特征在于：將阿奇沙坦用堿水溶液熱溶， 攪拌降溫后析出產品，干燥得到晶型產品。6. 如權利要求2所述，新晶型的制備方法，其特征在于：堿水溶液為無機金屬堿等能 使產品溶解的水溶液。7. 如權利要求2所述，新晶型的制備方法，水的用量在1:1至1:5之間。
【專利摘要】本發明涉及一種新型質子泵抑制劑R-Na-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶]-2-基]甲基亞黃酰基]-1H-苯并咪唑（通用名為：右旋雷貝拉唑鈉）的新晶型及其制備方法。該晶體化合物通過X衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射譜圖沒有特征衍射峰，為無定形晶型。具體制備方法：將右旋雷貝拉唑溶于堿水中，過濾，降溫析出，抽濾，真空干燥，即得。
【IPC分類】C07D401/12
【公開號】CN104910135
【申請號】CN201410087571
【發明人】秦引林, 王偉
【申請人】南京柯菲平盛輝制藥有限公司, 江蘇柯菲平醫藥股份有限公司, 南京柯菲平制藥有限公司
【公開日】2015年9月16日
【申請日】2014年3月11日