專利名稱：：化合物a-348441的改進晶形的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種改進的結晶材料及其在治療與肝糖皮質激素應答過度有關的病癥中的用途。
背景技術：
：WO2004/000869涉及新型化合物，其是肝選擇性糖皮質激素受體拮抗劑。實施例1描述了(3p，5(5，7(x，12a)-7,12-二羥基-3-(2-K4-[17p-羥基-3-氧-1701-丙-1-炔基雌-4，9-二烯-11(5-基]苯基}(甲基)氨基乙氧基}膽烷-24-酸(在該實施例中稱為(3|5，5|3，7(1，12(1)-7，12-二羥基誦3-{2-[{4-[11|5，17a，)-17-羥基-3-氧-17-丙-l-炔基雌-4，9-二烯-ll-基苯基K甲基)氨基I乙氧基}膽烷-24-酸)的合成。該化合物在下文中稱為化合物I并具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>遺憾地，化合物I的合成是相當困難的。WO2004/000869的實施例1J的方法得到非晶材料，而實施例1S的方法得到吸濕的且不太穩定的晶形。現在已發現化合物I可以合成為具有新晶形的半水合物的形式，其與其它形式的同一化合物相比具有不尋常的改進性質。
發明內容因此，本發明提供(3(5，5|5，7(1，1200-7，12-二羥基-3-{2-[{4-[17卩-羥基-3-氧_17(1-丙-1-炔基雌-4,9-二^-11p-基苯基}(甲基)氨基]乙氧基}膽烷-24-酸(化合物I)的結晶形式的半水合物，其特征在于X射線衍射圖鐠在29=6.58±0.2、8.54±0.2、12.28±0.2和19.68±0.2處具有主峰。可在10.34±0.2、15.10±0.2和15.46±0.2處發現其它明顯但較不突出的峰。圖1示出典型的完整的X射線衍射圖鐠。表1給出強度大于20%的那些峰。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表征本發明的新型結晶材料的另外的方法是利用其差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。典型地，該材料具有顯示出兩個吸熱峰的DSC熱分析圖，一個在71士6。C處(并且外推起點為51士6。C)具有最大值，更明顯的一個在204士6。C處(并且外推起點為195土6。C)具有最大值。兩個典型的DSC曲線如圖2和3所示。當然，任何XRD或DSC圖鐠的精確細節將取決于許多因素，例如所用的儀器和材料的純度。貫穿本說明書的始終，本發明的新型結晶材料將被稱為形式1。優選地，根據本發明，以所存在的化合物I的至少90%、尤其是至少95%、最優選基本上全部為形式1的純度水平提供形式1。化合物I本身可以如WO2004/000869的實施例1所述或通過下文所述的方法合成。然后可通過下述方法將所得的物理結構不同于形式1的化合物I轉化為形式1，所述方法包括將化合物I(不是形式l)溶于合適的溶劑例如硝基甲烷中。因此，本發明還提供一種用于制備化合物I的形式l的方法，該方法包括將化合物I溶于包含硝基曱烷的溶劑中、蒸發溶劑和收集所得的形式1的晶體。當緩慢蒸發硝基甲烷時得到最佳產率。一旦得到形式l的晶體，就可通過如下步驟得到更多的形式l:在合適的溶劑中制備化合物I的溶液，用形式1的晶體作為所得溶液的晶種，然后加入另外的溶劑以實現重結晶，條件是使得在引入晶種后得到形式l。在本文中合適的溶劑包括極性溶劑，例如醇如甲醇、乙醇或異丙醇，或其混合物例如甲醇/乙醇混合物，以及酮如丙酮，通過加入水可從所述溶劑中重結晶出形式1。與形式1相比，稱為形式2的另一種晶形，即WO2004/000869的實施例1S中制備的非水合物，在26=12.00±0.2、13.60±0.2和15.34±0.2處具有主要的X射線衍射峰，在6.28±0.2、12.60±0.2、14.90±0.2、16.08±0.2和17.72±0.2處具有另外的明顯但強度較低的峰。典型的形式2的完整的X射線衍射圖鐠如圖3所示。表2列出強度大于20%的那些峰。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>典型地，形式2具有顯示出單一放熱峰的DSC熱分析圖，在166士6。C處(并且外推起點為157士6。C)具有最大值。典型的形式2的DSC曲線如圖5所示。非晶化合物I具有顯示出單一放熱峰的DSC熱分析圖，在157士6。C處(并且外推起點為149士6。C)具有最大值。典型的非晶化合物I的DSC曲線如圖6所示。已發現形式1具有許多有利的性質，尤其是其具有相對高的熔點和低的溶解度，由此避免在溶液配制物中產生不希望的沉淀。重要的是，與已知的WO2004/000869的實施例1S的晶形以及非晶形相比，所述形式1具有改進的穩定性和較低的吸濕性。本發明還提供一種藥物組合物，其包含形式1和藥物可接受的載體。所述藥物組合物可以例如配制并經口、經直腸、腸胃外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如粉末、軟膏或滴劑)、經頰(bucally)、或作為口或鼻噴霧施用于人或其他哺乳動物。其優選配制用于固體或液體形式的口服、用于腸胃外注射或用于直腸施用。合適的藥物組合物的形式以及施用方法包括WO2004/000869中描述的那些。根據本發明的藥物組合物還可以包含一種或多種其它的治療劑。合適的用于聯合治療的化合物列于WO2004/000869中。本發明的結晶材料可通過拮抗肝臟糖皮質激素受體的效應而用于治療與哺乳動物中的肝糖皮質激素應答過度有關的病癥。這些病癥包括糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖清除不充分、肥胖癥、X綜合征、高脂血癥、糖尿病高血壓或肝糖皮質激素水平升高。其尤其可用于治療糖尿病、肥胖癥或X綜合征。因此，本發明還提供用于治療的本發明結晶材料或含有所述結晶材料的藥物組合物；所述結晶材料或組合物在制備用于治療與哺乳動物中的肝糖皮質激素應答過度有關的病癥的藥物中的用途；以及選擇性拮抗哺乳動物中的糖皮質激素受體的效應的方法，包括將治療有效量的根據本發明的結晶材料或含有所述結晶材料的藥物組合物施用于所述哺乳動物。在任意個別情況下所需的劑量水平取決于各種因素，包括施用途徑和所治療的病情的嚴重程度。通常，以每天每kg體重約0.1至50mg化合物I、更優選約1至約10mg化合物I的劑量水平施用給患者，優選經口施用。如果需要的話，有效日劑量可以分成多劑進行施用，如每天2-4次單獨劑量。參照本發明，其中圖1是形式1的XRD。圖2和3是形式1的差示掃描量熱曲線。圖4是形式2的XRD。圖5是形式2的差示掃描量熱曲線。圖6是非晶化合物I的差示掃描量熱曲線。具體實施方式下面的實施例舉例說明本發明。使用配備有2kW標準焦點X射線管和Peltier冷卻固態鍺檢測器的0/0衍射儀(XDS2000型，ScintagInc.,Sunnyvale,CA)進行X射線粉末衍射，其中在X射線管和檢測器上均具有中分辨度的索勒(Soller)狹縫。源輻射是在40~45kV和30~40mA下操作的銅絲X射線管。分析剛玉標準物以校準儀器。采用DMSNT軟件(ScintagInc.,Sunnyvale,CA)電腦控制該儀器。使用MDIJade7XRD鐠圖處理軟件(7.0.8版，MaterialsDataInc.,Livermore，CA)分析數據。形式1和2的典型的XRD如圖l和4所示，而形式1和2以及非晶材料的典型的DSC曲線如圖3、5和6所示。實施例l(比較)晶形2和非晶形的化合物I的制備A.晶形2A.l方法1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>o化合物IO將如上所示的化合物10,即根據WO2004/000869所述制備的化合物I的甲酯(17.28g,20.0mmol，91%的化學效能(chemicalpotency)，因此是15.72g，18.2mmol)，加到配備有頂部機械攪拌器、熱電偶和N2靜態鼓泡器的500mL三頸圓底燒瓶中。用N2緩慢地真空吹掃該反應容器3次。然后通過加入EtOH(173mL)溶解倒數第二種物質。用N:真空吹掃該溶液3次，并在整個反應過程中保持在靜態N2鼓泡器下。將所得的溶液冷卻到+5。C并用3N的KOH(33.3mL)以將內部溫度保持在〈7。C的速率處理。在+5。C下攪拌反應，直到如通過HPLC判斷的化合物10及其乙酯類似物的總和的殘余物<0.6%。通過3N的HCl(33.3mL，100mmol)中和反應混合物，同時保持內部溫度〈10。C(用0.2mL的3N的KOH將最終pH從4.63調節到4.87)。在加入3N的HC1后的幾分鐘后反應混合物結晶。使反應混合物溫熱到環境溫度。偏振光顯微術顯示盤狀晶體，其通過XRD顯示為形式2。A.2方法2在20。C下將如上所示的化合物10(1.85kg)溶于乙醇(14.8L)。通過筒式過濾器過濾溶液并用乙醇(3.7L)洗滌。將溶液冷卻到5。C并加入通過將氫氧化鉀(0.69kg)溶于軟化水(3.4L)而制備的氫氧化鉀水溶液。在5。C下攪拌所得的混合物24h。加入通過用軟化水(2.6L)稀釋33。/。鹽酸水溶液(1.20kg)制備的鹽酸水溶液以將pH調節到4.7。攪拌混合物30分鐘，檢測pH，將混合物加熱到20。C并加入化合物I的晶體(2g)。將懸浮液加熱到40。C并在該溫度下攪拌3h。將懸浮液冷卻到20°C并攪拌17h。過濾產物，用軟化水(1.2L)和乙醇(1.2L)的混合物、用水(7x2.2L)并用軟化水(0.6L)和乙醇(0.6L)的混合物洗滌。在T*套=50°。下干燥濕濾餅20h。形式2的產率為約64%(1.17kg)。B.非晶形將上述所示的化合物10溶于THF(5.2g/g10)中。將溶液冷卻到IO'C并用1N的LiOH(3當量)處理。用lh的時間將所得的漿溫熱到25。C并攪拌，直到通過HPLC分析觀察到小于0.5%的10(6h)。用MTBE(9.3g/gIO)稀釋反應混合物并用1M的H3P04(1當量/當量LiOH)中和。將混合物倒入分液漏斗中并除去底部水層。用10%的NaCl(12.2g/gIO)洗頂部有機層兩次。然后用0.5N的NaOH(5.23g/g10,然后0.6g/gIO)萃取頂部有機層。合并含有含水產物的層，用水(17g/gl0)稀釋并施加真空，攪拌，以除去殘留的有機溶劑的總量，直到混合物的重量為約26g/g10(lh)。通過緩慢地加入1.00M的HC1伴隨強攪拌將所得的稠懸浮液的pH調節到5。通過濾紙(Whatmanl)過濾所得的凝膠狀固體并用水(1.2g/glO)洗兩次。將產物轉移到干燥盤并在65。C下在具有N2排氣(bleed)的真空烘箱中干燥，直到如在KarlFischer儀器上所測量的水含量〈5wt。/。(72h)。最終產物，即非晶化合物I，稱重149.65g，效能為100.6%,效能調整的產率為89%。實施例2:形式l的制備將100mg的非晶化合物I置入4mL的小瓶中并加入1.0mL的硝基甲烷。將小瓶片刻加熱到60'C并用約5分鐘冷卻到室溫。濾出固體并用lmL的硝基甲烷洗4次。使濾液靜置并在環境溫度下緩慢地蒸發7天(失去約2.5mL(濃縮約2倍))。在燒瓶的側面觀察到細針狀物。刮掉一些針狀物并通過XRD和DSC表征為形式1。實施例3:通過放入晶種來制備形式l將如上述實施例1A中所制備的形式2的結晶材料(1.14kg)加到用異丙醇變性的乙醇(5.7L)中。在20。C下攪拌懸浮液并加入少量如在上述實施例2中制備的形式l(lg)。攪拌懸浮液lh,用lh加入軟化水并攪拌懸浮液2h。黃色的懸浮液變為奶油色的懸浮液。過濾產物并用軟化水(1.0L)和用異丙醇變性的乙醇(1.5L)的混合物洗。在T*套=50*€下干燥濕濾餅63h。產率為約92.1%(1.05kg)。以通過HPLC測量的純度為98.1%的半水合物的形式得到形式l。實施例4:作為替代方案的通過放入晶種來制備形式1在配備有熱電偶、頂部機械攪拌裝置和N2靜態鼓泡器的250mL三頸圓底燒瓶中，在乙醇(60mL)中將如上述實施例1A中所制備的形式2的化合物I的晶體(12.0g)調成漿狀。將形式1的晶體(10mg)加到該燒瓶中并攪拌lh。用lh緩慢地加入水(40mL),然后在環境溫度下攪拌燒瓶2h。通過偏振光顯微術和NMR顯示所得的漿為形式1的化合物I的微晶。過濾所述漿并用60/40的乙醇/水洗3次(每次15mL),在50。C下伴隨N2吹掃干燥所得的濕濾餅10天。分離出的近白色結晶固體的重量是10.92g(回收率為91%,相對標準樣品調整的純度為98.3%，具有100%的指定化學效能。實施例5:作為替代方案的通過放入晶種來制備形式lA.形式1的制備。將形式2的化合物I的晶體(3.00kg)加到用異丙醇改性的乙醇(15.0L)中，并將混合物加熱到78。C直到溶解。將溶液冷卻到40'C并將形式1(3g)作為晶種來結晶。在lh內將懸浮液冷卻到20。C并在20。C下攪拌lh。在lh內加入軟化水(10.0L)并攪拌懸浮液2h。離心分離產物并用軟化水(2.6L)和用異丙醇改性的乙醇(3.9L)的混合物洗。在T夾套二50。C下干燥濕濾餅16h。形式1的產率為約87%(2.63kg)。B.形式1的重結晶。將如上所述制備的形式1的晶體(2.62kg)加到用異丙醇改性的乙醇(11.8L)中，并將混合物加熱到78。C直到溶解。在筒式過濾器上過濾溶液并用異丙醇改性的乙醇(1.3L)沖洗過濾器。將溶液冷卻到40'C并將形式I的晶體(2g)作為晶種來結晶。在lh內將懸浮液冷卻到20。C并在20。C下攪拌lh。用lh加入軟化水(8.7L)并攪拌懸浮液17h。離心分離產物并用軟化水(2,3L)和用異丙醇改性的乙醇(3.4L)的混合物洗。在T夾套-50。C下干燥濕濾餅24h。產率為約95%(2.48kg)。實施例6:穩定性研究將三種化合物I的樣品分別包裝到在小紙板盒中的雙層聚乙烯袋中，其存儲于在加速條件(40。C/75。/o殘余濕度)下的穩定室中。樣品l是10g晶形1;樣品2是2g如上述實施例1B所述制備的非晶產物；以及樣品3是2g如上述實施例1A所述制備的晶形2。測量樣品的雜質分布、水含量和晶形，然后在約3個月后再次測量樣品1并在2個月后再次測量樣品2和3的雜質分布、水含量和晶形。雜質分布通過HPLC測量。3個月后樣品1的總純度沒有改變，但是雜質分布略有變化。樣品2的總純度略微降低(從97.3%變為96.7%)。對于樣品3，這種現象更加明顯，因為純度從93.2%顯著地降低到卯.7%。用KarlFischer分析來測量水含量。樣品l表現為幾乎不吸水，而樣品2表現出顯著的增加(從初始的無水產物到5%的水)。樣品3表現出中間行為。根據所得的差示掃描量熱法熱分析圖，在3個月的測試期中樣品1沒有表現出晶形變化。這些試驗表明在加速條件下形式1的化合物I比其它形式的化合物I更穩定。權利要求1.一種(3β，5β，7α，12α)-7，12-二羥基-3-{2-[{4-[17β-羥基-3-氧-17α-丙-1-炔基雌-4，9-二烯-11β-基]苯基}(甲基)氨基]乙氧基}膽烷-24-酸的結晶形式的半水合物，其特征在于X射線衍射圖譜在2θ＝6.58±0.2、8.54±0.2、12.28±0.2和19.68±0.2處具有主峰。2.如權利要求1所述的結晶材料，其特征在于X射線衍射圖語還在10.34±0.2、15.10±0.2和15.46±0.2處具有明顯的峰。3.如權利要求2所述的結晶材料，其特征在于X射線衍射圖譜包含基本上如下的主峰<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>4.如權利要求1~3中任一項所述的結晶材料，其具有顯示出兩個吸熱峰的差示掃描量熱曲線，一個在71土6。C處具有最大值，一個在204士6。C處具有最大值。5.如權利要求1~4中任一項所述的結晶材料，其純度水平為所存在的(3p，5p，7a,12a)-7,12-二羥基-3-(2-K4-[17p-羥基-3-氧-17a-丙-l-炔基雌-4，9-二烯-11(5-基苯基}(甲基)氨基]乙氧基}膽烷-24-酸中至少90%、尤其是至少95%、最優選基本上全部為所需的晶形。6.—種用于制備如權利要求15中任一項所述的結晶材料的方法，所述方法包括將(3(5，5p，7a，12a)-7,12-二羥基-3-口-K4-[17(5-羥基-3-氧-17a國丙-l-炔基雌-4,9-二烯-lip-基]苯基K甲基)氨基]乙氧基)膽烷-24-酸溶于包含硝基甲烷的溶劑中、蒸發所述溶劑并收集所得的晶體。7.—種用于制備如權利要求1~5中任一項所述的結晶材料的方法，所述方法包括在合適的溶劑中制備(3p，5(5，7a，12(x)-7，12-二羥基-3-{2-[{4-[17|5-羥基-3-氧-17a-丙-l-炔基雌-4,9-二)^-ll|3-基]苯基}(甲基)氨基乙氧基}膽烷-24-酸的溶液，用如權利要求1~4中任一項所述的結晶材料作為所得溶液的晶種，然后加入另外的溶劑以實現重結晶，條件是^f吏得引入晶種后得到所需的結晶材料。8.如權利要求7所述的方法，其中所述溶劑是醇或者酮或者一種或多種醇和/或酮的混合物，并且通過加入水來重結晶所需的結晶材料。9.一種藥物組合物，其包含如權利要求1~5中任一項所述的結晶材料和藥物可接受的載體。10.如權利要求1~5中任一項所述的結晶材料或如權利要求9所述的組合物，用于治療方法中。11.如權利要求10所述的結晶材料或組合物，用于治療糖尿病、高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖清除不充分、肥胖癥、X綜合征、高脂血癥、糖尿病高血壓或肝糖皮質激素水平升高。12.如權利要求11所述的結晶材料或組合物，用于治療糖尿病、肥胖癥或X綜合征。13.如權利要求1~5中任一項所述的結晶材料或如權利要求9所述的組合物的用途，用于制備治療與哺乳動物中的肝糖皮質激素應答過度有關的病癥的藥物。14.如權利要求13所述的用途，其中所述病癥是糖尿病、高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖清除不充分、肥胖癥、X綜合征、高脂血癥、糖尿病高血壓或肝糖皮質激素水平升高。15.—種選擇性拮抗哺乳動物中糖皮質激素受體效應的方法，所述方法包括將治療有效量的如權利要求1~5中任一項所述的結晶材料或如權利要求9所述的組合物施用于所述哺乳動物。16.—種治療哺乳動物的糖尿病、高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖清除不充分、肥胖癥、x綜合征、高脂血癥、糖尿病高血壓或肝糖皮質激素水平升高的方法，所述方法包括將治療有效量的如權利要求1~5中任一項所述的結晶材料或如權利要求9所述的組合物施用于所述哺乳動物。全文摘要提供了一種(3β，5β，7α，12α)-7，12-二羥基-3-{2-[{4-[17β-羥基-3-氧-17α-丙-1-炔基雌-4，9-二烯-11β-基]苯基}(甲基)氨基]乙氧基}膽烷-24-酸的結晶形式的半水合物，其特征在于X射線衍射圖譜在2θ＝6.58±0.2、8.54+0.2、12.28±0.2和19.68±0.2處具有主峰。該結晶材料用于治療與肝糖皮質激素應答過度有關的病癥。文檔編號C07J41/00GK101218246SQ200680025210公開日2008年7月9日申請日期2006年7月12日優先權日2005年7月12日發明者帕斯卡爾·H·托瑪,拉塞爾·德魯·欽克,米歇爾·安德烈·朗格,鄒道忠,馬文·羅伯特·萊亞納申請人:卡羅生物股份公司