專利名稱：：抗癌化合物zd1839的新晶形的制備方法
技術領域：
：本發明涉及藥用化合物的特殊晶形、所述晶形的制備方法、所述晶形在純化所述藥用化合物中的用途、包含所述晶形的藥用組合物以及所述晶形在治療中的用途。國際專利申請WO96/33980在實施例1中公開了化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。所述化合物為表皮生長因子受體(EGFR)家族的酪氨酸激酶如erbBl的抑制劑，具有抗增生活性(如抗癌活性)，因此可用于人體或動物體增生性疾病如癌癥的治療方法中。所述化合物具有式(I)的結構其現名為Iressa(注冊商標)和gefitinib(美國使用的名稱)，代碼號為ZD1839,化學文摘登記號184475-35-2。國際專利申請WO96/33980的實施例1的主題/>開了式I化合物的制備方法用乙酸乙酯和曱醇的混合物(4:1)作為洗脫液，通過石圭石柱色譜純化，然后在曱苯中重結晶，所述化合物制備后據稱熔點為119-120°C。上述專利申請的實施例10的主題公開了式I化合物另一個合成途徑，所述途徑涉及用二氯甲烷和曱醇的混合物(9:1)作為洗脫液，通過硅石柱色譜純化，然后在甲苯中重結晶。在國際專利申請
背景技術：
：WO96/33980的實施例1和10中都沒有具體公開式I化合物是結晶形還是非晶形。此外，在上述實施例中也沒有具體公開所述化合物是否可以溶劑化的形式存在。據國際專利申請WO96/33980所稱，該專利申請中公開的喹唑啉衍生物可以溶劑化的形式和非溶劑化的形式存在，如以水合形式存在，且該專利申請中公開的發明包括所有這樣的具有抗增生活性的溶劑化形式。但是，該專利申請沒有公開具體水合形式，也沒有公開具體溶劑合物。
發明內容我們現已發現式I化合物的某些形式，包括所述化合物的某些溶劑合物，是具有有利性質的晶體物質。某化合物特定晶形的物理性質可與該化合物任何其它晶形或非晶形的物理性質不同，這樣的物理性質可明顯影響該化合物的化學和藥學加工性能，當該化合物進行商業規才莫的制備和使用時尤為如此。例如，一化合物的各晶形在物理性質上會有差異，如在晶體大小和形狀、熔點、密度、吸濕性和穩定性方面會有差異。這樣的差異可改變該化合物的機械處理性質(如固體物料的流動特性)和該化合物的壓縮特性。一化合物的不同晶形可具有不同的熱力學穩定性。一般而言，較為穩定的晶形(例如較為穩定的多晶型物)是更適合進行商業規^莫的配制和加工的物理形式。例如，加工較不穩定的晶形(如較不穩定的多晶型物)時會出現問題。如在壓片方法中使用的壓縮力會將一些較不穩定的晶形轉化為較為穩定的晶形，導致在配制的產品中較為穩定的晶體生長。這可能不合人們的需要，因為任何這樣的結晶過程都會破壞片劑的完整性，造成片劑強度減低，容易破碎。此外，如果存在這樣的兩種晶形的不定比例混合物，則活性化合物的溶解速率和生物利用率都可能發生變化，因為例如各晶形可具有不同的顆粒大小。眾所周知，顆粒大小會影響具有藥學活性的化合物的溶解速率和生物利用率。產物的質量也因此會受影響，變得不合人們的需要。另外，要制成膠嚢劑或片劑的藥用化合物優選用其最穩定的晶形(例如最穩定的多晶型物)來制備，而不是用其亞穩相晶形或各晶形的混合物來制備，因為存在這樣的要求，即要向有關管理當局證明所述化合物的成分得到控制而且穩定。如果在片劑中只存在熱力學上較不穩定的晶形(如較不穩定的多晶型物)，或所述晶形與熱力學上較為穩定晶形混合存在，則要控制所述片劑的成分(例如所述片劑的多晶型物成分)將十分困難，因為在儲存過禾呈中熱力學上較為穩定的晶形的量會趨于增加。因此，以上這些因素對所述化合物的固相片劑或膠囊劑劑型會有影響，對其混懸劑劑型也會有影響。已對式I化合物的性質進行過研究，旨在發現同質多晶現象和/或溶劑合物的形成是否有可能。研究了多種具有不同極性的重結晶溶劑。從多數這些溶劑中，只得到式I化合物的一種非溶劑化晶形，在下文中指明為Form1ZD1839多晶型物。還確定有兩種溶劑合物值得注意。第一種溶劑合物出現于曱醇中，其在下文中指明為Form2ZD1839MeOH溶劑合物，而第二種溶劑合物出現于二甲亞砜中，其在下文中指明為Form3ZD1839DMSO溶劑合物。我們還發現一種三水合物，其在下文中指明為Form5ZD1839三水合物。具體而言，現已發現Form3ZD1839DMSO溶劑合物為晶體，且令人驚奇的是，所述晶形具有有利的性質。此外，我們發現Form3ZD1839DMSO溶劑合物不同尋常之處在于，其具有容易分離且還十分穩定的晶體外形。而且，該溶劑合物可以較高純度和較高產率容易地進行商業規模的制備。另外，該溶劑合物可容易地轉化成式I化合物，尤其是轉化成式I化合物的Form1ZD1839多晶型物。總的說來，就式I化合物的產率和純度而言，將DMSO溶劑合物制備、所述溶劑合物的純化和轉化回式I化合物這幾個步驟包括在一起是有益的。本發明一個方面提供了一種晶形的式I化合物，所述晶形基本上是Form3ZD1839DMSO溶劑合物。本發明又一個方面提供了一種晶形的式I化合物，所述晶形基本上是Foim3ZD1839DMSO溶劑合物，且基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何Fonn1ZD1839多晶型物。當提到本發明涉及晶形式I化合物時，由X射線粉末衍射數據確定的結晶度適宜大于約60%，更適宜大于約80%，優選大于約90%,更優選大于約95%。最優選由X射線粉末衍射數據確定的結晶度大于約98%。當提到本發明涉及Form3ZD1839DMSO溶劑合物時，ZD1839和二甲亞砜溶劑分子的摩爾比率在3:1至1:3的范圍內，優選在2:1至l:2的范圍內，更優選為約l當量ZD1839與約1當量DMSO。當提到本發明涉及式I化合物的晶形基本上為Form3ZD1839DMSO溶劑合物時，意思是至少80%的式1化合物為Foim3ZD1839DMSO溶劑合物。優選至少90%，尤其至少95%的式1化合物為Form3ZD1839DMSO溶劑合物。更優選至少98%的式I化合物為Form3ZD1839DMSO'溶劑合物。當提到本發明涉及Form3ZD1839DMSO溶劑合物且基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何Forai1ZD1839多晶型物時，意思是至少80%的式I化合物為Forai3ZD1839DMSO溶劑合物，而少于20%的式I化合物為任何其它ZD1839溶劑合物或任何Form1ZD1839多晶型物。優選至少90%，尤其至少95。/。的式I化合物為Form3ZD1839DMSO溶劑合物。此外，我們發現Form2ZD1839MeOH溶劑合物也具有容易分離的晶體外形，而且其具有足夠的穩定性，容易以較高純度和較高產率進行商業規4莫的制備。另外，這種溶劑合物可轉化成式I化合物。本發明又一方面提供了一種晶形式I化合物，所述晶形基本上是Form2ZD1839MeOH溶劑合物。本發明又一方面提供了一種晶形式I化合物，所述晶形基本上是Form2ZD1839MeOH溶劑合物，且基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何Form1ZD1839多晶型物。當提到本發明此方面涉及式I化合物的晶形時，由x射線粉末衍射數據確定的結晶度適宜大于約60%，更適宜大于約70%,優選大于約80%，更優選大于約90%。最〗尤選由X射線粉末衍射數據確定的結晶度大于約95%。當提到本發明涉及Form2ZD1839MeOH溶劑合物時，ZD1839和甲醇溶劑分子的摩爾比率在6:1至1:3的范圍內，優選在4:1至1:2的范圍內，更優選為約2當量ZD1839與約1當量曱醇，即所述物質近似于半溶劑合物。當提到本發明涉及式I化合物的晶形基本上為Form2ZD1839MeOH溶劑合物時，意思是至少80%的式I化合物為Form2ZD1839MeOH溶劑合物。優選至少90%,尤其至少95%的式I化合物為Form2ZD1839MeOH溶劑合物。更優選至少98%的式I化合物為Form2ZD1839MeOH溶劑合物。當提到本發明涉及Form2ZD1839MeOH溶劑合物且基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何Fonn1ZD1839多晶型物時，意思是至少80%的式1化合物為Form2ZD1839MeOH溶劑合物，而且少于20%的式1化合物為任何其它ZD1839溶劑合物或任何Form1ZD1839多晶型物。優選至少90%，尤其至少95%的式1化合物為Form2ZD1839MeOH溶劑合物。還可獲得式I化合物的其它一些溶劑合物，但它們不具有容易分離且穩定的晶體外形。例如，當通過慢慢蒸發包含異丙醇和水的特定混合物的溶劑系統讓式I化合物結晶時，所得結晶固體包含還帶有兩當量水的異丙醇鹽溶劑合物。但是，例如當式I化合物在包含異丙醇和水的混合物的溶劑系統中重結晶時，在某些條件下所得結晶固體不僅包含FormlZD1839多晶型物，而且還包含另一種物質，該物質據信是亞穩定無水ZD1839多晶型物。相反，從許多溶劑當中只獲4尋式I化合物的一種非溶劑化晶形，所述晶形^皮指明為Form1ZD1839多晶型物。我們發現Form1ZD1839多晶型物具有容易分離且高度穩定的晶體外形，使得所述多晶型物可以較高純度和較高產率容易地進行商業M^莫的制備。因此還提供了式I化合物的這種晶形，所述晶形基本上為Form1ZD1839多晶型物，優選基本上無任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶劑合物或水合物。Form1ZD1839多晶型物的熔點在約194。C至198°C的范圍內。國際專利申請WO96/33980沒有^Hf式I化合物可以熔點為約195°C的多晶型物的形式存在，也沒有/z^開制備所述多晶型物(基本上無任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶劑合物)的方法。國際專利申請WO96/33980公開化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙^JO喹唑啉(現其代碼號為ZD1839)的熔點為119-120。C。現相信當時得到的物質可能應為ZD1839的亞穩定無水多晶型物。當提到獲得的式I化合物的晶形為Form1ZD1839多晶型物時，由X射線粉末衍射數據確定的結晶度適宜大于約60%,更適宜大于約70%,優選大于約80%，更優選大于約90%。最優選由X射線粉末衍射數據確定的結晶度大于約95%。當提到獲得的Form1ZD1839多晶型物基本上為Fo血1ZD1839多晶型物時，意思是至少80%的式1化合物為Form1ZD1839多晶型物。優選至少90%,尤其至少95。/。的式I化合物為ForlZD1839多晶型物。更優選至少98%的式14匕合物為Form1ZD1839多晶型物。當提到獲得的式I化合物的晶形基本上無任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶劑合物時，意思是至少80%的式I化合物為Form1ZD1839多晶型物。優選至少90%,尤其至少95。/。的式I化合物為Form1ZD1839多晶型物。我們還意外發現，式I化合物可以三水合物的形式存在(下文指明為Form5ZD1839三水合物)，且Form5ZD1839三水合物具有有利的性質。Form5ZDl839三水合物是式I化合物的穩定晶形。具體而言Form5ZD1839三水合物在水中十分穩定。例如，當Form5ZD1839三水合物制備成水性懸浮液時，所得懸浮液是穩定的，而用式I化合物的其它晶形制備的水性懸浮液在儲存過程中會傾向于轉化為Form5ZD1839三水合物。在式I化合物的水性懸浮液的情況下，這會造成問題，因為熱力學上較不穩定的晶形轉化成Form5ZD1839三水合物會導致Form5ZD1839三水合物大晶體生長，從而改變懸浮液中的顆粒大小分布。這會導致懸浮液變得不穩定，這是因為較不穩定的晶形轉化成更穩定的Form5ZD1839三水合物而生長得到的晶體發生沉淀的緣故。此外，如果存在式I化合物的兩種這樣的晶形的不定比例混合物，由于兩種晶形的特性不同，活性化合物的溶解速率和生物利用率可能會發生變化。當Forai5ZD1839三水合物與式I化合物的已知晶形比較時，可顯示出其它不同的物理性質，如晶體大小和形狀、熔點、密度和吸濕性。這樣的物理性質差異會給所述化合物帶來有利的加工處理性質，如固體物料的流動特性得到改善和/或生產中的過濾過程得到改善。速樣的優點使得式I化合物的商業規4莫的配制和加工過程得到改善。具體而言，Form5ZD1839三水合物的細針狀或細棒狀晶體特性使得物料的過濾性質和干燥特性很有利。而且，Form5ZD1839三水合物可以較高純度和較高產率容易地進行商業規模的制備。此外，Form5ZD1839三水合物可容易地轉化成FormlZD1839多晶型物。就FormlZD1839多晶型物化合物的產率和純度而言，制備和純化Form5ZD1839三水合物并將其轉化回Form1ZD1839多晶型物是有益的，因為Form1ZD1839多晶型物是特別適合用于含式I化合物的固體劑型如片劑和膠嚢劑中的晶形。本發明又一方面提供了4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙^JO喹唑啉三水合物(Form5ZD1839三水合物)。本發明又一方面提供了Form.5ZD1839三水合物，其基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或ZD1839多晶型物，如Form1ZD1839多晶型物、Form2ZD1839MeOH溶劑合物或Form3ZD1839DMSQ溶劑合物。本發明的Form5ZD1839三水合物是高度結晶的。"高度結晶"指由X射線粉末衍射數據確定的結晶度適合大于約60%，更適合大于約80%，尤其大于約90%，更特別的是大于約95%。當提到本發明涉及Form5ZD1839三水合物時，ZD1839和水的摩爾比率在1:2.5-1:3.5的范圍內，更具體而言其摩爾比率為約1:3。當提到本發明涉及Fonn5ZD1839三水合物基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何其它ZD1839多晶型物時，意思是至少80%的式I化合物為Form5ZD1839三水合物，而少于20%的式I化合物為任何其它ZD1839溶劑合物或任何其它ZD1839多晶型物。具體而言至少90%,尤其至少95%的式1化合物為Form5ZD1839三水合物。可組合使用以下各種分析方法對式I化合物的特定晶形樣品進行分析X射線粉末衍射(下文稱XRPD)分析法、差示掃描量熱法(下文稱DSC)、熱重分析法(下文稱TGA)、漫反射紅外傅里葉變換(DRIFT)光鐠法、近紅外(NIR)光鐠法、固態核磁共振光譜法和/或KarlFischer分析水分測定法。X射線衍射數據用SiemensD5000儀獲得，該儀器的使用在下文中作更詳細的介紹。可以理解的是，不同儀器和/或條件可導致產生的數據會略有不同，例如各峰的位置和相對強度會有變化。具體而言，由于晶體顆粒斂集成XRPD制片的效應導致的顆粒大小和形狀的變化，用XRPD測得的各峰的強度會發生改變。這樣的斂集效應在本領域眾所周知，通常稱為"優選取向"效應。樣本中的優選取向會影響各種反射線的強度，結果與預期從完全隨機的樣品得到的強度相比，有些強度更強一些，而有些強度會較弱一點。因此，同一樣品會出現強度的改變，所述改變取決于例々。顆粒大小和形狀。對于針狀或板狀晶體，當其尺寸減小會產生更細小的針狀晶體或小板狀晶體時，優選取向效應尤其明顯。這樣的結果是，多晶型物最能可靠地主要用X射線衍射圖的峰位置來表征。在例如Bunn,C.W.(1948),ChemicalCrystallography,ClarendonPress,London;或Klug,H.P.&Alexander,L.E.(1974),X-RayDiffiactionProcedures,JohnWileyandSons，NewYork中可以查到標準X射線衍射分析的這些效應和方法。因此，所引用的數值不應視為絕對的數值。式I化合物為FormlZD1839多晶型物時，其X射線衍射圖形在下文的圖l中表示，其在[2theta(e)度數〗約7.0、11.2、15.8、19.3、24.0(最高峰)和26.3。處有特征峰。熔點和TGA用PerkinElmerPyrisDSC/TGA儀進行測定，該儀器的使用在下文中作更詳細的介紹。可以理解的是，使用其它類型的儀器或使用不同于下文介紹的條件時，可能會得到另外的熔點讀數。因此，所引用的數值不應視為絕對的數值。FormlZD1839多晶型物的DSC差示熱分析圖和TGA在下文的圖2中表示。該多晶型物的熔點在約194。C至198。C的范圍內。更特別的是，熔點在約194.5。C至196.5。C的范圍內。最特別的是，熔點在約195。C至196。C的范圍內。DRIFT光譜學數據用Nicolet20SXC光i瞽4義獲得，該儀器的使用在下文中作更詳細的介紹。可以理解的是，如果使用不同的儀器和/或樣品制備條件，可能產生略為不同的數據。因此，所引用的數值不應視為絕對的數值。Form1ZD1839多晶型物的DRIFT光鐠學圖在下文的圖3中表示，在圖中約3400、1630、1525、1245和840cm-1處有可辨別的峰。此外，有可能用其它技術將Form1ZD1839多晶型物從其它晶體外形中鑒定和/或辨別出來，例如用N1R光譜法或固態核磁共振光鐠法。此外，Form1ZD1839多晶型物的晶體結構可用下文更詳細介紹的單晶X射線分析法來鑒定。該多晶型物在三斜空間群P(-1)中結晶，在晶胞中有兩個ZD1839分子，晶胞的尺寸為a=8.876(l)、b=9.692(l)、c=12.543(l)A、a-93.51(l)、(3=97.36、"101.70(1)。和V=1043.6(2)A3。其它數據在下文實施例5的表A:1和A:2中表示。式I化合物為亞穩定無水ZD1839多晶型物時，用DSC差示熱分析圖鑒定顯示出初始放熱作用，同時伴隨著亞穩定晶形向Form1ZD1839多晶型物的轉化過程，而上文已公開說，FormlZD1839多晶型物有對應于約194°C至198°C范圍內的某個熔點的吸熱作用。射圖形在下文的圖4表示，其在[2theta(e)度數]約6.5(最高峰)、10.0和26.3。處有特征峰。Form2ZD1839MeOH溶劑合物的DSC差示熱分析圖和TGA在下文的圖5表示。描圖顯示在約130。C處有初始吸熱作用，在約196°C處有第二吸熱作用。該第二吸熱作用對應于Form1ZD1839多晶型物的DSC差示熱分析圖的第二吸熱作用，表明在加熱過程中出現去溶劑化作用和向Form1ZD1839多晶型物的轉化作用。所述TGA顯示在約130°C下溶劑的損失約為3°/0(重量;)。因此，Form2ZD1839MeOH溶劑合物在約110。C-140。C的范圍內有一去溶劑化點。更具體而言，所述去溶劑化點在約125。C-138。C的范圍內；甚至更具體而言，在約125。C-130。C的范圍內。Form2ZD1839MeOH溶劑合物的DRIFT光譜學描圖在下文的圖6表示，在圖中約3380、1650、1530、1450、1235、870和570cm-1處有可辨別的峰。式I化合物為Form3ZD1839DMSO溶劑合物時，其X射線粉末衍射圖形在下文的圖7中表示，其在[2jtheta(e)度數]約8.9、17.8、22.6(最高峰)和23.2。處有特征峰。Form3ZD1839DMSO溶劑合物的DSC差示熱分析圖和TGA在下文的圖8表示。所述TGA顯示在約80-105。C的溫度范圍內溶劑的損失約為14%(重量)。DSC描圖顯示在約130。C有吸熱作用。因此，Form3ZD1839DMSO溶劑合物在約125°C-135°C的范圍內有一去溶劑化點。更具體而言，所述去溶劑化點在約127。C-132。C的范圍內。最具體而言，所述去溶劑化點在約130°C。Form3ZD1839DMSO溶劑合物的DRIFT光譜學描圖在下文的圖9表示,在圖中約1640、1520、1450、880和560cm"處有可辨別的峰。本發明Form5ZD1839三水合物的X射線衍射圖樣在下文的圖10表示，在[2theta(e)度數]大約下表1所示的位置有特征峰表l<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>具體而言，表1第一個峰(在2e度數6.1。處)是Form5ZD1839三水合物獨有的峰，式I化合物的j壬何其它已知晶形都不存在這個峰。此外在20度數7.1。處和25.7。處也觀察到大的特征峰。如上所提到的，取決于所用的測量條件，XRPD衍射圖上P奪的強度會有所變動。因此，在表l中和如下文所引用，沒有用數字表示相對強度。相反，使用以下強度定義%相對強度*定義25-100vs(非常強)10-25s(強)3-10M(中等)1-3W(弱)*相對強度得自用可變狹縫測得的x射線書t射圖形可以理解，表l略去了圖10的x射線衍射圖形中一些較小的峰。Form5ZD1839三水合物的熔點及其加熱過程中的重量損失分別采用DSC和TGA并使用MettlerDSC820E儀和帶有TS0891RO機器人系統的TG851儀來測定，所述4義器的使用在下文的實施例中作更詳細的介紹。可以理解的是，使用其它類型的儀器或使用不同于下文介紹的條件時，可能會得到另外的熔點讀數。因此，所引用的數值不應視為絕對的數值。Form5ZD1839三水合物的DSC差示熱分析圖和TGA在下文的圖11中表示。圖11的DSC描圖顯示笫一次吸熱作用的峰值在約100。C(吸熱作用在約80。C開始)，在約194。C至198。C(尤其是在約196。C)可觀察到第二次吸熱作用的峰。第二次吸熱作用為溶化吸熱作用(開始溫度約為195。C)。此第二次吸熱作用對應于FormlZD1839多晶型物的熔點，表明在加熱Form5ZD1839三水合物的過程中出現脫水現象和轉化為FormlZD1839多晶型物的現象。圖11的TGA差示熱分析圖顯示了這樣一個作用，該作用相當于其中反映了水合水分損失約為10.8%的DSC描圖中所見的作用，而該水分損失值對應于式I化合物的三水合物的水分含量(三水合物的理論失水量為10.79%)。在DSC描圖上沒有觀察到其它作用。因此Form5ZD1839三水合物的脫水點在約70°C-120。C的范圍內。更特別的是，所述脫水點在約80。C-105。C的范圍內；甚至更特別的是在約88°C-100°C的范圍內。此外，Form5ZD1839三水合物的晶體結構可用其晶胞尺寸來表征，所述晶胞尺寸可用下文中作更詳細介紹的單晶X射線分析法來測定。本發明Form5ZD1839三水合物可進一步通過單斜晶胞來表征，其參數為a=14.4lA、b=24.89A、c=6.8lA、oc-90。、(3=92.2。、y=90。和V-2440.4人3。晶胞數據按實施例所介紹的那樣進行測定。其它單晶數據在實施例9的表B1和B2中表示。本文公開式I化合物的以下4爭定晶形(i)Form3ZD1839DMSO溶劑合物；(ii)Form2ZD1839MeOH溶劑合物；(iii)FormlZD1839多晶型物；和(iv)Form5ZD1839三水合物。以上各晶形的藥理學性質與國際專利申請WO96/33980公開的化合物如4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱M-6-(3-嗎啉代丙M)會哇啉的藥理學性質相同，尤其是抗增生活'性如抗癌活性方面的藥理學性質相同。這些溶劑合物、水合物、多晶形物在下文總稱為"本發明活性物質"。為使用本發明活性物質治療哺乳動物(包括人類)，本發明活性物質通常按照標準制藥規范配制成藥用組合物。因此，本發明另一方面提供了包括本發明活性物質和藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。例如，本發明組合物可以為適合以下給藥方式的形式經口給藥.(例如為片劑、錠劑、硬』交嚢劑或專欠膠嚢劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散粉末劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部給藥(例如為霜劑、油膏劑、凝膠劑、或水性或油性溶液劑或混懸劑)、吹入給藥(例如為水性混懸劑)或胃腸外給藥(例如為供靜脈、皮下、腹膜內或肌內劑量給藥的無菌水性或油性溶液劑、或為直腸劑量給藥的栓劑)。優選的給藥方法是經口給藥。本發明活性物質可方便地以片劑形式經口給藥。片劑制劑的具體實例在下文中介紹。本發明組合物可使用本領域/>知的常規藥用賦形劑通過常規方法制得。因此，供口服使用的組合物可^^有例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。標準賦形劑包括例如片劑稀釋劑、^L劑、懸浮和粘合劑、結構成形劑、片劑潤滑劑、抗凍劑和pH調節劑，如甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、氯化鈉、阿拉伯樹膠、葡聚糖、蔗糖、麥芽糖、明膠、牛血清白蛋白(BSA)、甘氨酸、甘露糖、核糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纖維素衍生物如微晶纖維素、谷酰胺、肌醇、谷氨酸鉀、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石、赤蘚糖醇、絲氨酸和其它氨基酸、碳酸鈣、碳酸鎂和其它弱堿，以及緩沖劑力o磷酸氳二鈉、磷酸氫鉤和檸檬酸鉀。本文已提到，Forai5ZD1839三水合物在水中特別穩定。因此，Form5ZD1839三水合物特別適合以水性混懸劑的劑型給藥。常規的水性混懸劑劑型在本領域是公知的。合適的混懸劑劑型包括例如Form5ZD1839三水合物在水、非離子表面活性劑、水溶性鹽以及任選pH緩沖劑中的懸浮液。合適的非離子表面活性劑包括例如聚山梨醇酯如聚山梨醇酯20。水溶性鹽可為氯4b鈉，其用量足以使混懸劑等滲。如存在緩沖劑，應作適當選擇，以維持混懸劑的pH為約7，例如pH7磷酸鹽緩沖劑。與一種或多種賦形劑結合以生產單一劑型的本發明活性物質的用量必須根據患者的治療情況和具體的給藥途徑加以改變。例如，供人經口給藥的劑型可方便地含有例如1mg-1g活性物質，所述活性物質與合適及方便量的賦形劑混合，而所述賦形劑占組合物總量的約5%-98%(重量)。優選所述劑型包含例如50mg-750mg活性物質。更優選所述劑型包含例如100mg-500mg活性物質，尤其約250mg活性物質。當將本發明活性物質用于治療或預防目的時，通常其給藥日劑量在例如每公斤體重0.2-20mg之間(如需要可以分開的劑量分次給藥)。優選日劑量在例如每公斤體重0.5-15mg之間。更優選日劑量在例如每公斤體重l-10mg之間。本發明活性物質的毒性是可以接受的。有關式I化合物和包含該化合物的聯合藥物應用在國際專利申請WO96/33980中公開。本發明活性物質具有的藥理學性質與國際專利申請WO96/33980公開的化合物的藥理學性質相同，尤其在抗增生活性如抗癌活性方面的性質相同。例如，本發明活性物質可用于治療許多常見人類癌癥，如肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胃癌、腦部癌癥(包括神經J交質瘤和垂體腺瘤)、頭部和頸部癌癥、膀胱癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、皮月夫癌(包括惡性黑素瘤)、婦科癌癥(包括子宮頸癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌和子宮癌)和曱狀腺癌，還可治療多種白血病、淋巴惡性腫瘤和實體腫瘤如癌瘤和肉瘤。還預期本發明活性物質可用于治療其它疾病，包括細胞過度增生，如良性皮膚增生(例如牛皮癬)和良性前列腺肥大(BPH)。本發明活性物質的藥理學性質可用例如國際專利申請WO96/33980公開的一種或多種試驗方法或本領域技術人員熟練掌握的等效試驗方法進行評估。上述專利申請的試驗方法通過引用結合到本文中。本發明又一方面提供了用于人體或動物體的治療方法的如上文所定義的本發明活性物質。我們發現本發明活性物質具有抗增生性質(如抗癌性質)，所述活性物質的所述性質據信來自其EGF受體(erbBl)酪氨酸激酶抑制活性。因此，預期本發明活性物質可用于治療由erbBl受體酪氨酸激酶單獨或部分介導的疾病或醫學癥狀，即本發明活性物質可用以在需要接受這樣的治療的溫血動物體內產生erbBl受體酪氨酸激酶抑制效應。因此，本發明活性物質提供了治療惡性細胞增生的方法，所述方法的特征在于抑制erbBl受體酪氨酸激酶，即本發明活性物質可用以產生由erbBl受體酪氨酸激酶的抑制單獨或部分介導的抗增生效應。因此，預期本發明活性物質可用于通過提供抗增生效應來治療牛皮痺和/或癌癥，尤其用于治療對erbBl受體酪氨酸激^t感的癌癥，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胃癌、腦部癌癥、頭部和頸部癌癥、膀胱癌、胰腺癌、食管癌、胃部癌癥、腎癌、皮膚癌、婦科癌癥和和甲狀腺癌。因此，本發明此方面提供了用于在溫血動物(如人)體內產生抗增生效應的如上文所定義的本發明活性物質。此外，本發明此方面提供了:&n上文所定義的本發明活性物質在制備用于在溫血動物(如人)體內產生抗增生效應的藥物中的用途。本發明此方面的又一特征提供了在需要這樣的治療的溫血動物(如人)體內產生抗增生效應的方法，所迷方法包括給予所述動物有效量的如上文所定義的本發明活性物質。如上所述，治療或預防特定增生性疾病所需的劑量大小必須根據受治患者的情況、給藥途徑和待治疾病的嚴重程度加以改變。優選日劑量在例如每公斤體重0.5-15mg之間。更優選日劑量在例如每公斤體重1-10mg之間。設想例如在1-1000mg之間、方便地在100-750mg之間、更方便地在200-600mg之間、優選約250mg的單位劑量。如上文所定義的本發明活性物質可以單一治療法加以應用，或者療法。所述化學療法可包括一種或多種以下種類的抗癌藥物(i)抗侵襲劑[例如金屬蛋白酶抑制劑如MMP-2(基質金屬蛋白酶-2)和MMP-9(基質金屬蛋白酶-9)抑制劑，例如馬立馬司他，以及尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能的抑制劑〗；(ii)用于醫學腫瘤學的抗增生/抗腫痛藥物及其聯合應用，如烷基化劑(例如順鉑、碳化鉑、環磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝劑(例如葉酸拮抗劑，如氟嗜，定，象5-氟尿嘧咬和喃氟啶、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲，或者例如歐洲專利申請笫562734號公開的優選抗代謝劑中的一種，如(2S)-2(Q-氟-p-[iH2，7-二甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基甲基)-H-(丙-2-丈絲)氨基]苯甲酰氨基)-4-(四唑-5-基)丁酸)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類抗生素，象亞德里亞霉素、博來霉素、阿霉素、道諾霉素、表阿霉素、去甲氧柔紅霉素、絲裂霉素-C、放線菌素D和光神霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿，象長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉類象紫杉醇和泰素帝)；以及拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒，象表鬼臼毒吡喃葡糖苷和替尼泊甙、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(iii)細胞生長抑制劑，如抗雌激素(例如三苯氧胺、氟維司群、托諾米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素(例如比卡魯胺、氟硝丁酰胺、尼魯米特和醋酸環丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如果絲瑞寧、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香Sl"抑制劑(例如阿那曲喳、letrazole、vora^ole和依西美坦)以及5oc-還原酶抑制劑，如非那雄胺；(iv)其它生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體、生長因子受體抗體如C225、信號轉導級聯組分的抗體例如erbB2抗體如曲妥單抗，酪氨酸激酶抑制劑和絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的其它抑制劑如N-(3-乙;^苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙M)喹唑啉-4-胺(OSI-774)和6-丙烯酰胺-:^-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)查唑啉-4-胺(CI1033),例如衍生自血小板的生長因子家族的抑制劑，例如bcr-abl基因的蛋白質產物的抑制劑如伊馬替尼(ST1571)，例如纖維原細胞生長因子家族的抑制劑以及例如肝細胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如抑制血管內皮細胞生長因子的抗血管生成劑，如國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、WO制發揮作用的抗血管生成劑(例如利諾胺、整聯蛋白avp3功能的抑制劑和血管生成抑制素)；(vi)環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，如塞米考昔和羅非考昔；(vii)血管損傷劑，如CombretastatinA4和國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213公開的化合物；(viii)反義療法，例如導向以上所列靶標的反義療法，如ISIS2503(為抗-ras反義物)；(ix)基因療法，包括例如置換異常基因方法，如異常p53或異常BRCA1或BRCA2，GDEPT(基因定向酶藥物前體療法)方法(如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法)以及用以增強患者耐受化學療法或;^丈射療法的方法(如多抗藥性基因療法)；和(x)免疫療法，包括例如用以增強患者肺瘤細胞的免疫原性的在活體外和體內方法(例如用細胞因子如白細胞介素2、白細胞介素4和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉染)、用以降低T細胞無反應性的方法、使用被轉染的免疫細胞如細胞因子轉染的樹突細胞的方法、使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。這樣的聯合治療法可通過對各治療組分進行同時、序貫或分開的劑量給藥來實現。這樣的組合產品使用了在上文所述的劑量范圍內的本發明化合物以及在批準的劑量范圍內的其它藥學活性藥物。本發明此方面提供了藥用產品，所述產品包^。上文所定義的本發明活性物質及如上文所定義的其它抗癌藥物，以對癌癥進行聯合治療。本文公開了制備以下式I化合物具體晶形的方法，即下列方法(i)制備Form3ZD1839DMSO溶劑合物的方法；(ii)制備Form2ZD1839MeOH溶劑合物的方法；(iii)制備Form1ZD1839多晶型物的方法；和(iv)制備Form5ZD1839三水合物的方法。我們發現了制備基本上為Form3ZD1839DMSO溶劑合物、優選基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形的方法。這樣的方法提供了本發明的又一方面，包括例如以下步驟(a)加熱化合物4-(3'-氣-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉在二甲亞砜中的混合物或在含有二曱亞砜和共溶劑的溶劑混合21物中的混合物，直到發生溶解；(b)降低溶劑系統的溫度，以，i秀導發生成核作用；(c)將混合物的溫度維持在低于發生成核作用時的溫度；和(d)分離將所沉淀出的結晶固體。所述混合物可例如加熱至回流，直到發生溶解。另外，所述混合物可例如加熱到低于溶劑回流溫度的溫度，條件是或多或少的固體物料發生溶解。可以理解，少量不溶物料可通過過濾加熱過的混合物來除去。合適的溶劑混合物包括二甲亞砜和一種或多種共溶劑，如極性質子溶劑，如乙醇和異丙醇和/或非質子溶劑如四氬呋喃、丙酮、乙酸乙酯和N，N-二曱基曱酰胺。例如，合適的溶劑為二甲亞砜。又一合適的溶劑為二甲亞砜和乙酸乙酯的混合物，其中乙酸乙酯與二甲亞砜的體積比在50:1-0.05:1的范圍內.，方便地在20:1-0.5:1的范圍內，例如1份乙酸乙酯與l份二甲亞砜、6〗分乙酸乙酯與l份二甲亞砜或13份乙酸乙酯與l份二甲亞砜。化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱M-6-(3-嗎啉代丙KJ^壹唑啉在二曱亞砜中的溶液或在含有二甲亞砜組分的溶劑混合物中的溶液，可從熱源中取出并放冷卻至環境溫度，或在水水浴中進一步冷卻至例如約0。C。另外，所述溶液可以控制速率冷卻至約0°C。合適的冷卻速率為例如約每小時10°C。可以理解，成核作用可自發產生，或在加入一種或多種晶種時產生。已經注意到，有時一些Form1ZD1839多晶型物可從4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的溶液中結晶出來，而所生成的結晶物料在溶劑混合物中的DMSO存在下可轉化為Form3ZD1839DMSO溶劑合物。所述轉化的速率取決于溫度，在環境溫度下就發現有轉化現象發生，而溫度更高時轉化速率更快，所述更高溫度例如在約30-50。C的范圍，更方便地在約40。C。但是，也發現在高于約50°C的溫度下Fo血3ZD1839DMSO溶劑合物又轉化為Form1ZD1839多晶型物。因此，制備基本上為Form3ZD1839DMSO溶劑合物的式I化合物晶形的上述方法的改進型是，一旦已將所述混合物維持在低于發生成核作用的溫度下，就增加以下步驟將所述混合物加熱至約30。C-50°C的溫度范圍，方便地至約40°C，時間為例如約1小時，然后將所述混合物的溫度降低至約0。C，以完成結晶過程。結晶固體可通過任何常規方法分離，如通過過濾或離心法分離。本領域技術人員可以理解，上述方法可借助一般的技術和知識加以改變。例如，假如得到基本上為Form3ZD1839DMSO溶劑合物的式I化合物晶形，則4皮處理的化合物4畫(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7畫曱M誦6-(3-嗎啉代丙^J0喹唑啉的任何用量、DMSO溶劑的體積、任何共溶劑的種類和體積、溶劑組分的比例(如使用溶劑混合物的話)以及溶解.和冷卻階段的溫度均可改變。還可以理解，當在本文介紹的任何方法程序過程中通過加入一種或多種晶種誘導成核作用時，晶種的用量在約1-500mg的重量范圍。優選晶種的用量在約1-100mg的重量范圍。此外，Form3ZD1839DMSO溶劑合物可容易地轉化為式I化合物，尤其是轉化為Form1ZD1839多晶型物。總的說來，就所得的Form1ZD1839多晶型物的產率和純度而言，包括制備DMSO溶劑合物、純化所述溶劑合物和轉化回Form1ZD1839多晶型物這幾個步驟是有益的。這樣的制備基本上為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物的方法提供了本發明的又一方面，包括例如以下步驟(a)用溶劑或溶劑混合物洗滌Form3ZD1839DMSO溶劑合物，以基本上除去二曱亞砜；和(b)分離所形成的Fo皿1ZD1839多晶型物。合適的溶劑包括例如極性質子溶劑，如乙醇或異丙醇，或非質子溶劑，如四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺。也可使用這樣的溶劑的混合物。乙酸乙酯為上述洗滌程序的優選溶劑。洗滌溶劑可方便地加熱至例如約30。C-5O。C的溫度范圍。可以理解，"洗滌"步驟需要合適的時間。例如，如果將Form3ZD1839DMSO溶劑合物保持在過濾器上，而洗涂溶劑通過該固體物質速度太快時，則向FormlZD1839多晶型物的轉化會不完全。所述固體和洗滌溶劑之間的合適接觸時間在約5分鐘至1小時之間或更長。更方便地，接觸時間在約30分鐘至約2小時之間，例如約1小時。可方便地將所述固體和洗滌溶劑制備成漿液。可方便地攪拌所述漿液，以增強洗滌溶劑和晶體固體之間的接觸。如上所述，可方便地對洗滌溶劑進行加熱。可以理解，在洗滌步驟中，一部分Fonn3ZD1839DMSO溶劑合物溶解于洗滌溶劑中，而Form1ZD1839多晶型物從所形成的溶液中結晶出來。但是，在FormlZD1839多晶型物結晶開始之前，Form3ZD1839DMSO溶劑合物沒有必要全部都在溶液中。因此本文介紹的洗滌步驟涉及Form3ZD1839DMSO溶劑合物晶形的分次溶解和轉化。結晶固體可通過任何常規方法分離，如通過過濾或離心法分離。從洗滌步驟得到的基本上為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物可方便地通過重結晶進一步純4b。例如，洗滌過的固體可在如上文所述的合適的溶劑中加熱至溶解，可降低溶液的溫度，以誘導自發產生成核作用或在加入一種或多種晶種時產生成核作用，溶液的溫度可維持在低于發生成核作用的溫度,.然后分離所沉淀的結晶固體。我們還發現了制備基本上為Form2ZD1839MeOH溶劑合物、優選基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形的方法。這樣的方法提供了本發明的又一方面，包括例如以下步驟(a)加熱化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲絲-6-(3-嗎啉代丙絲)奮唑啉在甲醇中的混合物或在含有曱醇和共溶劑的溶劑混合物中的混合物，直到發生溶解；(b)降低溶劑系統的溫度，以i秀導發生成核作用；(c)將所述混合物的溫度維持在低于發生成核作用的溫度；和(d)分離沉淀出的結晶固體。所述混合物可例如加熱至回流，直到溶解。然后可將所述混合物從熱源中移開，并讓其冷卻至環境溫度，或所述混合物可例如在冰水浴中進一步冷卻至約0。C。另外，溶液可以控制速率冷卻至約0°C。合適的冷卻速率為例如約每小時10°C。可以理解，成核作用可自發產生，或在加入一種或多種晶種時產生。合適的溶劑混合物包括甲醇和一種或多種共溶劑，如弱極性溶劑，例如芳香烴如甲苯、卣代(1-6C)烷烴如1,2-二氯乙烷及脂族二(l-6C)烷基醚或(4-7C)環醚如四氫呋喃；其它極性質子溶劑，例如乙醇和異丙醇；極性非質子溶劑，如脂族酯如乙酸乙酯、脂族(3-6C)酮如丙酮及脂族酰胺如N,N-二曱基甲酰胺。例如，合適的溶劑為甲醇。又一合適的溶劑為曱醇和選自甲苯和乙酸乙酯的共溶劑的混合物，其中例如共溶劑和甲醇的體積比在50:1-0.05:1的范圍內，方便地在20:1-0.5:1的范圍內。化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲iL^-6-(3-嗎啉代丙氧基)奮唑啉在曱醇中的溶液或在含有甲醇組分的溶劑混合物中的溶液，可從熱源中移開并如上文所述進行冷卻，以制備Form3ZD1839DMSO溶劑合物。結晶固體可通過任何常規方法分離，如通過過濾或離心法分離。本領域技術人員可以理解，上述方法可借助一般的技術和知識加以改變。例如，假如得到基本上為Forai2ZD1839MeOH溶劑合物的式I化合物晶形，則被處理的化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)壹唑啉的任何用量、甲醇溶劑的體積、任何共溶劑的種類和體積、溶劑組分的比例(如使用溶劑混合物的話)以及溶解和冷卻階段的溫度均可改變。此外，Form2ZD1839MeOH溶劑合物可轉化為式I化合物，尤其可轉化為Form1ZD1839多晶型物。這樣的制備為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物的方法提供了本發明的又一方面，包括例如以下步驟(a)用溶劑或溶劑混合物洗滌Form2ZD1839MeOH溶劑合物，以除去甲醇；和(b)分離所形成的Form1ZD1839多晶型物。合適的溶劑包括例如極性質子溶劑如乙醇或異丙醇，或非質子溶劑如四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯或N，N-二曱基甲酰胺。也可使^i這樣的溶劑的混合物。乙酸乙酯是此洗^#呈序的優選溶劑。洗滌溶劑可方便地加熱至例如約30°C-50°C。可以理解，本文介紹的洗滌步驟涉及Form2ZD1839MeOH溶劑合物晶形的分次溶解和轉化。結晶固體可用任何常規方法分離，例如過濾或離心分離。從洗滌步驟得到的基本上為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物可方便地通過重結晶進一步純4b。例如，洗滌過的固體可在如上文所述的合適的溶劑中加熱至溶解，可降低溶液的溫度，以誘導自發產生成核作用或在加入一種或多種晶種時產生成核作用，溶液的溫度可維持在低于發生成核作用的溫度，然后分離所沉淀的結晶固體。此外，可通過加熱Form2ZD1839MeOH溶劑合物將其轉化成為FormlZD1839多晶型物的式I化合物，例如可將Form2ZD1839MeOH溶劑合物加熱至約125。C-150。C的溫度，更具體而言加熱至高于約135°C的溫度。我們還獲得制備基本上為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形的方法。優選獲得的基本上為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形，其基本上無任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶劑合物。這樣的方法包括例如以下步驟(a)將化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉溶于其中溶劑合物的形成被抑制的溶劑系統中；(b)降低溶劑系統的溫度，以-漆導發生成核作用；(c)將所迷混合物的溫度維持在低于發生成核作用的溫度；和(d)分離沉淀出的結晶固體。其中溶劑合物的形成被抑制的合適的溶劑系統包括弱極性溶劑，例如芳香烴如甲苯、鹵代(1-6C)烷烴如1,2-二氯乙烷及脂族二(l-6C)烷基醚或(4-7C)環醚如四氬呋喃；纟及性更強的質子溶劑，例如(2-6C)醇類如乙醇和異丙醇；及極性非質子容劑，如脂族酯如乙酸乙酯、脂族(3-6C)酮如丙酮及脂族酰胺如N，N-二甲基甲酰胺。也可使用這樣的溶劑的混合物，如曱苯和異丙醇的混合物，其中例如曱苯和異丙醇的體積比在5:1-0.2:1的范圍內，更方便地在2:1-0.5:1的范圍內。化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的溶液可從熱源中移開，并讓其冷卻至環境溫度，或所述溶液可例如在冰水浴中進一步冷卻至約0。C。另外，所述溶液可以控制速率冷卻至約0。C。合適的冷卻速率為例如約每小時10。C。可以理解，成核作用可自發產生，或在加入一種或多種晶種時產生。所得結晶固體可通過任何常M^方法分離，如通過過濾、或離心法分離。化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙lLi0喹唑啉的溶液可方便地從熱源中移開，冷卻至約30。C。所述混合物可再加熱至約50。C。然后可讓所述混合物,令卻至環境溫度，或所述混合物可例如在水水浴中進一步冷卻至約0。C。另外，所述溶液可以控制速率從約50°C冷卻至約0°C。合適的冷卻速率為例如約每小時10。C。所得結晶固體可通過任何常規方法分離，如通過過濾或離心法分離。本領域技術人員可以理解，上述方法可借助一般的技術和知識加以改變。例如，假如得到的Form1ZD1839多晶型物基本上無任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶劑合物，則被處理的化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱緣-6-(3-嗎啉代丙氧基)壹唑啉的任何用量、溶劑和任何共溶劑的種類和體積、溶劑組分的比例(如使用溶劑混合物的話)以及溶解和冷卻階段的溫度均可改變。例如，式I化合物在合適的溶劑中(例如在(2-6C)醇類如乙醇中)的溶液可通過蒸去一些溶劑使其得到濃縮。這樣可得到過飽和溶液，FormlZD1839多晶型物可從中結晶出來。本發明又一方面提供了制備基本上為Form5ZD1839三水合物(優選基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何其它ZD1839晶形)的式I化合物的方法，所述方法包括(a)將4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙M)喹唑啉與水接觸足夠的時間，將4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉轉化為Form5ZD1839三水合物；和(b)分離Form5ZD1839三水合物。上述方法步驟問中用作原料的4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙M)喹唑啉可為式I化合物的任何晶形，例如為按照已有技術制備的晶形或按照本文介紹的方法制備的一種晶形，具體而言為FormlZD1839多晶型物。可方便地通過制備4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱M-6-(3-嗎啉代丙MO喹唑啉原料在水中(任選存在一種或多種合適的有機溶劑)的漿液，實現向Form5ZD1839三水合物的轉化。通常水的摩爾用量過量，以確保4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉原料基本完全轉化為Form5ZD1839三水合物(即水和4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲絲-6-(3-嗎啉代丙綠)喹唑淋的摩爾比為至少3:1)。水的濃度上限并不關鍵，但通常水的摩爾用量大大過量。例如水和4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱M-6-(3-嗎啉代丙M)喹唑啉的摩爾比可合適地在約3:1-1000:1的范圍或更高，具體而言在約3:l-約400:1的范圍。在特定的實施方案中，4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉原料(如Form1ZD1839多晶型物)的漿液在水和有機溶劑及任選一種或多種共溶劑的混合物中制備。我們發現使用有機溶劑能顯著地減少將原料轉化成Form5ZD1839三水合物所需的時間。合適的有機溶劑為水混溶性極性有機溶劑，例如極性質子溶劑如(1-4C)醇類，具體而言為乙醇和異丙醇；極性非質子溶劑，例如脂族酯如(1-4C)烷基(2-3C)坑酸酯，具體而言為乙酸乙酯，脂族(3-6C)酮,如丙酮，或脂族酰胺如N,N-二甲基甲酰胺。具體的溶劑包括例如異丙醇或乙酸乙酯或其混合物。有機溶劑的用量通常不足以完全溶解4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙M0喹唑啉原料,使得在整個方法過程中都保持漿液。我們發現，在整個方法過程中都將式I化合物保持在漿液中，可促使形成ZD1839三水合物，又不必通過例如冷卻所述混合物或蒸發溶劑來誘導發生結晶。因此漿液工藝可在基本上恒定的溫度下操作。雖然不希望為理論所囿，但我們認為轉化過程是通過以下機制進行的4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙llJ-)喹唑啉原料局部溶解，隨后重結晶為Form5ZD1839三水合物。因此，本文介紹的漿液轉化過程可認為是原料向Form5ZD1839三水合物的分次溶解和轉化過程。'所用有機溶劑的具體用量將取決于所選的有機溶劑以及漿液與水接觸的條件。在如異丙醇或乙酸乙酯之類的溶劑的情況下，用量在0,1-20ml/g的范圍，如在2-10ml/g的范圍，具體而言約5ml/g是合適的，其中ml/g指每克4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的有機溶劑體積。當所用有機溶劑為4-(3'-氯4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉可與其形成溶劑合物的有機溶劑，例如曱醇或異丙醇時，丙醇的情況下，我們發現大大過量的異丙醇會導致形成亞穩定的異丙醇鹽二水合物。通過選擇異丙醇和水的體積比小于10:1、具體而言小于8:1、尤其小于5:1，可基本上抑制所述不需要的溶劑合物在上述漿液工藝中的形成。具體而言，我們發現異丙醇和水的體積比在約1:5-5:1的范圍內，具體而言在約1:5-2:1的范圍內，更具體而言在約1:1-1:2的范圍內，有利于形成Form5ZD1839三水合物而不利于形成不穩定的異丙醇鹽。可使用單一的有機溶劑，或兩種或多種有機溶劑如乙酸乙酯和異丙醇的混合物(其合適體積比為約l:l)與水一起使用。可任選使用共溶劑。合適的共溶劑包括例如弱極性有機溶劑，如芳香烴(例如甲苯)、鹵代(1-6C)烷烴(例如1,2-二氯乙烷)和脂族二(l-6C)烷基醚或(4-7C)環醚(例如四氫呋喃)。具體的共溶劑為曱苯。共溶劑(如甲苯)與有機溶劑(如異丙醇)的合適體積比在50:1-0.05:1的范圍，方便地在10:1-0.5:1的范圍，具體而言在3:1-1:1的范圍。可以理解，4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉、水及任選有機溶劑和共溶劑的漿液可以任何順序進行配制。例如，原料可在有機溶劑(和任選共溶劑)中配制成漿液，然后再加水。另外，原料可在水中配制成漿液，然后加入溶劑(和共溶劑，如果有的話)，或原料可直接在水和有機溶劑中配制成漿液。任選往漿液中加入一種或多種Form5ZD1839三水合物的晶種，以進一步提高Form5ZD1839三水合物的轉化率和/或Form5ZD1839三水合物的產率。晶種可在Fonn1ZD1839多晶型物與t)c接觸之后或優選之前加入。漿液在整個方法過程中可合適地例如通過攪拌來攪動。整個方法過程可合適地在約環境溫度下進行，例如在約15-30°C,具體而言約20-25°C下進行。轉化成Form5ZD1839三水合物所需的時間取決于所用的具體反應條件，如溫度、是否存在有機溶劑和是否使用晶種。通常，例如5分鐘至48小時的反應時間是合適的。Form5ZD1839三水合物結晶固體可通過任何常規方法分離，如通過過濾或離心法分離。本領域技術人員可以理解，上述方法可借助一般的技術和知識加以改變。例如，假如得到基本上為Form5ZD1839三水合物的式I化合物晶形，則被處理的化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙M)喹唑啉的任何用量、水的體積、任何溶劑或共溶劑的種類和體積、溶劑組分的比例(如使用溶劑混合物的話)以及方法過程的溫度均可改變。本發明又一方面提供了佳羞本上為Form5ZD1839三水合物(優選基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何其它晶形)的式I化合物結晶(或重結晶)的方法，所迷方法包括以下步驟(a)將化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉溶解于含有水和有機溶劑的溶劑系統中；(b)降低溶劑系統的溫度，以i秀導發生成核作用；(c)將所述混合物的溫度維持在低于發生成核作用的溫度；和(d)分離Form5ZD1839三水合物晶體。溶劑系統中合適的有機溶劑包括這樣的有機溶劑(i)在所述方法過程步驟(a)的原料溶解的溫度下可溶于水；和(ii)所述有機溶劑用于溶劑系統時能抑制除三水合物之外的溶劑合物的形成。合適的有機溶劑包括例如弱極性有機溶劑，如脂族二(1-6C)烷基醚或(4-7C)環醚如四氬呋喃；極性更強的質子溶劑，例如(2-6C)醇類如乙醇和異丙醇；極性非質子溶劑，如(1-4C)烷基(2-3C)烷酸酯如乙酸乙酯、脂族(3-6C)酮如丙酮、脂族酰胺如N,N-二曱基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮、及腈如乙腈。具體的有機溶劑為例如異丙醇。可使用單一的有機溶劑，或使用一種或多種上述溶劑的混合物。通常在溶劑系統中水的摩爾用量過量(即水和4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的摩爾比為至少3:1)。水的濃度上限并不關鍵，但通常水的摩爾用量大大過量。例如水和4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱M-6-(3-嗎啉代丙^iO查唑啉的摩爾比可合適地在約3:1-1000:1的范圍或更高，具體而言在約3:l-約400:1的范圍。共溶劑可任選用于溶劑系統中。合適的共溶劑包括例如芳香烴如曱苯和脂族卣代烴如卣代(1-6C)烷烴(如1，2-二氯乙烷)。在溶劑系統中可使用的具體的有機溶劑/共溶劑為例如甲苯和異丙醇的混合物，其中例如曱苯和異丙醇的體積比可方《更地在5:1-0.2:1的范圍內，更方便地在2:1-0.5:1的范圍內。化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉在所述方法過程步驟(a)中的溶解過程可通it^口熱溶劑系統中的所述化合物直到基本完全溶解來實現。所述方法過程步驟(a)的溶劑系統中的所述化合物可方便地在溶劑系統的回流溫度下加熱足夠的時間，以使所述化合物完全溶解。然后，化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙H^)喹唑啉的溶波可從熱源中移開，并讓其冷卻至環境溫度，或所迷溶液可在水水浴中進一步冷卻至例如約0°C。另外，所述溶液可以控制速率冷卻至約0°C。合適的冷卻速率為例如約每小時10。C.。可以理解，成核作用可自發產生，或在加入一種或多種晶種時產生。所得Form5ZD1839三水合物晶體可通過任何常規方法分離，如通過過濾或離心法分離。本文已提到，在某些條件下，有可能形成亞穩定的式I化合物的異丙醇鹽二水合物晶形。我們發現，當式I化合物從含有異丙醇的溶劑系統中結晶或重結晶時，可通過選擇合適的水和異丙醇的體積比和/或合適的共溶劑和/或合適的冷卻速率和/或合適的晶種，以誘導成核作用和結晶過程，可制備高純度的式I化合物，其基本上為Form5ZD1839三水合物，而基本上無異丙醇鹽溶劑合物。在此方法的一個實施方案中，當溶劑系統包括水和異丙醇及任選甲苯共溶劑時，采用水和異丙醇的體積比為約1.5:1-1:12(具體而言約1.3:1-1:10,更具體而言約1.2:1-1:2，還更具#~而言約1:1),結合采用慢速冷卻方法以誘導Form5ZD1839三水合物的成核作用，可得到Forai5ZD1839三水合物，基本上無式I化合物的其它晶形，尤其無異丙醇鹽。在此實施方案中合適的緩慢冷卻速率為例如以每小時約10。C的冷卻速率從溶劑系統的回流溫度冷卻至約環境溫度。另外在此實施方案中，化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氡基-6-(3-嗎啉代丙0喹唑淋的溶液可從熱源中移開，并讓其冷卻至約30。C,以促進Form5ZD1839三水合物的成核作用。所述混合物可再加熱至約50°C，然后讓其冷卻至環境溫度，或所述溶液可在水水浴中進一步冷卻至例如約0°C。另外，所述溶液可以控制逸率從約50。C冷卻至約0。C。合適的冷卻速率為例如約每小時10°C。Form5ZD1839三水合物的成核作用也可通過加入一種或多種晶種來i秀導。所得Form5ZD1839三水合物晶體可通過任何常規方法分離，如通過過濾或離心法分離。當使用一種或多種晶種促發上述結晶/重結晶過程中的成核作用時，晶種優選Form5ZD1839三水合物的晶體。所述晶種可用任何合適的用以制備Form5ZD1839三水合物的方法來制備，例如通過將上文介紹的Form1ZD1839多晶型物在水中的樣品調成漿液來制備。本領域技術人員可以理解，上述方法可借助一般的技術和知識加以改變。例如，假如得到Form5ZD1839三水合物而基本上無任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶劑合物，則被處理的化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙M0喹唑啉的任何用量、溶劑和任何共溶劑的種類和體積、溶劑組分的比例(如使用溶劑混合物的話)、所用的水的體積及水和溶劑的比例、以及'溶解和冷卻階段的溫度均可改變。例如，在所述方法過禾呈步驟(b)中式I化合物在合適的溶劑如(2-6C)醇類(如乙醇)中的溶液的成核作用可例如通過蒸發一些乙醇溶劑來誘導，另外，成核作用也可通過給式I化合物加入合適的反溶劑來誘導，從而造成溶液發生過々包和現象和成核作用，使得Form5ZD1839三水合物能從中結晶。制備Form5ZD1839三水合物的結晶方法使得制得的所述三水合物純度高。此外，所得Form5ZD1839三水合物的重結晶可用上述方法來進行。重結晶能使物料得到進一步的純化。我們還發現，Form5ZD1839三水合物可容易地轉化成Form1ZD1839多晶型物。因此，使Fo皿5ZD1839三水合物結晶并隨后轉化為Form1ZD1839多晶型物，這提供了制備高純度Form1ZD1839多晶型物的方法。這樣的制備基本上為Form1ZD1839多晶型物(優選基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何其它ZD1839晶形)的式I化合物的方法提供了本發明的又一方面，包括例如轉化方法1(a)用溶劑或溶劑混合物洗滌基本上為Form5ZD1839三水合物的式I化合物，以基本上除去水分；和(b)分離所形成的FormlZD1839多晶型物；或轉化方法2以足夠的溫度加熱基本上為Form5ZD1839三水合物的式I化合物足夠的時間，以驅去水分，實現向FonnlZD1839多晶型物的轉化。在轉化方法l中，合適的溶劑包括例如水混溶性有機溶劑，在洗滌溫度下式I化合物在其中溶解量很少。合適的溶劑的實例包括弱極性有機溶劑如脂族二(1-6C)烷基醚或(4-7C)環醚如四氫呋喃；極性更強的質子溶劑，例如(2-6C)醇類如乙醇和異丙醇；極性非質子溶劑，如(l-4C)烷基(2-3C)烷酸酯如乙酸乙酯；以及腈如乙腈。也可使用這樣的溶劑的混合物。具體的溶劑為異丙醇和/或乙酸乙酯。如上Form3ZD1839DMSO溶劑合物的轉化中所述，可以理解，"洗滌"步驟需要合適的時間，以實現向FormlZD1839多晶型物的轉化。固體晶體與洗滌溶劑之間合適的接觸時間在約5分鐘至1小時或更長的范圍內。更方便地，接觸時間在約30分鐘至約2小時的范圍內，例如1小時。可方便地將固體晶體和洗滌溶劑制成漿液。可方便地攪拌所述漿液，以改善洗滌溶劑和固體晶體之間的接觸。洗滌溶劑可例如加熱至約30。C-50°C的溫度，但是通常在約環境溫度下洗滌就足以實現向Form1ZD1839多晶型物的轉化。在轉化方法(a)的具體實施方案中，Form5ZD1839三水合物用異丙醇洗滌，'^b滌方法是合適地將Fonn5ZD1839三水合物在異丙醇中的漿液攪拌約5分鐘至1小時或更長，具體而言約30分鐘。此異丙醇洗滌過程可方便地在約環境溫度下進行。然后可例如按照上文所述方法(如過濾)分離所得固體晶體，分離得到的固體晶體用另外的有機溶劑進行第二次洗滌。合適的另外的有機溶劑其揮發性要比異丙醇更強，例如乙酸乙酯。第二次洗滌可例如通過攪拌固體晶體在另外的有機溶劑中的漿液來進行。第二次洗滌可適當地在約環境溫度下進行足夠的時間，以基本上從固體物料中除去剩佘的水分，所述足夠的時間例如從5分鐘到1小時或更長，具體而言約30分鐘。然后所得Form1ZD1839多晶型物可用上文所述的常規技術進行分離。轉化方法1的溶劑洗滌步驟之后分離得到的物料可任選進行干燥，以確保水分^f皮完全除去和確l呆完全轉化成所需的Form1ZD1839多晶型物。合適的干燥溫度為例如45。C-150。C，具體而言為60。C-80。C。應當認識到，干燥時間取決于干燥的物料量以及所用的具體干燥方法等因素。通常30分鐘-100小時，如l-30小時的干燥時間就足夠了。干燥過程可方便地在惰性氣體下進行，例如使暖惰性氣體(如氮氣)流過物料上面或穿過物料中間，或者在真空下進行干燥。轉化方法2可適當地通過加熱Form5ZD1839三水合物來進行，所述加熱溫度為50-150°C，具體而言為80-140°C,更具體而言為I20-130°C。所需加熱時間取決于樣品量以及所用的加熱方法等因素。通常，加熱時間為5分鐘-100小葉，適當地為1-30小時就足以將Forai5ZD1839三水合物轉化為Form1ZD1839多晶型物。Form5ZD1839三水合物可用常規技術進行加熱，例如在合適的烤箱或真空烤箱中加熱，或在常規加熱系統如流化床干燥器中加熱。據認為，加熱Form5ZD1839三水合物會導致過渡性產生一種或多種式I化合物的亞穩定晶形，包括亞穩定的無水ZD1830多晶型物。任何這樣的亞穩定晶形都比Form1ZD1839多晶型物的穩定性要差，再繼續加熱會使過渡性亞穩定晶形轉化為更加穩定的Form1ZD1839多晶型物。因此，轉化方法2的加熱步驟應在足夠的溫度下繼續進行足夠的時間，以確保基本上完全車專化為所需的Forai1ZD1839多晶型物。所謂基本上完全轉化是指至少80%的式I化合物為Form1ZD1839多晶型物，少于20%的式I化合物為任何其它ZD1839溶劑合物或任何其它ZD1839多晶型物。尤其至少90%,具體而言至少95%的式1化合物為Form1ZD1839多晶型物。轉化為所需Form1ZD1839多晶型物的轉化程度可用常規技術(例如本文介紹的XRPD)進行評價，加熱溫度和/或時間可進行相應調整。下文通過以下實施例、數據和例圖對本發明進行闡述，其中(i)如下獲得X射線衍射圖使用SiemensD5000儀，以0-6位形，在2。2e-40。2e掃描范圍，每遞增0.02。26暴光4秒鐘。X射線由在40kV和40mA下操作的銅制細長聚焦管產生。X射線的波長為1.5406A。以Bragg-Brentano位形進行測試，其中X射線束在V20通過自動可變發散狹縫。樣品通過使用瑪瑙研桿和研缽將晶體團粒輕輕破碎來制備。將所述樣品裝入標準儲存器(帶有平蓋)中，用顯微鏡載玻片壓實，使與蓋平齊。使所述樣品以每分鐘30轉(30rpm)的速度旋轉，以提高計數統計效果。引用反射質心值(用計算機軟件包如DIFFRAC/AT計算得到)。應當意識到，對顆粒大于30微米及縱4黃比不均一(non-unitaryaspectratios)的樣品進行分析，會影響峰的相對強度。有關技術人員還應能意識到，反射位置受樣品處于衍射儀的準確高度和衍射儀的校零情況的影響。樣品的表面平坦程度也有較小的影響。因此，所給出的衍射圖數據不應視為絕對的數值。(ii)實施例1至5中熔點和TGA用PerkinElmerPyris1DSC/TGA儀測定。盤的類型為鋁盤(大小50pl)，帶有穿孔蓋。樣品重量約為l-4mg。實施例6至8中熔點和Form5ZD1839三水合物加熱時的重量損失用分別用DSC和TGA測定，使用的儀器是MettlerDSC820E和帶有TS0891RO機器人系統的TG851。盤的類型為鋁盤(大小50pl)，帶有穿孔蓋。所述程序在氮氣流(100ml/min)下進行，所研究的溫度范圍在40°C-300°C,恒定升溫速率為每分鐘10。C。有關技術人員應能意識到，熔點的準確數值受化合物純度、樣品重量、加熱速率和顆粒大小的影響。因此可以理解，使用其它類型的儀器或使用不同于所介紹的條件時，可能會得到另外的熔點讀數。對于TGA,各樣品(約2mg)在敞口陶f:坩鍋中以每分鐘10°C的速率從15°C加熱到300°C。(iii)DRIFT光譜是使用樣品在溴化鉀粉末中的分散體(2%w/w)，在^OO^OOcm-1的頻率范圍內，在Nicolet20SXC分光計上進行記錄的。圖1顯示Form1ZD1839多晶型物的X射線粉末衍射圖，20值繪在橫軸上，相對譜線強度(計數)繪在縱軸上。圖2顯示Form1ZD1839多晶型物的DSC差示熱分析圖和TGA圖，溫度(。C)繪在橫軸上，吸熱熱流量(微瓦(mW))和樣品重量(占初始重量的百分比)繪在兩個縱軸上。圖3顯示Form1ZD1839多晶型物的DRIFT光譜，頻率范圍^OO^OOcm-1繪在橫軸上，吸光度繪在縱軸上。圖4顯示Form2ZD1839MeOH溶劑合物的X射線粉末衍射圖，20值繪在橫軸上，放大比例的相對譜線強度值(計數)繪在縱軸上。圖5顯示Form2ZD1839MeOH溶劑合物的DSC差示熱分析圖和TGA描圖，溫度(。C)繪在橫軸上，吸熱熱流量(mW)和樣品重量(占初始重量的百分比)繪在兩個縱軸上。圖6顯示Form2ZD1839MeOH溶劑合物的DRIFT光譜。26值繪在橫軸上，相對譜線強度j直(計數)繪在縱軸上。圖8顯示Form3ZD1839DMSO溶劑合物的DSC差示熱分析圖和TGA描圖，溫度(。C)繪在橫軸上，吸熱熱流量(mW)和樣品重量(占初始重量的百分比)繪在兩個縱軸上。圖9顯示Form3ZD1839DMSO溶劑合物的DRIFT光譜。圖10顯示Form5ZD1839三水合物的X射線粉末衍射圖，26值繪在橫軸上，相對譜線強度值(計凄t)繪在縱軸上。圖11顯示Form5ZD1839三水合物的DSC差示熱分析圖(實線)和TGA描圖(點線)，溫度(。C)繪在橫軸上，吸熱熱流量(微瓦(mW))和樣品重量(mg)繪在兩個縱軸上。具體實施例方式實施例1Form3ZD1839DMSO溶劑合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉與二甲亞砜的單溶劑合物將4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(204kg)加熱至約75。C，使其溶解于含有硅藻土助濾劑(5kg)的乙酸乙酯(1021升)和二甲亞砜(181升)的混合物中。過濾所得混合物，用乙酸乙酯(78升)洗滌助濾劑固體。將濾液和洗滌液合并，先冷卻至約10°C。然后將所得混合物加熱至約40。C達1小時。以每小時約10。C的速率將溫熱的混合物冷卻至0。C。過濾收集所得固體。這樣就得到經XRPD和DSC分析確證的Form3ZD1839DMSO溶劑合物。用作原料的4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)*唑啉在國際專利申請WO96/33980的實施例1和10中公開。此原料也可按照下文的實施例4介紹的方法獲得。實施例2Form2ZD1839MeOH溶劑合物4_(3'_氯_4'_氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)唾唑啉半曱醇鹽將4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(25g)和甲醇(250ml)的混合物攪拌并加熱至回流達30分鐘，以確保固體物質完全溶于溶液中。所述溶液以每小時約10°C的速率從回流溫度冷卻至0。C,然后在0。C下保持1小時。所得結晶固體通過吸濾法收集并在吸濾器中抽干。XRPD分析及DSC差示熱分析圖和TGA描圖顯示，所得Form2ZD1839MeOH溶劑合物中ZD1839與甲醇的比例為約2當量與約l當量，即所得物質近乎半溶劑合物。實施例3Form3ZD1839DMSO溶劑合物轉化為Form1ZD1839多晶型物的方法Form3ZD1839DMSO溶劑合物(自實施例l)用乙酸乙酯(581升)洗滌。洗滌過的固體與乙酸乙酯(895升)混合，所得漿液攪拌并加熱至約34°C達約1小時。然后將所得、混合物冷卻至0。C并在此溫度下保持2小時，使轉化作用繼續進行。所得固體通過過濾分離，用乙酸乙酯(580升)洗滌，在暖氮氣流(60。C)中干燥。這樣就得到經XRPD和DSC分析確證的Form1ZD1839多晶型物(161kg)。實施例4FormlZD1839多晶型物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙錄)喹唑啉將7-甲狄-6-(3-嗎啉代丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(國際專利申請W001/04102實施例25;220kg)、三乙胺(105kg)和甲苯(1790升)攪拌成漿液，在將此反應混合物的溫度保持在約50。C的同時，加入磷酰氯(365kg)。所得混合物在約50。C下攪拌5小.時，完成4-氯-7-曱氧基_6-(3-嗎啉代丙氧基)會唑啉的形成過程。將所得攪拌過的漿液冷卻至約0°C，在將此反應混合物的溫度保持在0。C和5。C之間的同時，加入異丙醇(527升)。然后使反應物質升溫至約20°C并在此溫度下保持約l小時。加入3-氯-4-氟苯胺(168kg)的異丙醇(228升)溶液，將所得反應混合物攪拌并升溫至約66。C,然后在此溫度下保持約1小時。將所述混合物攪拌并冷卻至約30°C，然后順次加入異丙醇(662升)和水(1486升)。向攪拌過的反應混合物分次加入氫氧化鈉水溶液(47。/。w/w,755kg)和水(40升)的混合物。將所得混合物升溫至約64。C，讓兩液相相互分離。；改掉位于下方的水層。剩下的有機相先冷卻至約30。C，然后升溫至約50。C，最后以每小時約10。C的速率冷卻至約20。C。過濾收集所得固體。這樣得到的固體用異丙醇洗滌，方法是制備固體物料在異丙醇中的漿液，然后攪拌約30分鐘。所得固體通過過濾分離。這樣得到的固體用乙酸乙酯洗滌，方法是制備固體物料在乙酸乙酯中的漿液，然后攪拌約30分鐘。所得固體通過過濾分離。重復乙酸乙酯洗滌操作。所得固體用暖氮氣(60。C)干燥。這樣就得到經XRPD和DSC分析確證的為Form1ZD1839多晶型物的4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(224kg)。實施例5Form1ZD1839多晶型物的單晶X射線數據外形良好的Fonn1ZD1839多晶型物單晶可通過在環境溫度下緩'ft蒸發式I化合物在無水乙醇中的溶液而獲得。為排除數據收集過程中空氣的影響，所選擇的單晶用膠水保護。采用石墨單色化MoK(a)輻射和雙光路方法在200°K收集X射線衍射強度，使用的儀器是k電荷耦合檢測器(CCD)單晶X射線^f汙射計，其配有k-軸角度計和圖像CCD面積、檢測器(NoniusBV;Kappa-CCDServerSoftware,Nonius,Delft,荷蘭)。原始的衍射數據用(SmallMoleculeNonius)計算機程序軟件包(ZOtwinowski&WMinor,ProcessingofX-rayDiffi:actionDataCollectedinOscillationMode(以振動方式收集的X射線衍射數據的處理),MethodsinEnzymology:1997,224302-326)處理，將數字圖像畫面的信息轉換為計算機文件，所述文件包括h、k和l指標、背景和Lp修正的衍射點強度以及誤差估算方面的信息。為覆蓋Ewald球面內的衍射點(反射)，以35mm的晶體-相機距離和r的步幅記錄了478幅圖像畫面。各畫面被照射兩次，以區別宇宙輻射所產生的多余點。通過指示反射的實空間矢量搜索，獲得準確的晶胞尺寸。用三個具有最少行列式的線性自變矢量(晶胞體積)定義Dotzo-SMM軟件包中的晶胞參數。應用用以從X射線衍射數據對晶體結構進行自動求解的S/^P2計算機程序軟件包(AAltomare等，1992)按直接法求解晶體結構，并用全矩陣最小平方法加以精化。精化結果基于F,使用了MaXiw軟件包(SMacKay等，1997，蘇格蘭格拉斯哥大學化學系；一種用以從X射線衍射數據求解、精化和報告晶體結構的計算機程序；為日本MacScienceCo.和荷蘭Nonius開發)和尸/加ow軟件包(ASpek等，1992,—種用以產生和分析立體化學和分子幾何學數據的計算機程序)中的程序。在精化計算的最后步驟，所有非氫原子都分配了各向異性熱位移系數。對氫原子位置進行幾何計算并固定在相對位置上，離母體原子有0.96A。所有氫原子的各向同性位移系數都固定到0.05A2。在全矩陣最小平方精化中，對3184個反射進行了281個變量的精化(F2。>3crF2。)。此外，最終的可靠性值匯聚為F^0.0404和Rw^0.0440。表A:l總結了相關的晶體數據以及實驗細節和結構精化參數，表A:2提供了原子坐標。表A:lForm1ZD1839多晶型物的實驗和精化計算數據<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表A:2FormlZD1839多晶型物非氬原子的終坐標和相當的各向同性位移參數原子xyzU(ev)[A21該晶形的溫度系數T=exp[-27i2U],U=U(e《v)其中U—)=1/3S卿)卿a(/)a(/.)a(/)a(/)實施例6Form5ZD1839三水合物在含水溶劑系統中通過漿液工藝制備將4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙^)喹唑啉(1g;ForailZD1839多晶型物，按照實施例4介紹的方法制備)、異丙醇0.36275(4)-0.84068(3)0,42511(2)0.0619(1)0.39031(7)1.08739(6)0.2訴92(5〉0.0549(2)0.930卯(8)0.14285(6)0.02633(5)0.0390(2〉0.86297(7)。20079(6)0,16029(4)0,0340(2)1.25684(7)0.45236(6)0.64985(4)0.0370(2〉0.75916(9)0.54835(8)-0.16301(6)0.0373(3)0.650卯(9)0.砂616(7)-0.04568(6)0.0351(3)0.62866(9)0.64913(7)0.13265(5)0,0319(3)1.09809(9)0.28952(7)0.45555(5)0.0307(3)0,69633(12)0,65563(10)0.13936(7)0.0395(3)0.67182(10)0.61580(8)0.03459(7)0.0285(3)0.73888(10).0,49402(8)0.02221(6)0.0271(3)0.76526(10)—0.40484(8)0.10497(7)0.0291(3)0.83115(10)0.29184(8)0.08601(7)0.0283(3)0.87139(10)0,2607卿-0.01814(7)0.0293(3)0.8483L(10)0.34655(9)-0.097訴(7)0.0312(3)0,78163(10)0.46535(8)0.07936(7)0.0289(3)0-56635(10)0.76385(8)0.16763(7)0.0295(3)0.56934(11)0.88739(9)0.11619(7)0.0355(3)0.50760(12)0.99477(9)(U59卯C7)0.0383(3)0.44717(11)0,98025(9)0.25485(8>0.0367(3)0.44402(11)0.85905(9)0.30697(7)0.0350(3)0.50256(11)0.75092(9)0.26345(7)0.0327(3)0.97517(12)0.10326(10)-0.12755(7)0.0414(3)0.83007(11)0.23029(9)0.26738(7)0.0323(3)0.鵬3(U)0.12432(9)0.33581(7)0,0346(3)L06324(12)0.16967(9)0.37237C7)0.0374(3)1.25450(12)0.37519(10)0.46087(7)0.0411(3)1.28014(12)0.49842(10)0.54589(8)0.0426(4)1.10343(12)0.36784(10)0.64376(7)0.0413(3)1.07840(11)0.24200(10)0.56203(7)0.0381(3)9rl"0602Q51602345VD7134570001CPOOON&NNdocccccccccccccccccccc(5ml)、甲苯(10ml)和水(5ml)的昆合物在室溫下攪拌18小時，制成漿液。所得結晶固體通過吸濾法收集并在吸濾器中抽干。對所得產物的XRPD分析、DSC差示熱分析圖和TGA描圖分析證實產物為Form5ZD1839三水合物，其含有的ZD1839與水的比例為1當量與3當量。所述三水合物的化學計量通過本文介紹的單晶研究法和KarlFischer水分析測定法來確證。應用與上述方法類似的方法，用表2所示的有機溶劑/共溶劑系統制備Form5ZD1839三水合物表2<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表2的"ml/g"指每克4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7_甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的水/溶劑體積實施例6所用的4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉原料也可用國際專利申請WO96/33980的實施例1和10中公開的方法制備。實施例7Form5ZD1839三水合物用含水溶劑系統通過結晶來制備將水(900ml)和異丙醇(720ml)加入到4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基_6-(3-嗎啉代丙M0咬唑啉(60g)中。將所得混合物攪拌并加熱至回流(約82。C)。再加入異丙醇(90ml),使固體晶體完全溶解。所得溶液繼續維持在回流狀態達2小時，然后在約6小時內冷卻至環境溫度。所得Form5ZD1839三水合物為4十晶，通過過濾分離。收集到結晶固體65.2g,XRPD確證97o/。為三水合物，KarlFischer滴定法測得水分為10.98%(三水合物的水分理論值為10.78%)。TGA確證25-105。C之間的重量損失為10.67%。實施例8Form5ZD1839三水合物:大規模合成重復實施例4的方法，例外的是，在有機相冷卻至約30°C，然后升溫至約50。C，最后以每小時約10。C的速率冷卻至約20。C之后，所得固體通過過濾進行收集。對在過濾器中收集得到的物質進XRPD分析顯示該物質為Form5ZD1839三水合物。DSC、TGA和KarlFischer滴定法進一步確證該物質為三水合物。在過濾器中分離得到的Form5ZD1839三水合物可用不會置換結晶水的合適的溶劑洗涂，如用冷曱苯(溫度合適地在0-15。C之間)洗滌。然后洗滌過的Form5ZD1839三水合物可在不會去除結晶水的條件下干燥，例如在低溫下(如環境-顯度)干燥。實施例9Form5ZD1839三水合物單晶分析外形良好的Form5ZD1839三水合物單晶可通過在室溫下緩慢蒸發4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉在乙醇和水中的溶液而獲得。為排除數據4文集過程中空氣的影響，所選擇的單晶用膠水保護。采用配有石墨單色化MoK(a)輻射的k電荷耦合檢測器(CCD)單晶X射線衍射計(NoniusBV;Kappa-CCDServerSoftware,Nonius,Delft，荷蘭)在200°K收集X射線衍射強度。用類似于實施例5所介紹的方法產生和分析單晶數凈居，例外的是，在收集衍射數據的過程中，為覆蓋Ewald球面內的衍射點(反射)，以40mm的晶體-相機距離和1。的步幅記錄了251個圖像畫面。各畫面被照射兩次、20秒/畫面，以區別宇宙輻射所產生的多余的點。另外，在全矩陣最小平方精化中，對1504個反射進行各變量的精化(F2。>3cjF2。)。此外，最終的可靠性值匯聚為R-0.0468和Rw=0.0526。表B:1總結了相關的晶體數據以及實驗細節和結構精化參數，表B:2提供了原子坐標。表B:1ZD1839三水合物的實驗和精化計算數據<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>表B:2ZD1839三水合物非氬原子的終坐標和相當的各向同性位移參數原子xyzU(ev)[12]該晶形的溫度系數T=exp[-27i2U],U=U(e^;),其中U(e^)-1/32:(/)2:(/){U(z:/)a(/)a(/)a(/)a(/')<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>實施例10片劑以下介紹包括Form3ZD1839DMSO溶劑合物、Form2ZD1839MeOH溶劑合物或Form1ZD1839多晶型物的本發明活性物質的片劑制劑的具體實例。100mg片劑內核mg/片活性物質100乳糖65.4微晶纖維素20交聯羧曱基纖維素鈉8聚乙烯吡咯烷酮4十二烷基硫酸鈉0.6硬脂酸鎂2包衣mg/片曱基羥丙基纖維素3聚乙二醇，PEG3000.6二氧化鈦0.2250mg片劑內核mg/片活性物質250乳糖163.5微晶纖維素50交聯羧曱基纖維素鈉20聚乙烯吡咯烷酮10十二烷基硫酸鈉1.5硬脂酸鎂5包衣mg/片曱基羥丙基纖維素7.6聚乙二醇，PEG3001.5二氧化鈥0.5實施例11水性混懸劑以下Form5ZD1839三水合物的水性混懸劑可按以下介紹的方法制備水性混懸劑A:Form5ZD1839三水合物的水溶液，濃度20mg/ml;0.2%聚山梨醇酯20;pH74f酸鹽緩沖液；和0.9%NaCl水性混懸劑B:Form5ZD1839三水合物的水溶液，濃度10mg/ml;0.2。/。聚山梨醇酯20;pH7磷酸鹽緩沖液；和0.9%NaCl其中％為重量百分比將微粉化Form5ZD1839三水合物加入到聚山梨醇酯在磷酸鹽緩沖液中的溶液。所得混合物用均質器混合，制成勻和混懸液。將所述混懸液加入到氯化鈉在磷酸鹽緩沖液中的溶液并攪拌混合。再加入另外的磷酸鹽緩沖液，使達到所需的Form5ZD1839三水合物在懸浮液中的濃度。用于混懸劑制劑的pH^粦酸鹽緩沖液可如下制備將磷酸二氬鈉(NaH2P04;17.3mg/ml(1.73。/c(重量)))和磷酸氫二鈉(Na2HP04;9.36mg/ml(0.94。/。(重量)))溶于無菌純凈水中。上述兩種混懸劑在環境溫度下長時間儲存能保持穩定。權利要求1.一種制備基本上為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形的方法，id="icf0001"file="S2007101824009C00011.gif"wi="72"he="38"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>所述方法包括(a)用溶劑或溶劑混合物洗滌Form3ZD1839DMSO溶劑合物，以基本上除去二甲亞砜；和(b)分離所形成的Form1ZD1839多晶型物。2.—種制備基本上為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>所述方法包括(a)用溶劑或溶劑混合物洗滌基本上為Form2ZD1839MeOH溶劑合物晶形，以除去曱醇；和(b)分離所形成的Form1ZD1839多晶型物。3.—種制備基本上為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>所述方法包括(a)用溶劑或溶劑混合物洗滌基本上為Form5ZD1839三水合物的式I化合物晶形，以基本上除去水；和(b)分離形成的Form1ZD1839多晶型物。4.一種制備基本上為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形的方法，I所述方法包括將基本上為Form5ZD1839三水合物的式I化合物晶形在足夠的溫度下加熱足夠的時間，以除去水并實現向Form1ZD1839多晶型物的轉化。全文摘要本發明提供了基本上為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形的制備方法。文檔編號C07D239/94GK101177415SQ200710182400公開日2008年5月14日申請日期2003年2月24日優先權日2002年2月26日發明者A·S·格拉哈姆,B·I·伊門,J·P·吉爾戴,M·博林申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司