專利名稱：治療劑的制作方法
治療劑發明領域本發明涉及某些式I化合物，制備這樣的化合物的方法，它們在 治療肥胖、精神病和神經紊亂中的應用和含它們的藥用組合物。發明背景黑色素聚集激素(MCH)是一種15多年前首次從魚中分離出的環 型肽。在哺乳動物中，MCH基因表達局限于未定帶區(zonainserta)的 腹,J禾口下丘月離夕卜柳J區(Breton等，A/o/ect//ar awe/ Ce〃w/w A^w^wc/ewc&y, vol. 4、 271-284 (1993))。腦中后者的區域與諸如飲食的行為控制、覺 醒和運動活性有關(Baker、 B., 7>e"cfe五"cfoc〃'"o/.她ta/ . 5: 120-126(1994), vol. 5, No. 3, 120-126 (1994》。雖然在哺乳動物中的生 物活性尚未被完全闡釋，但近期的工作已經表明，MCH促進攝食和 體重增加(US 5,849,708)。因此，有建議將MCH及其激動劑用于治療 由于AIDS、腎臟疾病或化療引起的神經性厭食癥和體重減輕。同樣 地，MCH拮抗劑可用于治療肥胖和其它以強迫進食和過量體重為特 征的紊亂。已經發現MCH投射于整個大腦，包括處理傷害感受的重 要區域脊髓，此表明通過MCHrl作用的藥物，諸如式I化合物，將對 治療疼痛有用。在人體中已鑒定出兩種MCH受體(MCH受體1 (MCHrl) (Shimomura等B,oc/ e,w丑/'op/ j^ ifej" Commww 1999 Aug 11; 261(3): 622-6)和MCH受體2 (MCH2r) (Hilol等J說o/ C/zew. 2001 Jun 8; 276(23): 20125-9)),而在嚙齒類種屬中僅有一種(MCHrl) (Tan等 Ge"ow,cs 2002 Jun; 79(6) : 785-92)。在缺乏MCHrl的小鼠中，對MCH 沒有增強的攝食反應，并可見瘦的表現型，提示該受體負責介導MCH的攝食作用(Marsh等Ato/ 4c"c/. USA, 2002 Mar 5; 99(5): 3240-5)。另外，已經證明MCHrl拮抗劑阻斷MCH的攝食作用 (Takekawa等丄尸/w，aco/. 2002 Mar 8; 438(3): 129-35)，并在由飲 食引起的肥胖大鼠中減輕體重和肥胖程度(Borowsky等A^mm A/ed. 2002 Aug; 8(8): 825-30)。 MCHrl的序列和分布的保持性，提示在人和 嚙齒類種屬中該受體具有類似的作用。因此，建議將MCH受體拮抗 劑用作治療肥胖和其它以強迫進食和過量體重為特征的紊亂。WO 2005/042541公開了作為治療肥胖、糖尿病、抑郁癥和焦慮癥 的MCHrl拮抗劑的3-(4-氨基苯基)p塞吩并嘧啶-4-酮衍生物。WO 2005/047293公開了作為治療肥胖、糖尿病、抑郁癥和焦慮癥 的MCHrl拮抗劑的3-(吡咯烷-3-基)噻吩并嘧啶-4-酮衍生物。WO 2005/103039 7>開了作為治療肥胖、焦慮癥、抑郁癥和其它疾 病的MCHrl拮抗劑的3-氨基-吡咯烷基-取代的3-(吡啶-3-基)-噻吩并-嘧p定-4-酮和6-(吡啶-3-基)-噻吩并噠溱-7-酮衍生物。目前對于比本領域已知的化合物具有更強效能、更具選擇性、更 高生物利用度和更少副作用的MCH受體拮抗劑尚有一種未滿足的要 求。發明簡述本發明的目的是提供用于治療肥胖和相關的紊亂、精神失常、神 經紊亂和疼痛的化合物。通過提供用作MCH受體拮抗劑的式I化合 物達成該目的。依據本發明的另一個方面，提供含式I化合物和藥學上可接受的 輔料、稀釋劑或載體的藥用制劑。依據本發明的又一個方面，提供式I化合物在制備用于治療或預 防與肥胖有關的病征的藥物中的應用。依據本發明的再一個方面，提供治療肥胖、精神失常、焦慮癥、 焦慮-抑郁紊亂、抑郁癥、雙相情感障礙、ADHD、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和相關病癥，以及神經紊亂和與紊亂有關的疼痛的方法，該方法包括給予有需要的患者藥學上有效量的式I化合物。 依據本發明的另一個方面，提供制備式I化合物的方法。 依據本發明的還一方面，提供治療肥胖、II型糖尿病、代謝綜合征和預防II型糖尿病的方法，該方法包括給予有需要的患者藥學上有效量的式I化合物。發明詳述本發明涉及通式(I)的化合物及其互變異構體、光學異構體和外消 旋物及其藥學上可接受的鹽，0)其中A和B獨立代表C或N， D和E獨立代表C或N，X-Y代表lsNC(條件是A、 B、 D或E中的至少一個代表N)，或X-Y代表ON，或X-Y代表N二N，W和I^獨立代表H、 Ci—3烷基(由一個或更多個F任選取代)、Cw 烷氧基(由一個或更多個F任選取代)、C1或F，R3代表H、 F、 Cl、氰基、羥基、Cw烷氧基(由羥基、曱氧基或 一個或更多個F任選取代)或d.3烷基(由羥基、甲氧基、氨基、甲基 氨基、二甲基氨基或由一個或更多個F任選取代)，R"和rS獨立代表H、氧代、羥基、d.3烷氧基(由羥基、甲氧基 或一個或更多個F任選取代)、Q-3烷基(由羥基、-曱氧基、氨基、曱基氨基、二曱基氨基或由一個或更多個F任選取代)或d-3酰lt^，其中烷基部分可任選被一個或更多個曱基、氨基、曱基氨基、二曱基氨基 或羧基取代，m是0或1 。本發明還涉及通式(Ia)的化合物及其互變異構體、光學異構體和外 消旋物及其藥學上可接受的鹽，R2其中A和B獨立代表C或N， D和E獨立代表C或N，X-Y代表N=C (條件是A、 B、 D或E中的至少一個代表N)，或 X-Y代表C二N，或 X代表NH和Y代表CO，或 X陽Y代表N:N，Ri和R"獨立代表H、 d-3烷基(由一個或更多個F任選取代)、Cw 烷氧基(由一個或更多個F任選取代)、C1或F，W代表H、 F、 Cl、輕基、d—3烷氧基(由羥基、曱氧基或一個或 更多個F任選取代)或d—3烷基(由羥基、曱氧基、氨基、甲基氨基、 二甲基氨基或由一個或更多個F任選取代)，R"和rS獨立代表H、氧代、羥基、羥基甲基、d-3烷氧基(由一 個或更多個F任選取代)或Cw酰氧基，m是0或1。現列出幾組特殊的式I-Ia化合物，其中某些A、 B、 D、 E、 X、 Y、 m、 R1、 R2、 R3、 114和115被進一步定義。應該理解，這樣的基團定義可在適當時與上文或下文的任{可其它基團定義、權利要求或實施方案 一起使用。在一組特殊的式I-Ia化合物中， X-Y代表C-N，或 X-Y代表N=N。在另 一組特殊的式I-Ia化合物中， A、 B和E均代表C,和D代表N。 在另 一組特殊的式I-Ia化合物中，X-Y代表N^:(條件是A、 B、 D或E中的至少一個代表N)。在另一組特殊的式I-Ia化合物中，A和B都代表C，D和E都代表C,X-Y代表C:N，或X-Y代表N=N。在還一組式I-Ia化合物中，A、 B、 D和E均代表C，X-Y代表N=N,W代表C1、 F、 CF3、 CHF2、 CH2F、曱基、OCF^OCHF2，R2代表H、 Cl、 F或CH3，W代表H、 f、 Cl、羥基、甲氧基或羥基曱基，其中R3取代基位于相對于稠合的雜環系統的間位上，W代表氧代、羥基、曱氧基或羥基曱基，m是0，和其中W取代基位于吡咯烷環的3位上和R5代表H。在另 一組的式I-Ia化合物中， A、 B和E代表C，和D代表N X-Y代表N=C或C=NR'代表C1、 F、 CF3、 CHF2、 CH2F、甲基、OCF3或OCHF2，R2代表HR3代表HR"代表羥基或羥基曱基，m是0,和其中W取代基位于吡咯烷環的3位上和 RS代表位于R"相同位置的H或甲基。術語"藥學上可接受的鹽"指藥學上可接受的酸加成鹽。式I-Ia化 合物的適宜的藥學上可接受的鹽是，例如，具有足夠堿性的式I-Ia化 合物的酸加成鹽，例如具有諸如以下無機酸或有機酸的酸加成鹽(1S)-(+)-10-樟腦磺酸；環己基氨基磺酸；磷酸；二甲基磷酸；對-曱苯石黃酸；L-賴氨酸；L-賴氨酸鹽酸鹽；糖精酸(saccharinic acid);甲 烷磺酸；氫溴酸；鹽酸；硫酸；1,2-乙烷二磺酸；(+/-)-樟腦磺酸；乙 烷磺酸；硝酸；對-二甲苯磺酸；2-三甲苯磺酸；1,5-萘二磺酸；1-萘 磺酸；2-萘磺酸；苯磺酸；順丁烯二酸；D-谷氨酸；L-谷氨酸；D,L-谷氨酸；L-精氨酸；氨基乙酸；水楊酸；酒石酸；反丁烯二酸；檸檬 酸；L(-)-蘋果酸；D,L-蘋果酸和D-葡萄糖酸。在本說明書和所附設的權利要求書通篇中，所給出的化學式或名 稱將包含其所有的互變異構體、所有的立體和光學異構體和外消旋物 以及各單獨對映異構體的不同比例的混合物(當存在這樣的異構體和 對映異構體時)，以及其藥學上可接受的鹽。可采用常規技術如，色譜 法或分餾結晶法分離異構體。可通過分離外消旋物，例如通過分餾結 晶法、拆分或HPLC來分離對映異構體。通過分離異構體混合物，例 如，通過分餾結晶法、HPLC或快速色譜法，可分離非對映異構體。 或者，在不產生消旋化(racemisation)或差位異構化(epimerisation)的條 件下，通過從手性起始原料進行手性合成，或通過用手性試劑衍生化， 可合成立體異構體。所有這些立體異構體均包括在本發明的范圍內。本發明化合物是指化學上是穩定的化合物，并且假定本領域專業 技術人員了解如何鑒定以上定義的式I-Ia化合物中基團的組合可導致 化學上是不穩定的式I-Ia化合物。然而，某些式I-Ia化合物能在體內經歷代謝形成活性物質。這樣 的化合物(前藥)含可通過血漿和/或肝酶水解成醇(活性物質)的官能團 (如，酯)。以下定義將應用于整篇說明書和附錄的權利要求書中。 除非另有陳述或指明，術語"烷基"表示或者直鏈或者支鏈的烷基。 所述烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正-丁基、 異-丁基、仲-丁基和叔-丁基。優選的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙 基和叔丁基。除非另有陳述或指明，術語"烷氧基，，表示O-烷基，其中烷基如 上定義。除非另有陳述或指明，術語"酰氧基"表示O-酰基，其中術語"酰 基"表示烷基C(O)。本發明特定的化合物包括6-(4-氯苯基)-3-{4-[(37 )-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-曱氧基苯基}噻吩 并[3，2-《[1,2,3]三嗪-4(3//)-酮；6-(4-氯苯基)-3-{3-(羥基曱基)-4-[(3巧-3-羥基吡咯烷-1-基]苯基}噻 吩并[3,2-司[1,2,3]三嗪-4(3//)-酮；6-(4-氯苯基)-3-{6-[(3巧-3-羥基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}噻吩并 [3>^嘧啶-4(3//)-酮；6-(4-氯苯基)-3-{5-[(3"-3-羥基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并 [3,2-《嘧啶-4(3//>酮；和6-(4-氯苯基)-3-{5-[3-羥基-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[3,2-^嘧啶-4(3//)-酮；2-(4-氯苯基)-6-{5-[(3尺)-3-羥基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[2,3々達漆誦7(6//)-酮，及其互變異構體、光學異構體和外消旋物及其藥學上可接受的鹽。制備方法可按照以下所概述的任何下列方法制備本發明化合物。然而，本 發明不限于這些方法，也可用)^寸先有技術的結構上有關化合物所述的 方法制備本化合物。通過于室溫下，使式II化合物其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 A、 B、 D、 E和m如前定義，與重氮 化劑諸如亞硝酸鈉或亞硝酸鉀或亞硝酸叔-丁酯于溶劑或含乙酸 (75-100 %)和水(0-25 %)的溶劑混合物中反應，隨后用^咸性水溶液進行 后處理，可制備其中X-Y代表N-N的式I-Ia化合物，所述方法如在 Daidone, G.等//eferac少c/^ 43(11)， 2385-96 (1996)中描述。可例如通過以與Graveleau, N.等5y"AWs no 11, 1739-43 (2003)中 描述的類似的方法，使式III化合物與異氰酸芳酯IV反應，制備其中 X代表NH和Y代表C(O)的式Ia化合物。則 (IV)可例如通過在Baraldi, P.G.等M/c/eos'W^在A^c/eo〃:cfes 17(12), 2165-73 (1998)和Marquet, J-P.等T"ra/^dra" 29, 435-39 (1973)描述的 類似的方法，在回流EtOH下，隨后于HOAc中加熱(中間體腙)，將式V化合物與芳基肼VI縮合，制備其中X-Y代表C=N的式I-Ia化合物。(V) (VI)或者，通過于0。C-250 。C，優選50。C-160。C的溫度范圍內，在 惰性溶劑，例如曱苯或二氧六環中，在催化交叉偶合系統，例如0120 或Cul和反式-l,2-雙(甲基氨基)環己胺的存在下，并任選在堿諸如 K3P04或Cs2C03的存在下，用式VIII的鹵代芳基化合物(其中Hal代 表Cl、Br或I)使式VII化合物經N-芳基化，可制備其中X-Y代表ON 的式I-Ia化合物。(vn) (vm)可例如，以類似于在WO2003/033476中描述的方法，通過使式 IX化合物與式X化合物反應，制備其中X-Y代表N二C (和其中A、B、 D或E之一代表N)的式I-Ia化合物。優選該反應在微波反應器中或于 80-150。C下、使用EtOH、 MeOH或苯酚作為溶劑進行。OX) (X)或者，可經由式XI化合物與式XII化合物的Suzuki或Stille偶合 反應制備式I-Ia化合物，R2(XI) 卿其中T代表B(OH)2或Sn(烷基)3和Z代表適宜的離去基團諸如I 、 Br或三氟乙酸。通過于0 。C陽150 。C，優選20 。C-80 。C溫度下，在溶劑，例如THF、 DCM、 NMP、 DCM/水(即雙相系統)或DMF存在下，任選在適宜的無 機堿或有機石成，如，D1PEA或TEA，和標準的酰胺偶合試劑，如， HATU、 TBTU、 TFFH、 PyBroP、 EDC或DCC (后兩個可任選為聚合 物支持的)的存在下，使式XIII化合物與式XIV化合物偶合，可制備 式II化合物。可任選使用適宜的添加劑，諸如HOBt和HOAt。<formula>formula see original document page 16</formula>本領域專業技術人員應該理解，在某些情況下，為了得到本發明 化合物，在以上描述的反應之前，可需要保護化合物n-xiv中的官能團(如，R3、 114或115中的羥基或氨基或羧酸基)。胺保護基為本領域專 業技術人員已知，例如芐基、t-Boc或Cbz基。在反應程序中也可將 芳族氨基偽裝為硝基。羥基保護基為本領域專業技術人員已知，例如 叔-丁基醚、TBDMS醚或THP、 MEM或類似的乙縮醛型保護基。羧 基酸保護基為例如千基、叔-丁基、乙基或曱基酯。式II-XIV化合物為或者商業上可獲得的、文獻中已知的或者可易 于通過本領域專業技術人員已知的方法制備。采用常規技術，可將本發明化合物從其反應混合物中分離。釆用 常規技術，如色語法或分餾結晶法，可將立體異構體分開。通過例如 用分餾結晶法、拆分或HPLC使外消旋物分開，可將對映異構體分離。 通過例如用分餾結晶法、HPLC或快速色譜法使異構體混合物分開， 可將非對映異構體分離。或者，在不產生消旋化或差位異構化的條件 下，通過用手性起始原料進行手性合成，或通過用手性試劑衍生化， 可合成立體異構體。本領域專業技術人員應該理解，在備選的或某些情況下，為了得 到本發明化合物，可以不同的順序，以更方便的方法、進行上文中提 到的單個的方法步驟，和/或可在全部路徑的不同階段進行單個的反應藥用制劑本發明化合物將通常以在藥學上可接受的劑型中所含或者作為 游離堿或者藥學上可接受的無4幾或有機酸加成鹽的活性成分的藥用 制劑的形式，經口服、胃腸外、靜脈、肌肉、皮下或以其它可注射的 途徑、口頰、直腸、陰道、透皮和/或鼻通路和/或經吸入給藥。根據 疾病和被治療的患者以及給藥途徑的不同，可給予不同劑量的組合 物。在對人的治療性治療中，本發明化合物的適宜劑量約為0.001-10 mg/kg體重，4尤選0.01-3 mg/kg體重。口服制劑特別優選片劑或月交嚢劑，所述片劑或膠嚢劑由本領域專 業技術人員已知的方法制備，以提供劑量范圍在0.5mg-500mg，例如 1 mg、 3 mg、 5 mg、 10mg、 25 mg、 50 mg、 100 mg和250 mg的活 性化合物。依據本發明的再一部分，還提供包括與藥學上可接受的輔料、稀 釋劑和/或載體混合的任何本發明化合物或其藥學上可接受的衍生物 的藥用制劑。本發明化合物也可與其它對治療與肥胖、精神失常、神經紊亂和 疼痛相關的紊亂有用的治療劑耳關合用藥。 藥理特性式I-Ia化合物用于治療肥胖、精神失常諸如精神紊亂、焦慮癥、 焦慮-抑郁紊亂、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和 相關病癥，和神經紊亂，諸如癡呆、多發性硬化癥、雷諾綜合癥 (Raynaud's syndrome)、帕金森疾病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病。 本化合物還可能用于治療免疫、心血管、生殖和內分泌紊亂，和與呼 吸系統和胃腸系統相關的疾病。本化合物還可能用作戒煙、治療尼古 丁依賴和/或治療尼古丁戒斷癥狀、降低對尼古丁的渴望的藥物，以及 作為抗吸煙劑。本化合物也可消除通常伴隨著戒煙的體量的增加。本 化合物還可能用作治療或預防腹瑪的藥物。本化合物還可能用作降低對上癮物質的渴望/復吸食的藥物，所述 上癮物質包括，但不限于精神運動活性劑，諸如尼古丁、乙醇、可卡 因、苯異丙胺、鴉片、苯并二萆類和巴比妥類藥物。本化合物還可能 用作治療藥物上癮和/或藥物濫用的藥物。因此，需要提供能有效降低對濫用物質的渴望并且不增加由濫用 物質引起的交感反射率、以及具有良好藥效學作用的化合物和治療方 法。本化合物還可能用作治療疼痛疾病，包括但不限于急性和慢性疼 痛、炎癥性和神經性疼痛和偏頭痛的藥物。在本發明的另 一 方面，提供如在任何之前權利要求書中要求的用作藥物的式I-Ia化合物。在本發明的另一方面，提供式I-Ia化合物在藥物的制備中的應用， 所述藥物用于治療或預防肥胖、精神失常，諸如精神紊亂、焦慮癥、 焦慮-抑郁紊亂、抑郁癥、雙相情感障礙、ADHD、認知障礙、記憶障 礙、精神分裂癥、癲癇和相關病癥、神經紊亂諸如癡呆、多發性硬化 癥、帕金森疾病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病和與紊亂有關的疼痛， 包括但不限于急性和慢性疼痛、炎癥性和神經性疼痛和偏頭痛，所述 應用包括給予有需要的患者藥學上有效量的式I-Ia化合物。在本發明的再一方面，4是供一種治療一些疾病的方法，所述疾病 包括肥胖、精神失常諸如精神紊亂、焦慮癥、焦慮-抑郁紊亂、抑郁癥、 雙相情感障礙、ADHD、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和 相關病癥，和神經紊亂諸如癡呆、多發性硬化癥、帕金森疾病、亨廷 頓舞蹈病和阿爾茨海默病和與紊亂有關的疼痛，包括但不限于急性和 慢性疼痛、炎癥性和神經性疼痛和偏頭痛，所述方法包括給予有需要 的患者藥學上有效量的式I-Ia化合物。本發明化合物尤其適宜于治療肥胖。在本發明的另一方面，提供治療肥胖、II型糖尿病、代謝綜合征 的方法和預防II型糖尿病的方法，所述方法包括給予有需要的患者藥學上有效量的式I-Ia化合物。 聯合治療本發明化合物可與另 一種用于治療與動脈粥樣硬化的發展和惡 化相關疾病諸如高血壓、高血脂癥、血脂異常(dyslipidaemms)、糖尿 病和肥胖的治療劑聯合使用。例如，本發明化合物可與影響生熱作用、 脂解作用、脂肪吸收、過飽感或大腸運動的化合物聯合使用。本發明 化合物可與另 一種降低LDL : HDL比率的治療劑或引起LDL-膽固醇 循環水平下降的藥物聯合使用。在糖尿病患者中，本發明化合物還可 與用于治療與微血管病相關的并發癥的治療劑聯合使用。本發明化合物可與用于治療代謝綜合征或2型糖尿病及其相關并 發癥的其它的療法一起使用；這些療法包括雙胍類藥物、胰島素(合成 胰島素類似物)、口服抗高血糖藥(antihyperglycemics)(這些被類分為膳 食葡萄糖調節劑和a-葡萄糖苷酶抑制劑)和PPAR調節劑。在本發明另一方面，式I-Ia化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑 化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥可與PPAR調節劑一起給予。 PPAR調節劑包括，但不限于PPARa和/或丫激動劑，或其藥學上可 接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。適宜的PPARa 和/或Y激動劑、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化 物或其前藥為本領域已知。另外，本發明可與磺酰脲聯用。本發明也包括與降膽固醇劑聯合 的本發明化合物。在本申請書中的降膽固醇劑指包括但不限于 HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-曱基戊二酰輔酶A還原酶)抑制劑。適宜 地，HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀類(statin)。在本說明書中，術語"降膽固醇劑"還包括HMG-CoA還原酶抑 制劑的化學修飾劑，諸如不論是否有活性的酯、前藥和代謝物。本發明還包括與回腸膽酸轉運系統抑制劑(IBAT抑制劑)聯合的本發明化合物。本發明還包括與膽酸結合樹脂聯合的本發明化合物。 依據本發明的再一方面，^提供一種聯合治療，該方法包括給予需 要這種治療性治療的溫血動物、諸如人任選與藥學上可接受的稀釋劑或載體一起的、有效量的式I-Ia化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑 化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，以及同時、序貫或分別給予任 選與藥學上可接受的稀釋劑或載體一起的一個或更多個選自下列的 藥物CETP (膽固醇酯轉運蛋白)4卬制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP (微粒體轉運蛋白)抑制劑；煙堿酸衍生物，包括緩慢釋放和組合產物；植物甾醇類化合物；普羅布考(probucol);抗-肥胖化合物，例如奧利司他(Orlistat) (EP 129 748)和西布曲明 (sibutramine) (GB 2,184,122和US 4,929,629);抗高血壓化合物，例如血管緊縮素轉換酶(ACE)抑制劑、血管緊 縮素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻斷劑、a腎上腺素能阻斷劑、(3腎 上腺素能阻斷劑、a/卩混合的腎上腺素能阻斷劑、腎上腺素能刺激劑、 釣通道阻斷劑、AT-1受體阻斷劑、促尿鹽排泄藥(saluretic)、利尿劑 或血管擴張劑；CB1拮抗劑或反向激動劑，例如利莫那班(rimonabant);另一種黑色素聚集激素受體1 (MCHrl)拮抗劑；PDK抑制劑；或核受體例如LXR、 FXR、 RXR和RORa調節劑； SSRI;5-羥色胺拮抗劑；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。因此在本發明另外的特征中，提供在需要此種治療的溫血動物，諸如人中治療2型糖尿病及其相關的并發癥的方法，所述方法包括給 予所述動物有效量的式I-Ia化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化 物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，并同時、序貫或分別給予有效量 的、在聯合用藥章節中描述的其它類別化合物之一的化合物，或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。因此在本發明另外的特征中，提供在需要此種治療的溫血動物， 諸如人中治療高血脂病癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量 的式I-Ia化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶 劑化物或其前藥，并同時、序貫或分別給予有效量的、在聯合用藥章 節中描述的其它類別化合物之一的化合物，或其藥學上可接受的鹽、 溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。依據本發明的另外的方面，提供藥用組合物，所述藥用組合物包 含與藥學上可接受的稀釋劑或載體混合的式I-Ia化合物，或其藥學上 可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，以及選自在 聯合用藥章節中描述的其它類別化合物之一的化合物，或其藥學上可 接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。依據本發明的另外的方面，提供藥劑盒，所述藥劑盒包含式I-Ia 化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或 其前藥，以及選自在聯合用藥章節中描述的其它類別化合物之一的化 合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其 前藥。依據本發明的另外的方面，提供一種藥劑盒，所述藥劑盒包含 a)以第一種單位劑型呈現的式I-Ia化合物，或其藥學上可接受的 鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥；b) 以第二種單位劑型呈現的、選自在聯合用藥章節中描述的其它 類別化合物之一的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥；和c) 容納所述第一種和第二種劑型的容器。 依據本發明的另外的方面，提供一種藥劑盒，所述藥劑盒包含a) 以第一種單位劑型呈現的、與藥學上可接受的稀釋劑或載體一 起的式I-Ia化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的 溶劑化物或其前藥；b) 以第二種單位劑型呈現的、選自在聯合用藥章節中描述的其它 類別化合物之一的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣 的鹽的溶劑化物或其前藥；和c) 容納所述第一種和第二種劑型的容器。 依據本發明的另一特征，提供式I-Ia化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，以及選自在聯合用藥 章節中描述的其它類別化合物之一的化合物，或其藥學上可接受的 鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，在制備用于治療溫血 動物，諸如人的代謝綜合征或2型糖尿病及其相關的并發癥的藥物中 的應用。依據本發明的另一特征，提供式I-Ia化合物或其藥學上可接受的 鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，以及選自在聯合用藥 章節中描述的其它類別化合物之一的化合物，或其藥學上可接受的 鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，在制備用于治療溫血 動物，諸如人的高血脂病癥的藥物中的應用。依據本發明的另外的方面，提供一種聯合療法，所述療法包括給 予需要這樣的治療性治療的溫血動物，諸如人以任選與藥學上可接受 的稀釋劑或載體一起的、有效量的式I-Ia化合物或其藥學上可接受的 鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，并同時、序貫或分別 給予任選與藥學上可接受的稀釋劑或載體一起的、在聯合用藥章節中描述的其它類別化合物之一的有效量的化合物，或其藥學上可接受的 鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。 實驗部分現在將以下列的實施例更詳細地描述本發明，所述實施例并不構 成對本發明的限制。縮寫:Ac乙酰基BSA牛血清白蛋白Bu丁基t-Boc叔-丁氧基羰基CHO中國倉鼠卵巢(細胞)DCM二氯甲烷，CH2C12DIPEAN,N-二異丙基乙胺DMFN,N-二曱基曱酰胺DMSO二甲基亞砜DTT二硫蘇糖醇EDCl-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽EDTA乙二胺四乙酸ELS蒸發光散射ESI電噴霧離子化(作用)Et乙基GDP鳥苷_5'-二磷酸鹽GPCRG蛋白耦聯受體GTP鳥苷三磷酸鹽HATUO-(氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲輸六氟'hERG人類eAer-cc-go-go相關基因(鉀離子通道)HEPESN-2-輕基乙基哌溱-N'-2-乙烷磺酸HPLC高爻文液相色i普法HOAtl-羥基-7-氮雜苯并三唑IX液相色譜法MS質譜法NMPN-甲基-吡咯烷酮PyBroP溴-三-吡咯烷子基-憐六氟磷酸鹽TBTUN,N,N，,N，-四曱基-O-(苯并三唑-l-基)脲鏡四氟硼酸酉iTEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫p夫喃Tris三羥基甲基氨基曱烷叔rt.室溫sat.々包和的br寬峰bs寬單峰d雙峰dd雙重峰的雙峰dt三重峰的j 又峰m多重峰q四重峰s單峰t三重峰通用的實驗方法快速柱色譜法使用MERCK正相硅膠60 A (40-63 inm)或配備快速Horizon Pioneer HPFC系統。在配備由氣動輔助的電噴霧界面 (LC-MS)的Waters Micromass ZQ單邊四極儀上記錄質譜。HPLC分析在裝配有Gynkotek UVD 170S UV-Vis (紫外-可見)檢 測器的Gynkotek P580 HPG梯度泵上實施。柱Chromolith Performance RP-18e， 4.6 x100 mm,流動相A:乙腈，流動相B: 0.1%TFA(aq), 流速3mL/min,進樣體積20^1，檢測254和275 nm。純化工作在半制備型HPLC上進行，HPLC儀配備有Waters Xterra Prep MS C!s柱，250 mm x 50 mm (10 )iim)的Shimadzu LC-8A， Shimadzu SPD-IOA UV-vis.檢測器，或配備有Kromasil 10 |iim C8 250 mm x 20 mm柱的帶UV-檢測的Waters Prep LC 2000 ，或在Shimadzu LC-8A半制備型HPLC上進行，Shimadzu SPD-10AUV-vis.檢測器， 酉己備Waters Symmetry 100 mm x 19 mm C18 5 |iim 4i。在Varian Unity Plus 400 mHz,或Varian Inova 500 MHz,或Varian Unity Plus 600 MHz,或Bmker Avance 300 MHz，或Varian Gemini 2000 300 MHz上，在298 K下得到NMR和13C NMR波譜。以溶劑殘余 峰作為內標，以ppm給出化學位移CDC135H7.26、 5C77.2; MeOH-A 5H3.31、 Sc49.0; DMSO-d6 5H 2.50; Sc 39,5 ppm。采用來自Personal Chemistry, Uppsala, Sweden的Smith Creator的 單節點加熱器進行微波加熱。料。 "、 、' ' (3巧_1_(4_硝基_2-曱氧基苯基)吡咯烷-3-醇，851690-75-0; 3-氨基 -5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸甲酯，91076-93-6; 5-(4-氯苯基)-3-{[(1￡)-(二 曱基氨基)亞曱基]氨基}噻吩-2-羧酸曱酯，515141-52-3; (7 )-(+)-3-吡 咯烷醇，2799-21-5; 5-溴代-2-硝基吡啶，39856-50-3; (5>(-)-3-吡咯 烷醇，100243-39-8; 3-溴代-吡啶，626-55-1; 5-(4-氯代苯基)噻吩-2-羧酸，40133-14-0。實施的實施例實施例16-(4-氯苯基)-3-{4-(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基1-3-甲氧基苯基}噻吩 并[3，2-rf| [ 1，2，3 j三溱-4(3用隱酮a) 3-feJ^-5-(4-氯苯基)噢吩-2-羧酸將3-氨基-5-(4-氯苯基)p塞吩-2-羧酸曱酯(2.00 g, 7.47 mmol)于 KOH (2.0 g， 36 mmol)在50 mL水和50 mL MeOH的溶液中回流2 h。 蒸發MeOH，用水將殘余物稀釋至兩倍體積并用乙酸乙酯洗滌。用 NaHS04 (aq)酸化水層并過濾沉淀，用水洗滌和干燥，得到1.85 g (98 %)所需化合物。H NMR (DMSO-d6) 5 7.62 (m， 2H)， 7.48 (m, 2H), 6.96 (s, 1H)。b) (3/ )-1-(4-氛基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇將(3尺)-1-(4-硝基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇(0.281 g， 1.18mmo1) 溶解于20 mL的二氧六環中，加入50 mg的Pd(OH)2/C。于3 atm下， 將硝基化合物氫化4h。過濾該混合物和用二氧六環洗滌催化劑。蒸 發合并的濾液，且產物無需進一步純化用于步驟c)。MS(ESI)209(M十1H+)。c) 3-絲-5-(4-氯苯基)-^{4-[(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基卜3-甲氧基 苯基}噻吩-2-曱酰胺使3-氨基-5-(4-氯苯基)瘙吩-2-羧酸(0.300 g, U8 mmol)溶解于10 mL的NMP。加入HATU (0.562 g, 1.48 mmol)和DIPEA (0.62 mL, 3.5 mmol)。攪拌反應物4h，加入(3i )-l-(4-氨基-2-甲氧基苯基)吡咯烷隱3誦 醇(0.246 g, 1.18mmo1)。將反應混合物加熱至80 。C計4 h，然后傾入 100 mL的水中并用NaHC03 (aq)堿化。用EtOAc提取該混合物三次并 用水洗滌合并的有機層，經Na2S04千燥并蒸發。殘余物經快速色譜 法于硅膠上用DCM / MeOH 95/5純化。該物質經從MeOH中再結晶 (部分溶解)純化。得率0.300 g (57%)。H NMR (DMSO-d6) 5 9.07 (s, 1H)， 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (m， 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60-6.50 (m, 3H), 4.76 (bd, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m， 1H)。d) 6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基1-3-曱氧基苯基)噻 吩并[3，2-司l,2，31三溱-4(3用-酮將3-氨基-5-(4-氯苯基)-7V-(4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-l-基]-3-曱氧基 苯基)p塞吩-2-曱酰胺(0.150 g, 0.338 mmol)溶解于5 mL的乙酸和1 mL 的水中。加入亞硝酸鈉(26mg, 0.38mmol)并攪拌反應物45min。將反 應混合物傾入50mL的水中并用1 MNaOH堿化，然后用DCM提取 三次。用水洗滌合并的有機層，經Na2S04干燥并蒸發。殘余物從 DMSO/MeOH中再結晶。產物經制備型HPLC (Chromasil C8 50 x 300 mm)采用CH3CN/0.1 M NH4OAc 30〃0-> 100/0進一步純化。相關的 部分經蒸發并從DMSO中冷凍千燥，得到9.5 mg(6.2 %)的標題化合 物。}H NMR (DMSO-d6) 5 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.57 (d， 2H), 7.12 (bs, 1H)， 7.03 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.85 (寬峰，1H), 4.30 (寬峰，1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m， 1H), 3.15 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)。MS(ESI) 455/457 (M+ltf)。實施例26-(4-氯苯基)-3-{3-(羥基甲基)-4-[(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基]苯基}噻 吩并[3，2-《[1 ，2，3三,-4(3^)-酮a) (3/ )-1-[2-(羥基甲基)-4-硝基苯基1吡咯烷-3-醇將2-氯-5-硝基芐基醇(4.0 g, 21 mmol)加至(W)-3-吡咯烷醇中，并將 該純凈的混合物于100 。C攪拌20 h。向冷的混合物中加入TEA (2.9 mL,21mmo1)，然后使混合物于硅膠上經柱色譜法純化，用DCM/ MeOH(10/2)洗脫。用乙醚和水洗滌殘余物，并且過濾掉固體，得到 4.4g(87。/。)所需產物。^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.1 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.35 (t， 1H), 5.0 (d, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.32 (bs, 1H), 3.35-3.8 (m, 4H), 2.0-1.8 (m, 2H)。將(37 )-1-[2-(羥基曱基)-4-硝基苯基]吡咯烷-3-醇(1.15 g， 4.82 mmol)溶解于40 mL的二氧六環中并加入130 mg的Pd(OH)2/C。于3 atm下，將硝基化合物氫化4h。過濾該混合物并用二氧六環洗滌催化 劑。蒸發合并的濾液，產物無需進一步純化用于步驟c。MS(ESI)209(M+1H+)。c) 3-氨基-5-(4-氯苯基)-iV-P-(羥基甲基)-4-(3/0-3-羥基吡咯烷-1-基1苯基}噻吩-2-甲酰胺將3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(1.2 g, 4.8 mmol)、 HATU (2.28 5 g, 6.0 mmol)和DIPEA (1.86 g, 14.4 mmol)加至400 mL的NMP中。 攪拌反應物50min，加入(3/ )-1-[4-氨基-2-(羥基甲基)苯基]吡咯烷-3-醇(1.0g,4.8mmo1)。將反應混合物加熱至80 。C計3 h，然后將其傾 入100 mL的水中。過濾掉固體，并將得到的物質在乙腈中回流30 min， 經過濾分離產物，得到0.75 g(35 %)的標題化合物。'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.15 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 3H), 7.38 (d, 2H)， 7.35 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.75 (d， 1H), 6.57 (s， 2H), 5.0 (bs, 1H), 4.8 (d, 1H), 4.44 (bs, 2H), 4.27 (bs， 1H), 3.3-3.15 (m, 1H), 3.1-2.85 (m, 2H), 2.1-1.7 (m, 2H)。d) 6-(4-氯苯基)-3-{3-(羥基甲基)-4-[(3i )-3-羥基吡咯烷-l-基l苯基) 噻吩并[3，2-司[l,2,3]三嗪-4(:5fl)-酮將3-氨基-5-(4-氯苯基)-^{3-(羥基曱基)-4-[(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-2-甲酰胺(0.6 g, 1.35 mmol)溶解于12 mL的乙酸和2.4 mL的水中，并且將該混合物于冰浴上冷卻。加入溶解于水(l mL)中的 亞硝酸鈉(IOO mg， 1.44 mmol)，并于0 。C下攪拌反應物15 min。將反 應混合物傾入100mL的水-水中，濾掉固體。粗產物經柱色諸法于硅 膠上用DCM/丙酮(梯度10/3-10/8)洗脫純化。用處理MeOH產物，濾 掉固體，得到0.3 g (49 %)標題化合物。^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.69 (d, 2H)， 7.63 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.29 (t, 1H), 5.0 (d, 1H),4.7-4.6 (m, 2H), 4.42 (bs, 1H), 3.65-3.5 (m, 2H), 3.3-3.15 (m, 2H), 2.15-1.85 (m， 2H) 實施例36-(4-氯苯基)-3-{6-[(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基吡啶-3-基}漆吩并 [3，2-《嘧啶-4(3用-酮a) (3/ )-1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇將2-氯-5誦硝基p比咬(2 g, 0.013 mol)和(i )-(+)畫3匿吡咯烷醇(2.2 g, 0.025 mol)的混合物溫熱至100 。C計12小時。完全反應后，使反應冷 卻至rt。用DCM (50 mL)和1 N aq. NaOH (50 mL)稀釋反應物。用DCM (2x50mL)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機相，經無水Na2S04千燥 和濃縮，得到黃色固體樣標題化合物2.5 g (95 %)。^-NMR (400 MHz, CDC13): 5 9.09 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.75 (bs, 5H), 2.18 (bs, 2H)。b) (3/ )-1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇將(3巧-1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇(0.3 g, 1.43 mmol)溶解于 10 mL的二氧六環中并加入30 mg的Pd(OH)2/C。于3 atm下將硝基化 合物氳化3h。過濾該混合物，且用二氧六環洗滌催化劑。蒸發合并 的濾液，產物無需進一步純化用于步驟中。MS(ESI) 180(M+ 1H+)。c) 6-(4-氯苯基)-3-{6-1(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基1吡啶-3-基}噻吩并 13，2-《嘧啶-4(3^)-酮將(3巧-1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇(1.43 mmol)和5-(4-氯苯 基)-3-{[(1五)-(二曱基氨基)亞曱基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(0.46 g, 1.43 mmol)加至苯朌(l g)中，將反應混合物于120 。C攪拌1 h。向冷的混合 物中加入乙醚(10mL)。過濾掉沉淀，用乙醚和丙酮洗滌，干燥，得到 103 mg (17 %)標題化合物。'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.35 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.54 (d， 2H), 6.52 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.38 (bs, 1H), 3.55-3.3 (m, 4H), 2.1-1.85 (m, 2H)。實施例46-(4-氯苯基)-3-{5-[(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基1吡啶-2-基}噻吩并 [3，2-</]嘧啶-4(3/0-酮a) (3/ )-1-(6-硝基吡咬-3-基)吡咯烷-3-醇于惰性氣氛下，將5-溴代-2-硝基吡啶(2 g， 0.0098 11101)和(尺)-(+)-3-吡咯烷醇(1.7 g, 0.0197 mol)的混合物溫熱至100 。C計12小時。反應 完全后，使反應回到rt，用DCM (50 mL)和1 N NaOH (50 mL)稀釋。 分離兩層。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2S04干燥并濃縮。粗產物 經柱色譜法用70%EtOAc的石油醚液作為洗脫劑純化。濃縮純化部 分后得到產物，再用己烷洗滌，得到棕色固體樣標題化合物1.4g(68 %)。^-NMR (400 MHz, MeOD): 5 8.25 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.64 (bs, 1H), 3.75-3.5 (m, 4H)， 2.3-2.1 (m， 2H)。b) (3/ )-1-(6-#^吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇將(37 )-1-(6-硝基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇(0.4 g, 1.91 mmol)溶解于 10 mL的二氧六環中，加入180 mg的Pd(OH)2/C。于3 atm下，將硝 基化合物氫化4h。過濾混合物并用二氧六環洗滌催化劑。蒸發合并 的濾液，產物無需進一步純化用于步驟中。MS (ESI) 180(M+ lH+)。c) 6-(4-氯苯基)-3-{5-[(3/ )-3-幾基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并3，2-《嘧啶-4(3//)-酮將(3"-1-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇(1.91 mmol)和5-(4-氯苯 基)-3-{[(1五)-(二曱基氨基)亞甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(0.62 g， 1.91 mmol)加至苯酚(1.2 g)中，將反應混合物于120 。C攪拌1 h 45 min.。向 冷卻的混合物中加入乙醚(15mL)。過濾掉沉淀物，并將所得固體經硅 膠柱色鐠法純化，用DCM/MeOH(10/l)洗脫。將產物在丙酮中回流， 過濾掉固體，得到85 mg (10 %)的標題化合物。lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.46 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.84 (d， 1H), 7.55 (d， 2H), 7.48 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.41 (bs, 1H), 3.5-3.35 (m， 3H), 3,2-3.1 (m, 1H), 2.15-1.85 (m, 2H)。實施例56-(4-氯苯基)-3-{5-[(3/ )-3-羥基-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻 吩并3,2-^1嘧啶-4(3司-酮a) (35>3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯于0 。C,用30分鐘向(S)-3-吡咯烷醇(6 g, 0.068 mol)于NaOH溶 液(200 mL， 20 %)的溶液中逐滴加入無水Boc (15 g, 0.068 mol)，于0 。C 攪拌2.5 h。然后將反應混合物緩慢溫熱。用乙酸乙酯(3 x 100 mL)提 取反應混合物，用鹽水洗滌，經Na2S04干燥并濃縮。粗產物經柱色 譜法于硅膠上用50%EtOAc的石油醚純化。得率11.2g(87%)。該 產物直接用于步驟b)。b) 3-氧代吡咯烷-l-羧酸叔-丁酯于0。C，氮氣氛下，向步驟a)產物(10g, 0.053 mol)于無水CH2Cl2 (200 mL)的溶液中加入Dess-Martin過碘烷(periodinane) (45.3 g, 0.106 mol)并且于RT下攪拌2天。向該反應混合物中加入硫代硫酸鈉溶液 并過濾。分離兩層，用CH2C12 (2 x 100 mL)提取水層。用10 % NaHC03 溶液和鹽水洗滌合并的有機層，經Na2S04干燥并濃縮。粗產物經柱 色語法用30 % EtOAc的石油醚純化。得率=8.0 g (81 %)。該產物直接 用于步驟c)。c) 3-鞋基-3-甲基吡咯烷-l-羧酸叔-丁酯于0。C，氮氣氛下，將甲基碘化鎂[從鎂金屬(1.73 g, 0.071 mol)和 碘甲烷(4.7 mL, 0.074 mol)的無水乙醚(50 mL)中制備]緩慢加至步驟b) 產物(6.6 g, 0.036 mol)的無水乙醚(150 mL)的溶液中。將反應混合物緩 慢溫熱至RT并攪拌1.5h,并在冷卻至0。C后，用飽和的NH4Cl溶 液猝滅。分離兩層且用乙酸乙酯(3xl00mL)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，經Na2S04干燥并濃縮。粗產物經柱色語法用40 % EtOAc 的石油醚純化。得率3.4g(48 %)。該產物直接用于步驟d)。d) 3-甲基吡咯烷-3-醇鹽酸鹽將步驟c)產物(2.4 g， 0.0119 mol)加入用HC1 (50 mL)飽和的乙醚 中并于RT攪拌5h。濃縮該反應混合物。這樣得到該HCl鹽(1.6g)無 需純化用于下一步驟e)。e) 3-甲基-l-(6-硝基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇于氮氣氛下，將5-溴代-2-硝基吡啶(2g, 0.010 mol)、吡咯烷醇衍 生物的HC1鹽(1.62 g， 0.012 mol)和無水K2C03 (4 g, 0.030 mol)于無水 DMF (25 mL)中的混合物于120 °C加熱12 h 。將反應混合物冷卻至 RT和過濾。濃縮濾液，添加乙酸乙酯并用水(3 x 100 mL)和鹽水洗滌， 經Na2S04千燥并濃縮。粗產物經柱色譜法用50。/。EtOAc的石油醚純 化。得率=1.1 g(50%)。'H-NMR (400 MHz， CDC13): 58.16 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H)， 1.57 (s, 3H)。f) 3-曱基-l-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇將1-(6-硝基吡啶-3-基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇(0.200 g, 0.896 mmol) 溶解于10 mL的乙醇中并加入40 mg的10 % Pd/C。在大氣壓下，將 硝基化合物氫化3.5h。使混合物過濾并用乙醇洗滌催化劑。蒸發合并 的濾液，產物無需進一步純化用于步驟中。MS(ESI)194(M+lH+)。g) 6-(4-氯苯基)-3-5-(3-羥基-3-甲基吡咯烷-l-基)吡咬-2-基l噻吩 并[3，2-rf]嘧啶-4(3H)-酮將1-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-他咯烷-3-醇(0.160 g, 0.828 mmol) 和5-(4-氯苯基)-3-{[(1￡)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯 (0.267 g, 0.828 mmol)溶解于3 mL的甲醇中并將反應混合物于140 。C 微波反應器中加熱10min。蒸發溶劑，粗產物經制備型HPLC(Chromasil C8 50 x 300 mm)釆用CH3CN / 0.2 % HOAc 5/95 - > 50/50 純化。冷凍千燥后，得到23mg(6。/。)如其游離堿的標題化合物。!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 8.45 (s, 1H), 7,75-8.00 (m, 4H)， 7.40-7.60 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.20-3.50 (m, 4H被DMSO 中的水部分模糊)，1.80-2.00 (m, 2H), 1.33 (s, 3H)。13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): S 158.0, 156.6, 150.7， 149.3， 144.5， 137.6, 135.0, 132.2, 132.0, 130.0, 128.6, 122.8, 122.7, 122.5, 119.7, 76.1, 61.1, 47.2， 41.1, 26.4。MS (ESI) 439/441 (M+ lf)。實施例62-(4-氯苯基)-6-{5-[(3/ )-3-羥基吡咯烷-1-基1吡啶-2-基}噻吩并 [2，3-司噠噪-7(6用-酮a) (3/ )-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-醇將(尺)-3-吡咯烷醇(0.560 g, 6.43 mmol)和3-溴代吡啶(4.16 g, 26.3 mmol)的混合物于220 。C經微波加熱5 h。加入1 M NaOH,并用DCM 和EtOAc提取該混合物。合并的有機層經MgS04干燥，過濾和濃縮。 將殘余物溶解于曱苯中并濃縮數次以除去過多的3-溴代吡啶。向殘余 物中加入庚烷，并將該混合物加熱，冷卻至rt和輕輕倒出，得到0.36 g(34n/o)的標題化合物。'H NMR (MeOH-《)5 7.79 (d， 1H, /=2.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J=4.2 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=8.4, 4.7 Hz)， 6.90 (bd， 1H,^8.4 Hz)， 4.95 (bs, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.28 (ddd, 1H,8.7, 8.7, 3.2 Hz), 3.17 (d, lH,</=8.5 Hz)， 2.15-1.96 (m,2H)。13CNMR(MeOH-d4)5 145.6, 136.7，33.8, 125.3， 119.8,71.5,56.5， 46.3, 34.7。b) (3/ )-1-(6-溴代吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇于0 。C，向攪拌的(37 )-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-醇(0.62 g, 3.78 mmol) 于DCM (50 mL)的溶液中加入溶解于DCM (5 mL)中的2，4,4,6-四溴環 己-2,5-二烯-1-酮(1.58 g, 3.85 mmol)。將該混合物于rt.攪拌過夜。加入笫二部分的2,4,4,6-四溴環己-2,5-二烯-1-酮(0.40 g, 0.98 mmol)，并再攪 拌得到的混合物30min。加入lMNaOH，分離各相。濃縮有4幾層， 并將殘余物于C8-HPLC (0.1 M NH4OAc，梯度5— 100 % CH3CN)上純 化，得到0.316 g (34 %)的標題化合物。& NMR (CDC13) 5 7.42 (d, 1H,扣3.0 Hz), 7.08 (d， 1H, ./=8.7 Hz), 6.55 (dd, 1H乂8.7, 3.0 Hz), 4.54 (bs， 1H), 4.33 (b, 1H), 3.37-3.28 (m， 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H)。13CNMR(CDC13)5 143.1， 133.1, 127.6, 125.8, 121.3， 70.5， 55.9, 45.5， 34.0.c) 5-(4-氯苯基)-3-甲酰基噻吩-2-羧酸于-78。C，惰性氣氛下，向攪拌的5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(11 g， 0.046 mol)于無水THF (150 mL)的溶液中逐滴加入n-BuLi (63 mL, 0.102 moL, 1.6 M的己烷溶液)。用4 h的時間將溫度緩慢升至0 。C。 將反應混合物再冷卻至-70 。C,緩慢加入無水DMF (34 mL, 0.43 mol)。 完成加入DMF后，將溫度升至-10。C并攪拌2h。再將反應混合物冷 卻至-30 。C，纟爰慢加入1.5 N HC1 (50 mL),并4吏反應物回到RT。用 EtOAc (4 x 200 mL)^是取該反應混合物。將合并的有機層用水(2 x 150 mL)、鹽水(2x 150mL)洗滌，干燥(Na2S04)和濃縮。用石油-醚(lOO mL) 洗滌粗產物，得到8 g的標題化合物(65 %)。發現其純度(TLC3 Rf = 0.2 (CHCl3:MeOH, 8 : 2))足以進行下一步驟。由于該中間體不穩定，故 必須立即用于步驟d)。d) 2-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-rf]噠嗪-7(6H)-酮向攪拌的5-(4-氯苯基)-3-曱酰基噻吩-2-羧酸(3 g, 0.011 mol)于乙 醇(30 mL)的溶液中逐滴加入水合肼(0.65 mL, 0.013 mol)。向該溶液中 逐滴加入濃HC1 (1.8 mL, 0.058 mol)并加熱至82 。C計2天。使該反應 混合物冷卻，緩慢加入10。/。NaHCO3(5mL)直至pH二8。過濾固體， 用水(200 mL)洗滌并干燥，得到2.1 g的標題化合物(71 %)。H NMR (DMSO誦4) 5 12.98 (bs, 1H)， 8.39 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, ./=8.6 Hz), 7.59 (d, 2H, 7=8.6 Hz)。e)2-(4-氯苯基)-6-(5-[(3/ )-3-幾基吡咯烷-l-基]吡啶-2-基)嚷吩并 12,3-rf]噠t7(6i7)-酮于110 。C、 一個atm的N2下，將2-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-《噠溱 畫7(6H)-酮(0.192 g, 0.73 mmol)、 (3i )-l-(6-溴代吡啶-3-基)"比咯烷-3-醇 (0.192 g, 0.73 mmoL，自步驟b)、 Cu20、反式-l，2-雙(曱基氨基)環己烷 和K3P04于曱苯(l mL)中的混合物攪拌過夜，隨后于150 °C微波加熱 器再加熱12 h。用DCM/MeOH 5 : 1稀釋該混合物，經Celite過濾和 濃縮。于C8-HPLC (0.1 % HOAc ，梯度30 — 100 % CH3CN)上純化， 得到0.021 g (33 %)的標題化合物。NMR (DMSO-^) 5 8.51 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, 2H， J=8.7 Hz)， 7.84 (d， 1H,Hz), 7.60 (d, 2H, >/=8.7 Hz), 7.36 (d, 1H, </=8.7 Hz), 7.05 (dd, 1H,風7， 2.8 Hz), 5.04 (br, 1H)， 4.45 (bs, 1H)， 3.49 (dd, 1H,^10.4, 4.7 Hz), 3.46-3.30 (m, 2H,H20信號所遮蔽)，3.18 (bd， 1H, J=10.1 Hz), 2.13-1.90 (m, 2H)。3CNMR(DMSO-c/6)5 156.0， 150.8, 143,6, 141.4, 140.2， 135.5, 134.5, 133.3, 131.6, 130.9， 129.5, 128.3， 121,7, 120.8， 119.1, 69.2, 55.8, 45.4,33.7.MS (ESI+) 424.9 (M + lf)。藥理特性MCHrl受體放射性配基結合.分析在用表達人黑色素聚集激素受體1 (hMCHrl, 5.45 pmol/mg 蛋白質；Euroscreen)的CH0-K1細胞制備的膜上進行。在最終反應體 積為每孔200 pl的96-孔格式板上進行分析。每一孔含用結合緩沖液 (50mMTris、 3mMMgCl2、 0.05 %牛血清白蛋白)稀釋的6叫膜蛋白， 加入放射性配基125I-MCH (IM344 Amersham)，得到每孔10 000 cpm (每分鐘計數)。每一孔含2 ^的適當濃度的用DMSO或用HOAc制備 的竟爭性拮抗劑，并靜置于30 °C計60分鐘。在用1 MCH (黑色 素聚集激素，H-1482 Bachem)孵育后，測定非特異性結合。通過采用 96孔微型收集器(Micro96 Harvester) (Skatron Instruments, Norway)將反應物轉移至GF/A濾器，使反應停止。用分析緩沖液洗滌濾器。使 用1450 Microbeta TRILUX (Wallac, Finland)對保留在濾器上的放射性 配基進行定量分析。從總的測定值中減去非特異性結合。最大結合為在不存在任何竟 爭劑下的測定值減去非特異性結合的測定值。依據以下方程對不同濃 度的化合物的結合作圖y = A+((B-A)/l+((C/x)八D》)并估計ICso，其中A是曲線的底部平穩點，即最終的最小y值 B是曲線的頂部平穩點，即最終的最大y值 C是曲線中部的x值。當A + B-100時，此代表logECso值 D斜率因子。x是原始的已知x值。y是原始的已知y值。 在以上提及的人MCHr結合測試中，本文中作為例證的化合物具有的ICso小于100nM。優選的化合物具有的活性小于20nM。例如，實施例1的化合物得到的ICs。值為11 nM。 MCH1功能測試在測試前，用測試緩沖液(50mMHEPES、 100mMNaCl、 5 mM MgCl2、 1 mM EDTA、 200 pM DTT、含0.1貼/mL BSA的20 |liM GDP (Sigma), pH7.4)制備表達重組hMCHr (5.45 pmol/mg蛋白；Euroscreen) 的膜。使用測試體積200 pL， 6貼膜/孔，并以DMSO或HOAc制備 適當濃度的化合物，進行該測試。通過加入0.056 nM [35S]GTPYS (特 異活度>1000 Ci/mmol; Amersham)以及ED80濃度的MCH (針對每一 批膜和每一批MCH測定)啟動反應。使用20 非放射性標記的 GTPyS測定非特異性結合。于30 °C孵育各板45 min。通過過濾結合， 使用預浸入洗滌緩沖液(50 mM Tris、 5 mM MgCl2、 50 mM NaCl， pH 7.4) 的GF/B濾墊，用96孔微型收集器(Skatron Instruments)將游離的和結 合的GTP丫S分開，然后將濾器于50。C干燥，之后用1450 Microbeta TRILUX (Wallac)計數。數據為 一式三份進行的實驗的平均士 SD。使用采用Activity Base的濃度反應曲線的非線性回歸分析測定拮抗劑的 ICso值。hERG活性采用由Kiss L， Bennett PB, Uebele VN， Koblan KS, Kane SA, Neagle B, Schroeder K. "High throughput ion-channel pharmacology: planar-array-based voltage clamp." Assay Drug Dev Technol 1: 127-35.(2003)描述的方法的修訂版本進行hERG檢驗。在上述分析中，實施 例1化合物的ICso超過5 pM。 飲食引起的小鼠肥胖模型本發明化合物在治療肥胖和相關病癥中的應用，經自助餐廳飲食 (cafeteria diet)引起的肥胖小鼠的體重減輕得到證明。隨意給予雌性 C57B1/6J小鼠接近卡路里密集的"自助餐廳"飲食(軟心巧克力/可可 型糕餅、巧克力、多脂肪的乳酪和奶油杏仁糖)和標準實驗動物用食物 (standard lab chow) 8-10周，直至體重達到45-50克為止。然后每天一 次、最少5天全身給予(iv、 ip、 sc或po)測試用化合物，并每天監測 小鼠的體重。在此期間，隨意接近卡路里密集的"自助餐廳"飲食和標準實驗 用食物持續進行。通過在該研究的基線和結束時采用DEXA成像的方 法同時評估肥胖。還對血樣進行檢測以了解與肥胖相關的血漿標記的 變化。本發明化合物引起顯著的體重減輕，且主要作用是通過減少脂 肪質量達成的。本發明化合物具有優點，它們比在先技術中的已知化合物可更具 潛力、更具選擇性(如，對于離子通道諸如hERG,和/或對于與MCHrl 相關的GPCR's)，更具體外效能，更小毒性、產生更少副作用，更易 于被吸收、更少被代謝和/或具有較好的藥代動力學特性或具有其它有 用的藥理學或物理化學特性(如，溶解性)。
權利要求
1.一種式I化合物及其互變異構體、光學異構體和外消旋物及其藥學上可接受的鹽，其中A和B獨立代表C或N，D和E獨立代表C或N，X-Y代表N＝C(條件是A、B、D或E中的至少一個代表N)，或X-Y代表C＝N，或X代表NH和Y代表C＝O，或X-Y代表N＝N，R1和R2獨立代表H、C1-3烷基(由一個或更多個F任選取代)、C1-3烷氧基(由一個或更多個F任選取代)、Cl或F，R3代表H、F、Cl、氰基、羥基、C1-3烷氧基(由羥基、甲氧基或一個或更多個F任選取代)或C1-3烷基(由羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或由一個或更多個F任選取代)，R4和R5獨立代表H、氧代、羥基、C1-3烷氧基(由羥基、甲氧基或一個或更多個F任選取代)、C1-3烷基(由羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或由一個或更多個F任選取代)或C1-3酰氧基，其中烷基部分可任選被一個或更多個甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或羧基取代，m是0或1。
2. 依據權利要求l的化合物，其中 A、 B和E均代表C，而D代表N。
3. 依據任一項前述權利要求的化合物，其中 X-Y代表C:N，或X-Y代表N=N。
4. 依據任一項前述權利要求的化合物，其中 A和B都代表C，D和E都代表C, X-Y代表ON,或 X-Y代表N=N。
5. 依據任一項前述權利要求的化合物，其中X-Y代表N=C (條件是A、 B、 D或E中的至少一個代表N)。
6. 依據任一項前述權利要求的化合物，其中 A、 B、 D和E均代表C，X-Y代表N=N，R)代表C1、 F、 CF3、 CHF2、 CH2F、甲基、OCF3或OCHF2，R2代表H、 Cl、 F或CH3，RS代表H、 F、 Cl、羥基、甲氧基或羥基甲基，其中R3取代基位于相對于稠合的雜環系統的間位上，W代表氧代、羥基、曱氧基或羥基甲基，m是0，和其中W取代基位于吡咯烷環的3位上和R5代表H。
7. 依據任一項前述權利要求的化合物，其中 A、 B和E代表C，和D代表NX-Y代表N=C或C=NR'代表C1、 F、 CF3、 CHF2、 CH2F、甲基、OCF^OCHF2，R2代表HR3代表HR"代表羥基或羥基曱基，m是0，和其中W取代基位于吡咯烷環的3位上，和 R5代表位于R4的同樣位置上的H或甲基。
8. —個或更多個下列的化合物6-(4-氯苯基)-3-{4-[(37 )-3-羥基他咯垸-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩 并[3，2-《[1,2,3]三嗪-4(3//)-酮，6畫(4-氯苯基)-3-{3-(羥基曱基)-4-[(3巧-3-羥基他咯烷-1-基]苯基}噻 吩并[3,2-《[1,2,3]三嗪-4(3//)-酮；6-(4-氯苯基)-3-{6-[(3^)-3-羥基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-《嘧啶-4(3//)畫酮；6-(4-氯苯基)-3-{5-[(3巧-3-羥基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[3,2-《嘧啶-4(3//)-酮；6-(4-氯苯基)-3-{5-[3-羥基-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并 [3,2-司嘧啶-4(3/7)-酮；2-(4-氯苯基)-6-{5-[(37 )-3-羥基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并 [2，3々達溱-7(6//)畫酮，以及其互變異構體、光學異構體和外消旋物及其藥學上可接受的鹽。
9. 一種如在權利要求1-8中任一項要求的式I化合物，它用作藥物。
10. —種藥用制劑，它含有如在權利要求1-8中任一項所定義的 式I化合物和藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體。
11. 權利要求1-8中任一項所定義的式I化合物在制備用于治療 或預防與肥胖相關病征的藥物中的應用。
12. —種如在權利要求1-8中任一項所定義的式I化合物，它用 于治療肥胖。
13. —種治療肥胖、精神失常、焦慮癥、焦慮-抑郁紊亂、抑郁癥、 雙相情感障礙、ADHD、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和相關病癥，以及神經紊亂和與紊亂有關的疼痛的方法，所述方法包括給予有需要的患者藥學上有效量的權利要求1_8中任一項要求的化合物。
14. 一種治療肥胖、II型糖尿病、代謝綜合征和預防II型糖尿病 的方法，所述方法包括給予有需要的患者藥學上有效量的權利要求1 -8 中任一項要求的化合物。
全文摘要
式(I)化合物，制備這樣的化合物的方法，它們在治療肥胖、精神失常、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和相關病癥以及神經紊亂諸如癡呆、多發性硬化癥、帕金森疾病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病和與紊亂有關的疼痛中的應用以及含它們的藥用組合物。
文檔編號C07D495/04GK101223178SQ200680025717
公開日2008年7月16日 申請日期2006年7月13日 優先權日2005年7月15日
發明者F·喬達尼托, P·諾德伯格, T·英格哈特 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司