利用乳鐵蛋白治療或預防幽門螺旋桿菌感染的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于生物技術領域，具體地，本發明涉及一種利用乳鐵蛋白治療或預防幽 門螺旋桿菌感染以及相關消化道疾病的方法。
【背景技術】
[0002] 幽門螺旋桿菌（H. pylori，Hp)是一種革蘭陰性微量需氧、彎曲性桿狀細菌。它能 夠產生大量的尿素酶，在胃中分解尿素后生成氨，從而改變了胃的生理條件，引發胃黏膜局 部炎癥反應，破壞正常的胃黏膜屏障，從而誘發胃十二指腸潰瘍。現已表明，幽門螺旋桿菌 的感染是引發消化性潰瘍的重要原因之一。80%以上的胃潰瘍患者和95%~100%的十二 指腸潰瘍患者都能夠檢出Hp陽性。當Hp被成功根除后，消化性潰瘍的復發率可降到1 %~ 3%〇
[0003] 臨床治療幽門螺旋桿菌感染的方法主要是抗生素療法。所用抗生素包括克拉霉 素、阿莫西林、甲硝唑、慶大霉素、阿奇霉素、左氧氟沙星、氯霉素、鏈霉素、青霉素、四環素 等。其中，克拉霉素是作用最強的藥物之一，單一用藥Hp根除率為42%~54%。在治療中 還需聯合應用其他胃粘膜保護性藥物，如抑酸劑、質子泵抑制劑（PPI)、H2受體拮抗和胃黏 膜保護劑等。由于幽門螺旋桿菌的頑固性，目前尚無單一藥物和二聯療法（鉍劑或PPI與 一種抗菌藥物聯合應用）都難以有效根除Hp，臨床用藥多采用三聯療法。目前公認的根除 Hp三聯療法的最佳方案有兩種：奧美拉唑20mg、阿莫西林lg、克拉霉素500mg，療程為1周， 根除率為96. 4%;奧美拉唑20mg、甲硝唑400mg、克拉霉素250mg (每日2次），療程為1周， 根除率為94. 6%。對于一線治療失敗的患者，可進行補救療法，以質子泵抑制劑、鉍劑聯合 兩種抗生素的四聯療法,如PPI、鉍劑、甲硝唑和四環素,Hp根除率>95% ;奧美拉唑、枸櫞酸 鉍鉀、克拉霉素、替硝唑的四聯療法Hp根除率95. 7%。
[0004] 此外，還有使用中藥和中西結合的治療方法，但因中藥湯劑成分復雜、療程長、月艮 用不便，成本較西藥高等原因，還需在精簡處方、提取有效成分等方面做進一步研究。
[0005] 綜上所述，本領域尚缺乏令人滿意、安全度高的防治幽門螺旋桿菌的方法，因此， 本領域迫切需要開發新的、能夠有效抑制幽門螺旋桿菌感染的藥物。

【發明內容】

[0006] 本發明的目的就是提供一種有效抑制幽門螺旋桿菌感染的組合物及其應用。
[0007] 在本發明的第一方面，提供了一種乳鐵蛋白的用途，用于制備：(a)抑制幽門螺旋 桿菌的組合物；和/或（b)治療或預防與幽門螺旋桿菌相關的疾病的組合物；和/或（C)抑 制幽門螺旋桿菌毒力因子cagA、vacA和/或ure的組合物；
[0008] 其中，所述的組合物包括：藥物和膳食補充劑。
[0009] 在另一優選例中，所述疾病包括與幽門螺旋桿菌相關的消化道疾病。
[0010] 在另一優選例中，所述疾病包括幽門螺旋桿菌感染引發的胃部、十二指腸和/或 其它消化道疾病。
[0011] 在另一優選例中，與幽門螺旋桿菌相關的疾病包括：胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、 食道炎、食道癌、胃癌。
[0012] 在另一優選例中，所述的胃炎包括慢性胃炎、糜爛性胃炎。
[0013] 在另一優選例中，所述的乳鐵蛋白選自下組：人乳鐵蛋白、羊乳鐵蛋白、牛乳鐵蛋 白、或其組合。
[0014] 在另一優選例中，所述的乳鐵蛋白包括重組的乳鐵蛋白。
[0015] 在另一優選例中，所述的乳鐵蛋白包括重組的人乳鐵蛋白。
[0016] 在另一優選例中，所述的乳鐵蛋白是重組人乳鐵蛋白或來自人乳中的人乳鐵蛋 白。
[0017] 在另一優選例中，所述的重組人乳鐵蛋白來自轉基因山羊乳汁。
[0018] 在另一優選例中，所述的乳鐵蛋白以0. 01-100mg/kg體重的劑量施用于哺乳動 物。
[0019] 在另一優選例中，所述的乳鐵蛋白以0· 01-100mg/kg體重（較佳地0· 05-50mg/kg 體重，更佳地〇. l-10mg/kg體重）的劑量（每次或每天）施用于哺乳動物。
[0020] 在另一優選例中，所述的藥物通過選自下組的用藥方式進行給藥：口服、舌下含 化、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔噴霧、或口腔噴霧。
[0021 ] 在另一優選例中，所述的膳食補充劑通過口服施用。
[0022] 在另一優選例中，所述的藥物通過口服施用。
[0023] 在另一優選例中，所述的藥物的制劑選自下組：片劑、膠囊劑、注射劑、顆粒劑、噴 霧劑。
[0024] 在另一優選例中，所述組合物的劑型選自下組：散劑、顆粒劑、糖衣片、膠囊劑、片 劑、粉末、液劑、丸劑、或其組合。
[0025] 在另一優選例中，所述的藥物含有藥學上可接受的載體、人乳鐵蛋白和任選的抗 生素和任選的胃酸抑制劑。
[0026] 在另一優選例中，所述的抗生素選自下組：克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、慶大霉 素、阿奇霉素、左氧氟沙星、氯霉素、鏈霉素、青霉素、四環素、或其組合。
[0027] 在另一優選例中，所述的抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、或其組合。
[0028] 在另一優選例中，所述抗生素與乳鐵蛋白的的重量比為0.1 -IOmg :20-50mg，較佳 地為 〇· 2_5mg :20_40mg。
[0029] 在另一優選例中，所述的胃酸分泌抑制劑選自下組：H2阻斷劑和/或質子泵抑制 劑。
[0030] 在另一優選例中，所述的質子泵抑制劑選自拉唑類藥物，優選奧美拉唑和蘭索拉 唑。
[0031] 在另一優選例中，所述的H2阻斷劑選自下組：法莫替丁、尼扎替丁、羅沙替丁、雷 尼替丁、西咪替丁、或其組合。
[0032] 在另一優選例中，所述胃酸分泌抑制劑與乳鐵蛋白的的重量比為0. 002-Img : 20-50mg，較佳地為 0· 005-0. 5mg :20-40mg。
[0033] 在另一優選例中，所述的組合物還包括選自下組的一種或多種物質：
[0034] 胃酸分泌抑制劑、抗酸劑（如碳酸氫鈉、碳酸鎂、碳酸鈣沉淀或水滑石）、胃粘膜保 護劑（如合成硅酸鋁、葉綠酸銅鈉、鉍劑）、消化酶（如生物淀粉酶、脂肪酶）、除菌劑。
[0035] 在另一優選例中，所述的除菌劑為活性炭。
[0036] 在另一優選例中，所述的鉍劑是膠態次枸櫞酸鉍。可選的鉍劑包括但不限于：枸櫞 酸鉍鉀膠囊、枸櫞酸鉍鉀、膠體次枸櫞酸鉍及其組合。
[0037] 在另一優選例中，所述的藥物或膳食添加劑的給予對象為哺乳動物，優選人、猴、 貓、豬、狗。
[0038] 在另一優選例中，"抑制幽門螺旋桿菌毒力因子cagA、vacA和/或ure"指抑制幽 門螺旋桿菌毒力因子cagA、vacA和/或ure基因的表達。
[0039] 在本發明的第二方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有藥學上可 接受的載體以及以下活性成分：
[0040] (a)乳鐵蛋白；
[0041] (b)抗生素；和
[0042] (C)胃酸抑制劑。
[0043] 在另一優選例中，所述的抗生素選自下組：克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、慶大霉 素、阿奇霉素、左氧氟沙星、氯霉素、鏈霉素、青霉素、四環素、或其組合。
[0044] 在另一優選例中，所述的抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、或其組合。
[0045] 在另一優選例中，所述的胃酸分泌抑制劑選自下組：H2阻斷劑和/或質子泵抑制 劑。
[0046] 在另一優選例中，所述的質子泵抑制劑選自拉唑類藥物，優選奧美拉唑和蘭索拉 唑。
[0047] 在另一優選例中，所述的活性成分包括：(a)乳鐵蛋白；(b)作為抗生素的克拉霉 素和阿莫西林；和（c)作為胃酸抑制劑的奧美拉唑。
[0048] 在本發明的第三方面，提供了一種體外非治療性抑制幽門螺旋桿菌的方法，包括 步驟：將幽門螺旋桿菌在乳鐵蛋白存在下進行培養，或者與乳鐵蛋白接觸，從而抑制幽門螺 旋桿菌。
[0049] 在另一優選例中，所述的抑制包括抑制幽門螺旋桿菌的生長。
[0050] 在另一優選例中，在所述方法中，所述的乳鐵蛋白的濃度為0.0 l-lOOmg/mL，較佳 地為 0· 05-50mg/mL，更佳地為 0· 1-lOmg/mL。
[0051] 在本發明的第四方面，提供了一種預防、抑制或治療幽門螺旋桿菌感染的方法，包 括以下步驟：將乳鐵蛋白或含有乳鐵蛋白的組合物施用于需要的哺乳動物對象。
[0052] 在另一優選例中，所述的組合物包括藥物和膳食補充劑。
[0053] 在另一優選例中，所述的哺乳動物包括人。
[0054] 在另一優選例中，所述乳鐵蛋白的施用劑量或有效量為每天Img~100g/70kg體 重，較佳地為IOmg~50g/70kg體重。
[0055] 在另一優選例中，所述的用藥方式包括口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、舌下 含化、鼻腔噴霧、口腔噴霧。
[0056] 在另一個優選例中，用藥方式包括口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、舌下含 化。
[0057] 在另一個優選例中，用藥方式是口服。
[0058] 在另一優選例中，含有乳鐵蛋白的藥物是單方制劑或復方制劑，其中復方制劑還 可包含胃酸抑制劑，如H2阻斷劑和/或質子泵抑制劑。
[0059] 應理解，在本發明范圍內中，本發明的上述各技術特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在 此不再一一贅述。
【附圖說明】
[0060] 下列附圖用于說明本發明的具體實施方案，而不用于限定由權利要求書所界定的 本發明范圍。
[0061] 圖1顯示了 Hp觸酶試驗的情況。其中，圖IA為加入正常