專利名稱：雙－或三氮雜－螺旋[4,5]癸烷衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及通式I的化合物和涉及其可藥用酸加成鹽，
其中，R1是C6-10-環烷基，任選地由低級烷基或-C(O)O-低級烷基取代，十氫-萘-1-基、十氫-萘-2-基；1，2-二氫化茚-1-基或1，2-二氫化茚-2-基，任選地由低級烷基取代；十氫-薁-2-基、雙環[6.2.0]癸-9-基；二氫苊-1-基、 2，3-雙氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基，2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基或八氫-茚-2-基；R2是氫；低級烷基；＝O或苯基，任選地由低級烷基、鹵素或烷氧基取代；
是環己基或苯基，任選地由低級烷基、鹵素或烷氧基取代；X是-CH(OH)-、-C(O)-、-CHR3-、-CR3＝、-O-、-S-、-CH(COOR4)-或-C(COOR5)＝；Y是-CH2-、-CH＝、-CH(COOR4)＝、-C(COOR4)＝或-C(CN)-；R3是氫和低級烷氧基；R4是低級烷基、環烷基、苯基或芐基；和a或b任選地是一個附加鍵。
通式I的化合物及其鹽的特征在于有價值的治療特性。令人驚訝地發現，本發明化合物是孤體(orphanin)FQ(OFQ)受體的促效藥和/或拮抗藥。所以他們尤其是在治療精神病學的、神經病學上的和生理學上的病癥方面是有用的，尤其是(但是不局限于此)緩解焦慮和緊張病癥的癥狀、抑郁癥、外傷、由于阿耳茨海默氏病和其它癡呆引起的記憶力喪失、癲癇和抽搐、急性的和/或慢性的病痛、用藥戒毒引起的癥狀、水平衡的控制、Na+分泌、動脈血壓病癥和新陳代謝病癥如肥胖癥。
在下面參考文件中，已經描述了這些現象-傷害感受(nocicerptin)/孤體FQ和阿片樣物質物受體一如ORL1受體，歐洲藥理學雜志，340；1-15，1997；-孤獨阿片樣物質物受體和其內生的配體ociceptin/孤體FQ，藥理學科學發展趨勢，18293-300，1997；-孤體FQ是一種官能的抗阿片樣物質肽，神經科學，75333-337，1996；-孤體FQ/傷害感受-在巨烈的熱或機械試驗中缺乏傷害感受的抗ociceptin，痛覺過敏的或alloydynic效果，腦內血管(intracerebroventricular)或鞘內給藥小鼠或大鼠類投藥，歐洲疼痛研究雜志，2267-280，1998-孤體FQ作為減弱緊張行為的抗焦慮藥，美國國家科學院論文集，9414854-14858，1997-孤體FQ，一種孤獨阿片樣物質受體ORL1的促效藥，刺激鼠類進食，神經學報道，8369-371，1996；-在缺少傷害感受(nociceptin)受體的屬類中助長長期強化和記憶，自然，394577-581，1998；-在人類中樞神經系統和免疫細胞中傷害感受/孤體FQ受體轉錄物的分布，神經免疫學雜志，81184-192，1998孤體FQ在膿毒癥方面起著重要的作用，臨床生物學研究進展(1998)，397，315-325。
OFQ，十七肽已經從大鼠的大腦中分離出來，而且是G-蛋白質偶聯受體(OFQ-R)的天然配體，它們在大腦組織中的含量較高。OFQ在體內和體外在OFQ-R方面具有高活性。
Julius(自然377，476，)公開了OFQ的發現，注意到此肽具有強啡肽A的最大序列同源性，是阿片樣物質受體的確定內生配體。當給小鼠的腦內血管給藥時，OFQ抑制了培養物CHO(LC132+)細胞中腺苷酸環化酶和誘導痛覺過敏。圖式結果表明，此十七肽是LC132受體的內生的促效藥，它具有前傷害感受特性。已經描述過當在小鼠的腦內血管給藥時，OFQ降低了運動活動度和誘導痛覺過敏，且已經得出OFQ可以作為腦神經遞質調節傷害感受和運動行為度。
本發明的目的是通式I的化合物和其可藥用的加成鹽，外消旋的混合物及其相應的對映異構體，上述化合物的制劑，包含他們的藥物及其制備方法，以及在控制和預防疾病、特別是人類所指的上述疾病和癥狀，或在制造相應的藥物中上述化合物的用途。
在本描述中使用的通式術語，無論是單獨出現的還是結合起來出現的，如低級烷基和低級烷氧基，都適用下列定義。
如這里使用的術語“低級烷基”表示含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基，丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等等。優選的低級烷基為具有1-4碳原子的基團。
術語“環烷基”表示含5-15碳原子的飽和碳環基團，優選的是環己基、環辛基、環壬基和環癸基。
術語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術語“可藥用的酸加成鹽”包含本領域熟知的用于藥用目的的與無機和有機酸生成的鹽，例如與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸的加成鹽等等。
本發明優選的化合物是這些通式I的化合物，其中R1是C6-10-環烷基，任選地由低級烷基取代，R2是氫，X是-CH(OH)-、-C(O)-或-CHOCH3和Y是-CH2-，例如下面化合物(RS)-8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，(R)-8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，(S)-8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮，(RS)-8-(順-4-異丙基-環己基)-4-甲氧基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷，和(RS)-8-環壬基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇。
進一步優選的是這些通式I的化合物，其中R1是十氫萘-2-基、2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-萘-1-基、4-甲基-1，2-二氫化茚-2-基、八氫-茚-2-基和十氫-奧-2-基，R2是氫，X是-CH(OH)-或-CHOCH3和Y是-CH2-。
此化合物的例子有(RS)-和(SR)-8-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氫-萘-2-基]-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，8-(十氫-萘-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，8-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，(RS)-和(SR)-8-[(RS)-(4-甲基-1，2-二氫化茚-基)]-1-苯基-1，8-氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，8-(十氫-薁-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇或8-(八氫-茚-2-基)-4-甲氧基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷(非對映立體異構物的混合物)。
可以使用本領域熟知的方法制備通式I的化合物和其可藥用鹽，例如通過下面描述的方法制備，其包括
a)用式III的化合物還原性氨化式II的化合物
其中R1、R2、a、b、
、X和Y具有上述定義，或b)將式I-1或I-3的化合物還原成式I-2的化合物
或
其中R1、R2、b、
和Y具有上述定義，或c)將式I-1的化合物氧化成式I-3的化合物
其中R1、R2、b、
和Y具有上述定義，或d)將式I-3的化合物還原成式I-1-1和I-1-2的化合物
其中R1、R2、b、
和Y具有上述定義，或e)將式I-1的化合物烷基化，生成式I的化合物，其中X為-CH(低級烷氧基)-，或f)將式I的化合物-其中
為苯基氫化成式I的化合物-其中
為環己，基，或g)用式V的氨基硫醇處理式IV的化合物，形成式I-4的化合物
其中R1和
具有上述的定義，而R2為氫或苯基，或h)用式IX的化合物處理式VII的化合物，形成式I-6的化合物
其中R1和
具有上述的定義，而R2為苯基，任選地由低級烷基、鹵素或烷氧基取代，而且，如果希望如此，將外消旋混合物轉變成其對映體組分，由此獲得光學純的化合物，和將獲得的如式I的化合物轉變為可藥用的酸加成鹽。
根據另一方法a)在分子篩(4埃)存在的情況下，在惰性溶劑如甲苯或四氫呋喃(THF)中、在回流溫度下用脫水劑攪拌，用式III的胺進行式II酮的還原性氨化反應。另一種方法是在酸性催化劑存在的條件下脫水，舉例來說，用共沸蒸餾除去水，或用THF中的正鈦酸四異丙酯脫水。
然后用還原劑如金屬氫化物或氫，在氫化催化劑存在下，將獲得的中間體烯胺或亞胺還原，優選用在質子溶劑如在酸性pH的THF和乙醇混合物中的氰基硼氫化鈉還原。
式II相應的酮化合物的例子如下順-八氫-2(1H)-萘酮，4-(1-甲基乙基)-環己酮、2-，2，3-二氫-1-茚酮、4-乙基-環己酮、1，3-二氫-4-甲基-2H-茚-2-酮、4-氧-環己基羧酸乙酯、環癸酮、(3a，RS，8aRS)-十氫-薁-2-酮、順-八氫-茚-2-酮、環辛酮或順-雙環-[6.2.0]癸-9-酮。
根據方法b)將式I-1或I-3的化合物還原成式I-2的化合物。按照常規的方法使用還原劑，優選金屬氫化物，如鋰鋁氫化物在非質子傳遞溶劑如二乙醚中進行。
根據方另一法c)在惰性溶劑如DMSO的乙酐中于室溫下氧化式I-1的化合物，或者在4-正丙基銨-過釕酸鹽和分子篩存在的條件下在二氯甲烷中于室溫下用4-甲基-嗎啉-4-氧化物氧化式I-1的化合物。
用惰性溶劑將式I-3的化合物還原成式I-1-1和/或I-1-2的化合物，例如在對映選擇的(純對映的)試劑或催化劑存在下完成一個對映體的對映特異形成。優選的對映選擇試劑是手性噁雜硼烷(oxazaborolidines)s。在THF中的硼烷-二甲基硫化物存在下、于大約室溫下進行該反應。由手性1-氨基-2-2，3-二氫-茚醇和硼烷-二甲基硫化物就地形成手性噁雜硼烷(oxazaborolidine)s。
根據另一方法e)將式I-1的化合物烷基化。優選的烷基化劑是二甲基硫化物。按照常規的方法在惰性溶劑中、用氫化鈉于二甲基甲酰胺中進行該方法。在另一方法f)中描述了式I化合物的氫化，其中
是苯基。在質子溶劑如甲醇中和在氫化催化劑如氧化鉑存在的條件下，產生期望的環己基環。在1-50巴的氫氣壓力下進行該反應。
在另一方法g)中描述了1，3-噻唑烷衍生物的形成。用路易斯酸如三氟化硼二乙基醚絡合物在氯化了的溶劑如二氯甲烷中處理酮和氨基硫醇的混合物來進行該反應。
方法步驟h)描述了用式IX的氧化腈使式VII的亞胺環加成，得到式I-6的化合物。用稍微過量的肟基氯化物和堿如三乙胺在惰性溶劑如THF中處理亞胺，進行該方法，通常在《雜環》36，21-24，1993中描述。
按照常規的方法如通過制備性HPLC，可以將外消旋的混合物轉變為對映體組份。
在室溫下按照本身已知的且對于本領域的技術人員來說熟悉的方法形成鹽。不僅可以考慮與無機酸的鹽，而且可以考慮與有機酸的鹽。該鹽的例子有氯化氫鹽、溴化氫鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等等。
可以用作原材料的式II、III、IV、V、VII、VIII、IX和XII的化合物是已知的化合物或者可以由本身已知的方法制備。
下面反應路徑1描述了環化式IX和XII的化合物，得到式I-7和I-1-3的化合物。反應路徑2描述了可能的反應變通方案，以得到式I-5和I-6的化合物，而反應路徑3描述了式I化合物的制備，其中X為S。反應路徑1
其中R1和
具有上述的定義。反應路徑2
其中R1和
具有上述的定義。反應路徑3
其中R1、R2和
具有上述的定義。
如上述提到的那樣，式I的化合物及其可藥用加成鹽具有有價值的藥效特性。已經發現本發明的化合物是OFQ受體的促效藥和/或拮抗藥，且在精神病學的、神經病學上的、生理學上的病癥的動物試驗中具有藥效，如焦慮、緊張病癥、抑郁癥、外傷、由于阿耳茨海默氏病引起的記憶力喪失和其它癡呆、癲癇癥和抽搐、急性和/或慢性疼痛狀況、用藥戒毒引起的癥狀、水平衡的控制、Na+分泌、動脈血壓癥狀和新陳代謝癥狀如肥胖。
根據下面的方法對該化合物的藥理活性進行試驗OFQ-R結合試驗的方法細胞培養在加入2％FBS的HL培養基中培養適合于懸浮生長的HEK-293細胞。用鼠OFQ受體(cDNA(LC132)，FEBS通訊，347，284-288，1994)轉染細胞，采用脂轉染法(《生命技術》，Bethesda，MD，USA)在表達載體pCEP4上克隆(Invitrogen，SanDiego，CA，USA)。在潮霉素(1000U/ml)(Calbiochem，SanDiego，CA，USA)存在的條件下選擇性地轉染細胞。通過[3H]-OFQ(Amersham PLC，Buckinghamshire，England)的結合測試用于OFQ表達的抗細胞的庫。這些細胞(293s-OFQ-R)膨脹，用于大規模培養和膜制備。膜制備通過離心法收獲293s-OFQ-R細胞，在緩沖劑A(50mM，Tris-HCl，pH7.8，5mM MgCl2，1mM EGTA)中再懸浮和用組織均化器破壞(30秒，凝固4，Pt20，Kinematica，Kriens-Lucern，瑞士)之前用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)沖洗3次。在4℃以49000xg速度通過離心，獲得整個膜部分。重復此方法兩次，并使沉淀重新懸浮在緩沖劑A中。將其等份儲藏在-70℃下并使用BCATM蛋白質分析試劑(Pierce，Rockford，IL)按照制造商的建議測定蛋白質濃度。結合分析在最終分析體積為0.5毫升緩沖劑A加0.1％的BSA和0.01％枯草桿菌肽(Boehringer-Mannheim，Mannheim，德國)在室溫下用77μg膜蛋白質進行[3H]-OFQ-R競爭研究1小時。使用50nM沒有標記的OFQ定義非特異結合。通過用0.3％聚乙烯亞胺(Sigma，St.Louis，MO，USA)和0.1％BSA(Sigma)預處理的Whatman GF/C濾紙過濾1小時，終止分析。用1ml冰冷的50mMTris-HClpH 7.5沖洗過濾器6次。在加入40μl的Microscint40(Canberra Packard)之后，在Packard頂端計數微量培養板閃爍計數器上記錄殘留放射性。使用至少6種濃度的三份試樣測定化合物的效果，并測定兩次。通過曲線擬合法確定IC50的值，并通過Cheng和Prusoff，生物化學，藥理學，22，3099，1973的方法將這些值轉化為Ki值。
以pKi給出的OFQ受體的親合力，在7.1-9.8的范圍內。例如8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮(實施例6)和(RS)-8-二氫苊-1-基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷的pKi值分別為9.4和8.6。
在實施例1-53中描述了下列化合物的制備方法
式I的化合物以及其可藥用酸加成鹽可以用作醫藥，例如藥品制劑的形式。藥品制劑可以用于口服，例如以片劑、糖衣片劑、丸劑、硬質和軟質膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式。然而，服藥也可以經過直腸起作用例如以栓劑，或不經腸道例如針劑溶液起作用。
可以用藥物惰性的、無機或有機的賦形劑加工式I的化合物以及其可藥用酸加成鹽來生產片劑、糖衣片劑、丸劑和硬質膠囊。乳糖、玉米粉或其衍生物，滑石、硬脂酸或其鹽等等可以用作片劑、丸劑和硬質膠囊的賦形劑。
適合軟膠囊的賦形劑為植物油、蠟、脂肪、半固體的和液體的多元醇等等。
適合的制造溶液和糖漿的賦形劑為水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等等。
適合的注射溶液的賦形劑為水、乙醇、多元醇、甘油、植物油等等。適合的栓劑的賦形劑為天然的或硬化油、蠟、脂肪、半固體的和液體的多元醇等等。
而且，藥物制劑可以含有防腐劑、加溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜料、著色劑、香味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們也含有其它有治療價值的物質。
劑量可以在寬的限制范圍內改變，并且當然在每種特殊情況下適合個別的需要。通常口服或不經腸道服用的有效劑量根據所有的所述癥狀為0.01-20mg/kg/天，優選0.1-10mg/kg/天的劑量。因此，70kg重的成年人每日服藥量為0.7-1400mg/天，優選7-700mg/天，需要時也可以超過上述上限值。
下面的實施例是說明本發明，不是限制本發明。所有的溫度都是攝氏度。
實施例18-(十氫-萘-2-基)-1-苯基-1， 8-二氮雜-螺旋-[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶1)異構體的混合物，在(4a，8a)處的構型為順式。
將順-八氫-2(1H)-萘酮(1.1毫摩爾)溶解在甲苯中，加入(RS)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇(1.1毫摩爾)和分子篩(4埃，1.0克)。將該混合物邊攪拌邊回流16小時，過濾和將該濾液蒸發。將殘余物溶解在THF/乙醇(10毫升，9∶1)中，加入氰基硼氫化鈉(1.1毫摩爾)并將pH調節到4。在室溫下攪拌該混合物3小時。加入冰水(30毫升)和碳酸鉀溶液(50％，10毫升)。將該混合物用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，用硫酸鎂干燥并濃縮。經硅膠(二氫甲烷/甲醇，98∶2)色譜得到所希望的產物，該產物是從乙醇中結晶出的鹽酸鹽。65mg(16％)無色固體8-(十氫-萘-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋-[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶1)，熔點＞250℃和MSm/e＝369.3(M+H+)。
實施例2(RS)-8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶1)按照實施例1的通用方法由4-(1-甲基乙基)-環己酮和(RS)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇制備標題化合物，熔點＞250℃和MSm/e＝357.3(M+H+)。
實施例3(RS)-8-1，2-二氫化茚-2-基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶1)按照實施例1的通用方法由2-2，3-二氫-1-茚酮和(RS)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇制備標題化合物，熔點＞250℃和MSm/e＝349.4(M+H+)。
實施例4(RS)-8-(反-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶1)按照實施例1的通用方法由4-(1-甲基乙基)-環己酮和(RS)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇制備標題化合物，熔點＞250℃和MSm/e＝357.3(M+H+)。
實施例58-1，2-二氫化茚-2-基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮鹽酸鹽(1∶1)
將(RS)-8-1，2-二氫化茚-2-基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇(2.0毫摩爾)溶解在DMSO(12毫升)中，加入乙酸酐(0.6毫升)并在室溫下攪拌該混合物24小時。在真空中除去溶劑。經硅膠(二氯甲烷/甲醇，98∶2)色譜得到所希望的產物，該產物是從乙酸乙酯中結晶出的鹽酸鹽。0.37g(48％)無色固體8-1，2-二氫化茚-2-基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋-[4.5]癸-4-酮鹽酸鹽(1∶1)，熔點＞250℃和MSm/e＝347.4(M+H+)。
實施例68-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按照施例5的通用方法由(RS)-8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇制備標題化合物，熔點226-228℃和MSm/e＝355.4(M+H+)。
實施例7(RS)-8-順和-反-(4-乙基-環己烷)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物按照實施例1的通用方法由4-乙基-環己酮和(RS)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇制備標題化合物，熔點＞250℃和MSm/e＝343.4(M+H+)。
實施例8(RS)-和(SR)-8-[(RS)-(4-甲基-1，2-二氫化茚-2-基)]-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物按照實施例1的通用方法由1，3-二氫-4-甲基-2H-1，2-二氫化茚-2-酮和(RS)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇制備標題化合物，熔點＞250℃和MSm/e＝363.2(M+H+)。
實施例9(RS)-4-順-(4-羥基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-8-基)-環己烷羧酸乙酯鹽酸鹽(1∶1)按照實施例1的通用方法由4-氧-環己基羧酸乙酯和(RS)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇制備標題化合物，熔點＞250℃(分解)和MSm/e＝387.3(M+H+)。
實施例10(RS)-8-環壬基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶2)按照實施例1的通用方法由環壬酮和(RS)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇制備白色固體的標題化合物，熔點170℃(分解)和MSm/e＝357.3(M+H+)。
實施例11(RS)-8-環癸基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶2)按照實施例1的通用方法由環癸酮和(RS)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇制備白色固體的標題化合物，熔點170℃(分解)和MSm/e＝371.3(M+H+)。
實施例128-(十氫-薁-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶1)(非對映異構體的混合物)按照實施例1的通用方法由(3aRS，8aRS)-十氫-薁-2-酮和(RS)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4 -醇制備白色固體的標題化合物，熔點265℃(分解)和MSm/e＝369.4(M+H+)。
實施例138-(八氫-1.2-二氫化茚-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶1)(非對映異構體的混合物)按照實施例1的通用方法由順-八氫-1，2-二氫化茚-2-酮和(RS)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇制備白色固體的標題化合物，熔點236℃(分解)和MSm/e＝354(M+)。
實施例14(RS)-8-環辛基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶2)按照實施例1的通用方法由環辛酮和(RS)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇制備白色固體的標題化合物，熔點173℃(分解)和MSm/e＝342(M+)。
實施例158-(雙環[6.2.0]癸-9-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶2)(非對映異構體的混合物)在室溫下向THF(10ml)中的順-雙環[6.2.0]癸-9-酮(0.79g，5.2毫摩爾)的攪拌溶液中加入正鈦酸四異丙酯(1.9毫升，6.5毫摩爾)和(RS)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇(1.2g，5.2毫摩爾)。在室溫下攪拌該混合物20小時并蒸發。將殘余物溶解在THF(4毫升)-乙醇(14毫升)中，加入氰基硼氫化鈉(0.25g，4.0毫摩爾)，并在室溫下攪拌該混合物20小時。加入水，過濾懸浮液和將濾液蒸發。經硅膠柱型色譜(二氯甲烷-甲醇-氨261.0.1)和從3N的MeOH-HCl/二乙醚中結晶得到白色固體的標題化合物(0.86g，38％)，熔點174℃(分解)和MSm/e＝369.4(M+H+)。
實施例168-(苊-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶2)(非對映異構體的混合物)在室溫下向THF(35ml)中的(RS)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-2，4-二酮(0.67g，1.7毫摩爾)的攪拌溶液中，加入氫化鋰鋁(128毫克，3.4毫摩爾)，并將該反應混合物回流煮沸7小時。在室溫下慢慢將水(20滴)加入到攪拌溶液中，之后將反應混合物干燥(Na2SO4)和過濾。蒸發濾液并通過硅膠(乙酸乙酯/己烷9∶1)柱型色譜提純該粗產品，得到淺黃色油狀的(RS)-8-苊-1-基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷(50毫克/參看實施例20)和淺棕色泡沫狀的8-(苊-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇(127毫克)，將其在攪拌下溶解在3N的MeOH-HCl(0.5毫升)中并用二乙醚(15毫升)處理。1小時后，將該固體濾出，得到所希望的淡黃色固體的產物(128毫克，55％)，熔點196℃和MSm/e＝385.3(M+H+)。
首先用溴化鈉還原(RS)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-2，4-二酮(參看實施例21)，之后按照此實施例描述的那樣用氫化鋰鋁還原，觀察到較好的產率。
實施例178-(2，3-二氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶2)(非對映異構體的混合物)按照實施例ag和16的通用方法由(RS)-N-[4-氰基-1-(2，3-二氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)哌啶-4-基]-N-苯基-乙酰胺制備淡棕色固體的標題化合物，熔點197℃(分解)和MSm/e＝399.4(M+H+)。
實施例188-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶2)(非對映異構體的混合物)按照實施例16的通用方法由(1RS，3aRS)-8-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-2，4-二酮制備白色固體的標題化合物，熔點195℃和MSm/e＝403.4(M+H+)。
實施例19(RS)-8-苊-1-基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸基鹽酸鹽(1∶1)用二乙醚(5毫升)處理在3當量MeOH-HCl(0.2毫升)中的(RS)-8-苊-1-基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷的攪拌溶液(50毫克/參看實施例16)。1小時后，將該固體濾出，得到所希望的淡棕色固體的產物，熔點195℃和MSm/e＝369.4(M+H+)。
實施例20(RS)-8-苊-1-基-1-苯基-1.8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮鹽酸鹽(1∶1.4)在室溫下將8-(苊-1-基)-1-苯基-l，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇(0.25g，0.65毫摩爾；非對映異構體的混合物)、4-甲基嗎啉-4-氧化物(176毫克，1.3摩爾)、四-正-丙基銨-過釕酸鹽(22.8克，0.065毫摩爾)和粉化的分子篩(4A，0.5克)于二氯甲烷(10毫升)中的混合物攪拌1小時。將該反應混合物過濾、蒸發和通過硅膠(乙酸乙酯)柱色譜提純，得到一種油(150毫克)，將其在攪拌下溶解在3當量MeOH-HCl(1毫升)中并用二乙醚(50毫升)處理。2小時后，將該固體濾出，得到所希望的淡棕色固體的產物(150毫克，53％)，熔點174℃和MSm/e＝383.3(M+H+)。
實施例21(RS)-(8-苊-1-基)-4-羥基-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽(1∶1)(非對映異構體的混合物)在室溫下向MeOH(5ml)中的(RS)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-2，4-二酮(0.17g，0.43毫摩爾)的攪拌溶液中加入硼氫化鈉(19毫克，0.5毫摩爾)，并連續攪拌1.5小時。將該反應混合物倒入鹽水(20毫升)中，并用二氯甲烷(2×40毫升)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)和蒸發。通過硅膠(二氯甲烷/甲醇97.3)柱色譜提純該粗產品，得到170毫克淺黃色泡沫，將其在攪拌下溶解在3當量的MeOH-HCl(0.5毫升)中并用二乙醚(15毫升)處理。3小時后，將該固體濾出，得到所希望的淡棕色固體的產物(103毫克，55％)，熔點221℃和MSm/e＝399.4(M+H+)。
實施例228-雙環[6.2.0]癸-9-基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮鹽酸鹽(1∶1)(非對映異構體的混合物)按照實施例20的通用方法由8-(雙環[6.2.0]癸-9-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(非對映異構體的混合物)制備淡棕色固體的標題化合物，熔點140℃(分解)和MSm/e＝367.2(M+H+)。
實施例238-(十氫-薁-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮富馬酸鹽(1∶1)(非對映異構體的混合物)按照實施例20的通用方法氧化8-(十氫-薁-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇(非對映異構體的混合物)，并用二乙醚中的馬酸形成富馬酸鹽，得到淡棕色固體的標題化合物，熔點219℃和MSm/e＝367.3(M+H+)。
實施例248-環辛基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮富馬酸鹽(1∶1)按照實施例20的通用方法氧化(RS)-8-環辛基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，并用二乙醚中的馬酸形成富馬酸鹽，得到淡棕色固體的標題化合物，熔點197℃和MSm/e＝341.3(M+H+)。
實施例25(3aRS，7aSR)-8-(八氫-茚-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮富馬酸鹽(1∶1)按照實施例20的通用方法氧化8-(八氫-茚-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇(非對映異構體的混合物)，并用二乙醚中的馬酸形成富馬酸鹽，得到淡棕色固體的標題化合物，熔點225℃和MSm/e＝353.4(M+H+)。
實施例26(1RS，3aRS)-8-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮富馬酸鹽(1∶1)按照實施例20的通用方法氧化8-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇(非對映異構體的混合物)，并用二乙醚中的馬酸形成富馬酸鹽，得到淡棕色固體的標題化合物，熔點144℃和MSm/e＝401.5(M+H+)。
實施例278-環癸基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮富馬酸鹽(1∶1)按照實施例20的通用方法氧化(RS)-8-環癸基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇(非對映異構體的混合物)，并用二乙醚中的馬酸形成富馬酸鹽，得到淡棕色固體的標題化合物，熔點177℃和MSm/e＝369.4(M+H+)。
實施例288-環壬基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮富馬酸鹽(1∶1)按照實施例20的通用方法氧化(RS)-8-環壬基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇(非對映異構體的混合物)，并用二乙醚中的馬酸形成富馬酸鹽，得到淡棕色固體的標題化合物，熔點185℃和MSm/e＝355.3(M+H+)。
實施例29(3aRS.7aSR)-8-(八氫-茚-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸基鹽酸鹽(1∶0.5)按照實施例1的通用方法由順-八氫-茚-2-酮和1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷制備淡黃色固體的標題化合物，熔點264℃和MSm/e＝339.4(M+H+)。
實施例308-環癸基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸基富馬酸鹽(1∶0.5)按照實施例1的通用方法由環癸酮和1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷制備白色固體的標題化合物，熔點167℃和MSm/e＝355.5.4(M+H+)。
實施例31(RS)-8-(順-4-異丙基-環己基)-4-甲氧基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸基鹽酸鹽(1∶1)將(RS)-8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(0.3毫摩爾)溶解在二甲基甲酰胺(15ml)中，加入氫化鈉(1.2毫摩爾)，并在室溫下攪拌1小時。加入硫酸二甲酯(0.9毫摩爾)，并連續攪拌5小時。用冰水(10毫升)和飽和的碳酸氫鈉(10毫升)驟冷該混合物，并用二氯甲烷萃取3次。合并有機相，用Na2SO4干燥并濃縮。通過硅膠(乙酸乙酯)色譜得到所希望的產物，該產物是從乙醇中結晶的HCl鹽。55毫克(44％)無色固體(RS)-8-(順-4-異丙基-環己基)-4-甲氧基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸基鹽酸鹽(1∶1)，熔點214-215℃和MSm/e＝371.4(M+H+)。
實施例328-(反-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按照實施例5的通用方法由(RS)-8-(反-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇制備標題化合物，熔點237-238℃和MSm/e＝355.4(M+H+)。
實施例33(R)-8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶1)將(1S，2R)-1-氨基-2-1，2-二氫化茚醇(0.05毫摩爾)溶解在四氫呋喃(2毫升)中，加入硼烷-二甲基硫化物(0.34毫摩爾)，并在室溫下攪拌該混合物16小時。然后將8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮(0.5毫摩爾)溶解在四氫呋喃(4毫升)中的溶液慢慢加入到此混合物中。用甲醇(1毫升)和水(20毫升)驟冷該反應物，并用二氯甲烷萃取3次。合并有機相，用Na2SO4干燥并濃縮。通過硅膠(乙酸乙酯)色譜得到所希望的產物，該產物是從乙酸乙酯中結晶的HCl鹽。20毫克(10％)無色固體的(R)-8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶1)，熔點＞250℃和MSm/e＝357.3(M+H+)。
實施例34(S)-8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶1)按照實施例33的通用方法由8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮和(1R，2S)-1-氨基-2-1，2-二氫化茚醇制備標題化合物，熔點＞250℃和MSm/e＝357.3(M+H+)。
實施例35(RS)-8-(4-甲基-1，2-二氫化茚-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按照實施例5的通用方法由(RS)-和(SR)-8[(RS)-(4-甲基-1，2-二氫化茚-2-基)]-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇的混合物制備標題化合物，熔點＞250℃和MSm/e＝361.3(M+H+)。
實施例368-(八氫-茚-2-基)-4-甲氧基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸基鹽酸鹽(1∶2)(非對映異構體的混合物)將實施例13的產物(130克)溶解在10毫升的干燥DMF中，并在室溫下加入75毫克的氫化鈉(50％的礦物油中)。將該反應混合物攪拌1小時，之后，加入100毫升的硫酸二甲酯。連續攪拌24小時，然后加入冰冷的1當量的鹽酸驟冷該反應混合物。用乙醚萃取水層兩次，并丟棄萃取液。然后用2當量的氫氧化鈉溶液堿化水層，并用乙酸乙酯萃取3次。用水和鹽水沖洗該合并的有機萃取物，濃縮和經過制備型薄層色譜得到清澈油狀的游離堿(60毫克)，靜置時結晶。在標準條件下調制形成標題化合物的鹽酸鹽，m/z＝369[M+H]。
實施例378-(八氫-茚-2-基)-環己基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶2)(非對映異構體的混合物)將實施例13的產物(50克)溶解在150毫升的甲醇中，并加入50毫克的氧化鉑。在室溫下于20大氣壓的氫氣中氫化該混合物38小時，然后將反應混合物過濾，并蒸發掉溶劑。經過制備型薄層色譜提純殘余物，得到淺黃色固體(15毫克)的游離堿。在標準條件下調制形成標題化合物的鹽酸鹽，m/z＝361[M+H]。
實施例38(RS)-8-(順-4-異丙基-環己基)-4-苯基-1-硫代-4，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸基富馬酸鹽(1∶2)將順-(4-異丙基-環己基)-哌啶-4-酮(224毫克)溶解在15毫升的二氯甲烷中，并在氬氣中加入139毫升的N-苯基-2-氨基乙硫醇。將反應混合物冷卻到0℃，并加入630毫升的三氟化硼-二乙醚-絡合物(新蒸餾的)。1小時之后，用1毫升的氯化銨水溶液驟停該反應物。用二氯甲烷和乙醚萃取水層兩次，用硫酸鈉干燥萃取物。蒸發溶劑得到黃色油，其通過制備型薄層色譜提純得到標題混合物(72毫克)，將其在標準條件下轉化為富馬酸鹽。熔點175-176℃和MSm/e＝359[M+H]+。
實施例398-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-3-烯-3，4-二羧酸二甲酯鹽酸鹽(1∶1.33)在0℃用(三甲基甲硅烷基)甲基三氟甲烷磺酸鹽(792毫克，3.35毫摩爾)處理[1-(順-4-異丙基-環己基)-亞哌啶-4-基]苯基胺(1.00克，3.35毫摩爾)。加入1，2-二甲氧基乙烷(35毫升)和乙炔二羧酸二甲酯(2.38克，16.8毫摩爾)，接著加入氟化銫(509毫克，3.35毫摩爾)，并在室溫下攪拌該反應混合物40小時。蒸發掉溶劑，在乙酸乙酯中吸收該殘余物，并用水萃取。用Na2SO4干燥有機相并濃縮。通過硅膠(己烷/乙酸乙酯8∶1)色譜，接著通過薄層色譜(甲苯/乙酸乙酯10∶1)得到所希望的產物，該產物是以HCl鹽形式從乙醚中沉淀出來的。46毫克(2.7％)白色固體(8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-3-烯-3，4-二羧酸二甲酯鹽酸鹽(1∶1.33)，熔點＞200℃和MSm/e＝455.5(M+H+)。
實施例40(RS)-和(SR)-(2RS，4aSR，8aRS)-8-(十氫-萘-2-基)-4-羥基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽(1∶1)的混合物按照實施例21的通用方法由(2RS，4aSR，8aRS)-8-(十氫-萘-2-基)-4-羥基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-2，4-二酮制備標題化合物，熔點＞166℃(分解)和MSm/e＝383.3(M+H+)。
實施例41(RS)-和(SR)-8-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氫-萘-2-基]-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物按照實施例16的通用方法由(RS)-和(SR)-(2RS，4aSR，8aRS)-8-(十氫-萘-2-基)-4-羥基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-2-二酮制備標題化合物，熔點＞250℃(分解)和MSm/e＝369.4(M+H+)。
實施例42(2RS，4aSR，8aRS)-8-(十氫-萘-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮鹽酸鹽(1∶1)按照實施例5的通用方法由(RS)-和(SR)-8-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氫-萘-2-基]-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇制備標題化合物，熔點250-251℃和MSm/e＝367.3(M+H+)。
實施例43(RS)-和(SR)-8-[(1RS，3aSR)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基]-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇富馬酸鹽(1∶1)的混合物按照實施例17的通用方法由(1RS，3aSR)-8-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-2，4-二酮和接下來形成富馬酸鹽，制備淺棕色固體標題化合物，熔點205℃和MSm/e＝403.5(M+H+)。
按照制備(1RS，3aSR)-8-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-2，4-二酮描述的方法由(1RS，3aSR)-1-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-哌啶-4-酮制備(1RS，3aSR)-8-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-2，4-二酮。
實施例44(RS)-和(SR)-8-[(1RS，3aRS)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基]-4-甲氧基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷富馬酸鹽(1∶1)的混合物按照實施例31的通用方法甲基化(RS)-和(SR)-8-(1RS，3aRS)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇的混合物，和用二乙醚中的馬酸形成富馬酸鹽，得到淺棕色固體的標題化合物，熔點206℃和MSm/e＝417.3(M+H+)。
實施例45(RS)-和(SR)-8-[(RS)-苊-1-基]-4-甲氧基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷富馬酸鹽(1∶1)的混合物按照實施例31的通用方法甲基化(RS)-和(SR)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇的混合物，和用二乙醚中的馬酸形成富馬酸鹽，得到淺棕色固體的標題化合物，熔點208℃和MSm/e＝399.4(M+H+)。
實施例46(RS)-8-環癸基-4-甲氧基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸基鹽酸鹽(1∶2)
按照實施例31的通用方法甲基化(RS)-8-環癸基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，和用二乙醚中的馬酸形成富馬酸鹽，得到白色固體的標題化合物，熔點170℃(分解)和MSm/e＝385.4(M+H+)。
實施例47(RS)-8-環辛基-4-甲氧基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷鹽酸鹽(1∶1.5)按照實施例31的通用方法甲基化(RS)-8-環辛基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，和用二乙醚中的馬酸形成富馬酸鹽，得到白色固體的標題化合物，熔點160℃(分解)和MSm/e＝357.3(M+H+)。
實施例488-雙環[6.2.0]癸-9-基-4-甲氧基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷鹽酸鹽(1∶1)(非對映異構體的混合物，在C1和C8上有順式雙環癸烷部分的構型)按照實施例31的通用方法甲基化8-(雙環[6.2.0]癸-9-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇(非對映異構體的混合物，在C1和C8上有順式雙環癸烷部分的構型)，和用二乙醚中的馬酸形成富馬酸鹽，得到白色固體的標題化合物，熔點170℃(分解)和MSm/e＝383.3(M+H+)。
實施例49(RS)-8-環壬基-4-甲氧基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷富馬酸鹽(1∶1)按照實施例31的通用方法甲基化(RS)-8-環壬基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，和用二乙醚中的馬酸形成富馬酸鹽，得到淡棕色固體的標題化合物，熔點196℃(分解)和MSm/e＝371.3(M+H+)。
實施例508-(十氫-薁-2-基)-4-甲氧基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷富馬酸鹽(1∶1)(非對映異構體的混合物)按照實施例31的通用方法甲基化8-(十氫-薁-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇(非對映異構體的混合物)，和用二乙醚中的馬酸形成富馬酸鹽，得到白色固體的標題化合物，熔點260℃(分解)和MSm/e＝383.3(M+H+)。
實施例51(3RS，4SR)-8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-3，4-二羧酸二甲酯鹽酸鹽(1∶1)按照實施例39的通用方法由[1-(順-4-異丙基-環己基)-亞哌啶-4-基]苯胺和二甲基富馬酸鹽制備標題化合物，MSm/e＝457.5(M+H+)。
實施例52(3RS，4RS)-8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-3，4-二羧酸二甲酯鹽酸鹽(1∶1)按照實施例39的通用方法由[1-(順-4-異丙基-環己基)-亞哌啶-4-基]苯基胺和二甲基富馬酸鹽制備標題化合物，熔點＞200℃和MSm/e＝457.5(M+H+)。
實施例538-(順-4-異丙基-環己基)-3，4-二苯基-1-噁-2，4，8-三氮雜-螺旋[4.5]癸-2-烯鹽酸鹽(1∶1)在室溫下將[1-(順-4-異丙基-環己基)-亞哌啶-4-基]苯胺(1.20克，4.00毫摩爾)、苯氧肟酰氯(2.25克，8.00毫摩爾)和三乙胺(810毫克，8.00毫摩爾)于70毫升四氫呋喃中攪拌24小時。蒸發掉溶劑，用二氯甲烷吸收殘余物，并用水萃取。用MgSO4干燥有機相并濃縮。通過硅膠(己烷/乙酸乙酯9∶1)色譜，接著從二異丙醚中重結晶，得到40毫克(2.4％)所希望的無色結晶產物，熔點＝131℃和MSm/e＝418.4(M+H+)。該產物是以HCl鹽形式從酯/二噁烷中沉淀出來的。
中間體的合成實施例aa(RS)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇將(RS)-8-芐基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇(7.8毫摩爾)溶解在甲醇(100毫升)和乙酸乙酯中(100毫升)。加入鈀/碳(10％，0.2克)，并在室溫和常壓下將該混合物氫化。過濾和蒸發得到所希望的產物。1.8克(99％)的淡棕色固體(RS)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，熔點141-144℃和MSm/e＝232(M+)。
實施例ab(RS)-N-(苊-1-基)-4-氰基-哌啶-4-基)-N-苯基-乙酰胺在室溫下向二氯甲烷(150毫升)中的吡啶(4.5毫升，55.5毫摩爾)、乙酰氯(2毫升，27.7毫摩爾)和DMAP(20毫克)的攪拌混合物中滴加入到二氯甲烷(100毫升)中的(RS)-4-苯基氨基-1-(苊-1-基)-哌啶-4-腈(4.9克，13.9毫摩爾)的溶液中。21小時之后，將反應混合物倒入飽和的NaHCO3(100毫升)中，并分離該層。用二氯甲烷(150毫升)萃取水相，用飽和的NaHCO3(100毫升)、鹽水(100毫升)沖洗合并的有機層，干燥(MgSO4)和蒸發。通過硅膠(乙酸乙酯/己烷4∶1)柱色譜提純該粗產物，除了得到1.49克(RS)-4-苯基氨基-1-(苊-1-基)-哌啶-4-腈(1.49，30％)外，還得到淺棕色泡沫狀的所希望的產物(2.9克，53％)，MSm/e＝396.2(M+H+)。
實施例ac(RS)-N-[4-氰基-1-(2，3-二氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-哌啶-4-基]-N-苯基-乙酰胺按照實施例ab的通用方法由(RS)-4-苯基氨基-1-(2，3-二氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-哌啶-4-腈制備淡棕色泡沫狀的標題化合物，MSm/e＝410.4(M+H+)。
實施例ad(1RS，3aRS)-1-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-哌啶-4-酮和(1RS，3aSR)-1-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-哌啶-4-酮在75℃下向(RS)-2，3，3a，4，5，6-六氫-非那烯(phenalen)-1-酮(3.53克，19.0毫摩爾)、羥基胺鹽酸鹽(2.2克，32.0毫摩爾)和水(14毫升)的攪拌混合物中滴加MeOH(18毫升)，之后加入乙酸鈉(6.7克，49.9毫摩爾)溶于水(13毫升)中的溶液。連續攪拌1.5小時以上，加入水(13毫升)，并在冷卻(冰浴)后通過過濾收集該固體。在真空中干燥之后，將此粗產物溶解在3.5當量的NH3/MeOH(160毫升)中，并在室溫下通過阮內鎳(2.9克，用MeOH沖洗)氫化65小時。過濾掉催化劑，在真空中蒸發溶液得到綠色油(3.52克)，將其溶解在乙醇(36.5毫升)中。將加入溶于水(13毫升)中的碳酸鉀(0.26克，1.9毫摩爾)和1-乙基-1-甲基-4-氧-哌啶鎓碘化物(7.0克，26.2毫摩爾)，將該混合物回流45分鐘。將該反應混合物倒入3當量的氫氧化鈉溶液(160毫升)中，并用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。將合并的有機層干燥(MaSO4)和蒸發。通過硅膠(甲苯/乙酸乙酯9∶1)柱作充分色譜分離，得到(1RS，3aRS)-1-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-哌啶-4-酮(2.37克，47％)和(1RS，3aSR)-1-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-哌啶-4-酮(1.97克，39％)。兩種化合物都是淡黃色的油體，MSm/e＝269(M+)。
實施例ae(1RS，3aRS)-1-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-4-苯基氨基-哌啶-4-腈將(1RS，3aRS)-1-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-哌啶-4-酮(2.62克，9.7毫摩爾)溶解在乙酸(12毫升)中。加入苯胺(0.97毫升，10.6毫摩爾)和三甲基甲硅烷基氰化物(1.2毫升，9.7毫摩爾)，并在室溫下攪拌該混合物3小時。將該反應混合物倒入冰冷的氨水溶液(40毫升)中，用二氯甲烷(2×200毫升)和鹽水(150毫升)萃取。將合并的有機層合并，用硫酸鎂干燥并濃縮。從二乙醚/己烷中結晶，得到淡黃色固體(1RS，3aRS)-1-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-4-苯基氨基-哌啶-4-腈(3.1克，86％)，熔點142℃和MSm/e＝372.4(M+H+)。
實施例af(1RS，3aRS)-N-[4-氰基-1-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-哌啶-4-基]-N-苯基-乙酰胺按照實施例ab的通用方法由(1RS，3aRS)-1-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-4-苯基氨基-哌啶-4-腈制備淡棕色泡沫狀的標題化合物，MSm/e＝410.4(M+H+)。
實施例ag(RS)-8-(苊-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-2，4-二酮在-78℃下向(RS)-N-(1-苊-1-基-氰基-哌啶-4-基)-N-苯基-乙酰胺(1.47克，3.7毫摩爾)溶于THF(75毫升)的攪拌溶液中滴加新制備的于THF(25毫升)中的LDA(4.6毫摩爾)溶液。在-78℃下連續攪拌1小時，并在室溫下連續攪拌2小時，將此反應混合物倒入冰冷的鹽水(100毫升)中，并用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。將該合并的有機層用鹽水(100毫升)沖洗、干燥(MgSO4)和蒸發，得到黃色泡沫(1.49克)。在回流條件下將溶解在MeOH(100毫升)和1當量的HCl(30毫升)中的攪拌溶液煮沸1小時并蒸發。向殘余物中加入1當量的NaOH(30毫升)和飽和的NaHCO3(30毫升)。用二氯甲烷(2×200毫升)萃取此水溶液，用鹽水(70毫升)沖洗，干燥(MgSO4)和蒸發。通過硅膠(二氯甲烷/甲醇30∶1)柱色譜提純粗產物，得到所希望的淡棕色泡沫狀的產物(0.68克，46％)，MSm/e＝397.3(M+H+)。
實施例ah(1RS，3aRS)-8-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-2，4-二酮按照實施例ag的通用方法由(1RS，3aRS)-N-[4-氰基-1-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-哌啶-4-基]-N-苯基-乙酰胺制備淡黃色泡沫狀的標題化合物，MSm/e＝415.4(M+H+)。
實施例ai1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷按照實施例aa的通用方法由8-芐基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷制備黃色油狀的標題化合物，MSm/e＝217.3(M+H+)。
實施例aj順-(4-(2-甲基-乙基)-環己基)-哌啶-4-酮將順-4-(2-甲基-乙基)-環己基-胺鹽酸鹽(60.7克)溶解在乙醇(725毫升)中。加入溶解在水(240毫升)中的碳酸鉀(51.8克)和1-乙基-1-甲基-4-氧-哌啶鎓碘化物(126.6克)，并將該混合物回流1小時。將該混合物濃縮并用二氯甲烷萃取3次。用碳酸氫鹽水溶液和水沖洗合并的有機層，干燥(MgSO4)和蒸發。經過硅膠(環己烷/乙酸乙酯17∶3)過濾，得到69.7克的黃色油，將其蒸餾，得到淡黃色油狀的標題化合物(75％)，沸點111℃/0.45毫巴；m/z＝223[M+*]。
實施例ak順-[1-(4-異丙基-環己基)-亞哌啶-4-基]苯胺在室溫下在100毫升的戊烷中將順-1-(4-異丙基-環己基)-哌啶-4-酮(5.0克，23.4毫摩爾)、苯胺(3.3克，35.3毫摩爾)和分子篩(20克，4A)攪拌6天。過濾出分子篩，蒸發掉溶劑。不需要任何進一步的提純可以使用該粗產物。
實施例al(2RS，4aSR，8aRS)-8-(十氫-萘-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-2，4-二酮鹽酸鹽(1∶1)按照在Van Parys，Marc等人，比利時化學協會公報(1981)，90(7)，749-55描述的通用方法由(2RS，4aSR，8aRS)-十氫-萘-2-基胺制備標題化合物，熔點＞250℃(分解)和MSm/e＝381.3(M+H+)。
實施例A以通常的方法制備下列組合物的片劑毫克/片活性物質5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素 34硬脂酸鎂1片劑重量100實施例B制造下列組合物的膠囊毫克/膠囊活性物質10乳糖155玉米淀粉30滑石粉 5膠囊充填重量200首先將活性物質、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎機中混合。將該混合物重新送回混合器中，加入滑石粉并完全混合。將該混合物通過機器充填到硬質膠囊中。
實施例C制造下列組合物的栓劑
毫克/栓劑活性物質15栓劑物質1285總重量 1300在玻璃-或鋼容器中將栓劑物質熔化，完全混合并冷卻到45℃。立即將細粉狀的活性物質加入其中并攪拌，直到它完全分散。將混合物倒入適合尺寸的栓劑模型中，接著冷卻，然后將栓劑從模型中取出并分別用蠟紙或金屬箔包裝。
權利要求
1.通式I的化合物、消旋混合物及其相應的對映異構體，以及其可藥用酸加成鹽，
其中，R1是C6-10-環烷基，任選地由低級烷基或-C(O)O-低級烷基取代；十氫-萘-1-基、十氫-萘-2-基；1，2-二氫化茚-1-基或1，2-二氫化茚-2-基，任選地由低級烷基取代；十氫-薁-2-基、雙環[6.2.0]癸-9-基；二氫苊-1-基、2，3-雙氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基，2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基或八氫-茚-2-基；R2是氫、低級烷基、＝O或苯基，任選地由低級烷基、鹵素或烷氧基取代；
是環己基或苯基，任選地由低級烷基、鹵素或烷氧基取代；X是-CH(OH)-、-C(O)-、-CHR3-、-CR3＝、-O-、-S-、-CH(COOR4)-或-C(COOR5)＝；Y是-CH2-、-CH＝、-CH(COOR4)＝、-C(COOR4)＝或-C(CN)-；R3是氫和低級烷氧基；R4是低級烷基、環烷基、苯基或芐基；和a或b是任選的一個附加鍵。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R1是C6-10-環烷基，任選地由低級烷基取代，R2是氫，X是-CH(OH)-、-C(O)-或-CHOCH3和Y是-CH2-。
3.根據權利要求2所述的化合物，它們是(RS)-8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，(R)-8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，(S)-8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，8-(順-4-異丙基-環己基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-酮，(RS)-8-(順-4-異丙基-環己基)-4-甲氧基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷，和(RS)-8-環壬基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中R1是十氫-萘-2-基、2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-萘-1-基、4-甲基-1，2-二氫化茚-2-基、八氫-2-茚基和十氫-薁-2-基，R2是氫，X是-CH(OH)-或-CHOCH3和Y是-CH2-。
5.根據權利要求4的化合物，它們是(RS)-和(SR)-8-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氫-萘-2-基]-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，8-(十氫-萘-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，8-(2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-非那烯(phenalen)-1-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，(RS)-和(SR)-8-[(RS)-(4-甲基-1，2-二氫化茚-2-基)]-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，8-(十氫-薁-2-基)-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸-4-醇，8-(八氫-1，2-二氫化茚-2-基)-4-甲氧基-1-苯基-1，8-二氮雜-螺旋[4.5]癸烷(非對映異構物的混合物)，
6.含有權利要求1-5中任一所述的一種或多種化合物和可藥用賦形劑的藥物。
7.根據權利要求6所述的藥物，用于治療與孤體FQ(OFQ)受體有關的疾病，包括精神病學的、神經病學上的和生理學上的病癥如焦慮、緊張病癥、抑郁癥、外傷、由于阿耳茨海默氏病引起的記憶力喪失和其它癡呆、癲癇癥和抽搐、急性和/或慢性疼痛、以及用藥戒毒引起的癥狀、水平衡的控制、Na+分泌、動脈血壓癥狀和新陳代謝癥狀如肥胖。
8.一種制備權利要求1定義的通式I化合物的方法，該方法包括用式III的化合物還原性氨化式II的化合物
其中R1、R2、a、b、
、X和Y具有權利要求1給出的意義，和，如果需要，將消旋混合物轉化為其對映異構體組份，由此獲得光學上的旋光純凈化合物，和/或將獲得的化合物轉化為其可藥用酸加成鹽。
9.權利要求1-5中任一所述的化合物的用途，用于制備權利要求6或7所述的藥物，該藥物用于治療與孤體FQ(OFQ)受體有關的疾病，包括精神病學的、神經病學上的和生理學上的病癥如焦慮、緊張病癥、抑郁癥、外傷、由于阿耳茨海默氏病引起的記憶力喪失和其它癡呆、癲癇癥和抽搐、急性和/或慢性疼痛、以及用藥戒毒引起的癥狀、水平衡的控制、Na+分泌、動脈血壓癥狀和新陳代謝癥狀如肥胖，或者用于制造治療疾病的藥物。
全文摘要
本發明涉及通式Ⅰ的化合物和涉及其可藥用酸加成鹽,其中,各基團和符號的定義見說明書。該化合物是孤體FQ(OFQ)受體的促效藥和/或拮抗藥,和因此用于治療與受體相關的疾病。
文檔編號A61K31/435GK1244528SQ9911090
公開日2000年2月16日 申請日期1999年6月11日 優先權日1998年6月12日
發明者G·亞當, A·斯蘇拉, F·珍克, S·科茨威斯基, S·羅威, J·威克曼 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司