一種順鉑的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種順銷的合成方法，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 順銷（Cisplatin，C孤巧是中屯、W二價銷同兩個氯原子和兩個氨分子結合的重金 屬絡合物。它是一種含銷的抗癌藥物，首先于1978年在美國批準臨床使用，并迅速成為治 療癌癥的侵侵者。順銷為細胞周期非特異性藥物，具有細胞毒性，可抑制癌細胞的DNA復制 過程，并損傷其細胞膜上結構，有較強的廣譜抗癌作用。臨床上對卵巢癌、前列腺癌、睪丸 癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、惡性淋己瘤、頭頸部鱗癌、甲狀腺癌及成骨肉瘤等多種實體腫瘤 均能顯示出療效。
[0003] 現有的順銷的主要合成路線如下所示。它首先采用KzPtzClA與KI、NH 3&0反應生 成（畑3)2?化，然后依次與AgN〇3和化Cl反應得到產物。此方法收率比較穩定，做為普遍應 用的工藝，但是用運種方法在順銷的生產過程中必須會用到銀離子，在最終成品中銀離子 不易去除，容易造成重金屬超標。
[0004] KzPtzCl*巧KI巧饑相2〇一（NH3)2Ptl2+4KCl巧&0 陽005] (NH3)2Ptl2+2AgN〇3一（NHs)ZPt (N〇3)2+2AgI i
[0006] (畑3) zPt (N03) 2+2NaCl -（畑3) 2PtCl2+2NaN〇3
[0007] 文獻《順銷的醇氨法合成》（何鍵，普紹平，陳麗萍，等.云南化工[J]，2008年35 卷第1期）中也介紹了一種順銷的合成方法。該方法具體為：取5g KzPtClA,置于100mL燒 杯中，在電磁攬拌下加純化水40ml，氯化錠3g，濃鹽酸2ml，慢慢加入醇氨液30ml，反應化， 置于冰柜中Ih后取出過濾，用純化水洗2次，無水乙醇洗1次，烘干稱重得到初產品3. 6g， 用0. 5%鹽酸溶液重結晶，得3. Ig，再次用酸化水重結晶，得到精制產品2. 7g。此方法需要 進行多次重結晶才能得到最終產品，大大降低了產品的收率。

【發明內容】

[0008] 本發明克服了上述現有技術的不足，提供了一種新的順銷合成方法。該合成方法 簡單，易于操作，產品的收率高、純度高，適宜于進行工業化生產。
[0009] 本發明的技術方案是：一種順銷的合成方法，其特征是，
[0010] (1) W水為溶劑，將氯亞銷酸鐘（化合物II )和鄰苯二甲酯亞胺（化合物I )加入 反應器中，然后滴加濃度為20~50wt%的氨氧化鋼溶液，滴加完畢后升溫至40~60°C避 光反應3~8小時； 1] 似反應完畢后，降溫至20~30°C，然后用二氯甲燒萃取反應液中的雜質，水層用 鹽酸調抑至中性，然后經減壓濃縮至含水量為20~25ml水/g(產物順銷）時，再降溫析 晶得到順銷（化合物III)。
[0012] 具體合成路線如下所示。
[0013]
[0014] 優選的，所述步驟（I)氯亞銷酸鐘和鄰苯二甲酯亞胺的摩爾比為I :2. 0~2. 3。
[0015] 優選的，所述步驟（1)氨氧化鋼溶液的濃度為30wt%。
[0016] 優選的，所述步驟（1)氨氧化鋼與氯亞銷酸鐘的摩爾比為4~5 :1。
[0017] 優選的，所述步驟（1)水的用量為8~12ml/g(氯亞銷酸鐘），優選為lOml/g(氯 亞銷酸鐘）。
[0018] 優選的，所述步驟似鹽酸的濃度為0. 5~3mol/L。
[0019] 優選的，所述步驟似減壓濃縮的溫度為65~70°C。
[0020] 本發明的有益效果是：本發明避免使用銀離子化合物，從而從根本上解決了重金 屬的問題，使產品的質量得了很大的提高，產品的收率高（收率>85%)、純度高（純度 >99.4%)。同時后處理簡單，適宜于工業化上產。
【具體實施方式】
[0021] W下實例是對本發明的進一步說明，但是本發明并不局限于此。 陽02引 實施例1 :
[0023] 取50g氯亞銷酸鐘加入到1000 ml反應瓶中，然后向反應瓶中加入500ml純化水， 加入鄰苯二甲酯亞胺39. 2g，開啟攬拌，緩慢滴加30%氨氧化鋼溶液72g，滴加完畢后升溫 至50°C，避光反應5小時。反應完畢降至25°C，加入二氯甲燒200ml萃取反應液，攬拌15min 后去掉有機層，水層用Imol/L鹽酸調抑至中性，然后控制水浴70°C減壓濃縮反應液，蒸出 約200ml純化水后，將反應降溫到10°C，攬拌1小時后，過濾，用30ml無水乙醇洗涂濾餅，得 黃色結晶性固體，烘干后得31. 3g，收率86. 15%，純度99. 52%。
[0024] 實施例2 :
[00巧]取100g氯亞銷酸鐘加入到2000ml反應瓶中，然后向反應瓶中加入1000 ml純化 水，加入鄰苯二甲酯亞胺78. 4g，開啟攬拌，緩慢滴加30%氨氧化鋼溶液144g，滴加完畢后 升溫至57°C，避光反應6小時。反應完畢降至25°C，加入二氯甲燒400ml萃取反應液，攬拌 15min后去掉有機層，水層用Imol/L鹽酸調抑至中性，然后控制水浴70°C減壓濃縮反應 液，蒸出約400ml純化水后，將反應降溫到12°C，攬拌1. 5小時后，過濾，用60ml無水乙醇洗 涂濾餅，得黃色結晶性固體，烘干得62. 9g，收率86. 56%，純度99. 48%。 陽0%] 實施例3 :
[0027] 取50g氯亞銷酸鐘加入到1000 ml反應瓶中，然后向反應瓶中加入550ml純化水， 加入鄰苯二甲酯亞胺39. Og,開啟攬拌，緩慢滴加30%氨氧化鋼溶液73g，滴加完畢后升溫 至55°C，避光反應5小時。反應完畢降至22°C，加入二氯甲燒200ml萃取反應液，攬拌15min 后去掉有機層，水層用1. 5mol/L鹽酸調抑至中性，然后控制水浴70°C減壓濃縮反應液，蒸 出約200ml純化水后，將反應降溫到10°C，攬拌1小時后，過濾，用30ml無水乙醇洗涂濾餅， 得黃色結晶性固體，烘干后得31. 5g，收率86. 70%，純度99. 50%。 陽02引實施例4 :
[0029]取100g氯亞銷酸鐘加入到2000ml反應瓶中，然后向反應瓶中加入950ml純化水， 加入鄰苯二甲酯亞胺78. 5g，開啟攬拌，緩慢滴加30%氨氧化鋼溶液140g，滴加完畢后升溫 至53°C，避光反應5小時。反應完畢后降至27°C，加入二氯甲燒400ml萃取反應液，攬拌 15min后去掉有機層，水層用1. 5mol/L鹽酸調抑至中性，然后控制水浴70°C減壓濃縮反應 液，蒸出約400ml純化水后，將反應降溫到12°C，攬拌1. 5小時后，過濾，用60ml無水乙醇洗 涂濾餅，得黃色結晶性固體，烘干得63. 2g，收率86. 97%，純度99. 58%。
【主權項】
1. 一種順鉑的合成方法，其特征是， (1) 以水為溶劑，將氯亞鉑酸鉀和鄰苯二甲酰亞胺加入反應器中，然后滴加濃度為 20~50wt%的氫氧化鈉溶液，滴加完畢后升溫至40~60°C避光反應3~8小時； (2) 反應完畢后，降溫至20~30°C，然后用二氯甲烷萃取反應液中的雜質，水層用鹽酸 調pH至中性，然后經減壓濃縮，再降溫析晶，得到順鉑。2. 如權利要求1所述的一種順鉑的合成方法，其特征是，以產物順鉑的量計，所述步驟 (2)的減壓濃縮為減壓濃縮至水量為20~25ml水/g。3. 如權利要求1或2所述的一種順鉑的合成方法，其特征是，所述步驟（1)氯亞鉑酸鉀 和鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比為1 :2. 0~2. 3。4. 如權利要求1或2所述的一種順鉑的合成方法，其特征是，所述步驟⑴氫氧化鈉溶 液的濃度為30wt%。5. 如權利要求1或2所述的一種順鉑的合成方法，其特征是，所述步驟⑴氫氧化鈉與 氯亞鉑酸鉀的摩爾比為4~5 :1。6. 如權利要求1或2所述的一種順鉑的合成方法，其特征是，所述步驟（1)以氯亞鉑酸 鉀的用量計，水的用量為8~12ml/g。7. 如權利要求6所述的一種順鉑的合成方法，其特征是，所述步驟（1)以氯亞鉑酸鉀的 用量計，水的用量為l〇ml/g。8. 如權利要求1或2所述的一種順鉑的合成方法，其特征是，所述步驟（2)鹽酸的濃度 為 0· 5 ~3mol/L。9. 如權利要求1或2所述的一種順鉑的合成方法，其特征是，所述步驟（2)減壓濃縮的 溫度為65~70 °C。
【專利摘要】本發明公開了一種順鉑的合成方法。它是以水為溶劑，將氯亞鉑酸鉀和鄰苯二甲酰亞胺加入反應器中，然后滴加氫氧化鈉溶液，滴加完畢后升溫至40～60℃避光反應；反應完畢后，降溫后用二氯甲烷萃取反應液中的雜質，水層用鹽酸調pH至中性，然后經減壓濃縮，再降溫析晶，得到順鉑。本發明避免使用銀離子化合物，從而從根本上解決了重金屬的問題，使產品的質量得了很大的提高，產品的收率高、純度高。同時后處理簡單，適宜于工業化上產。
【IPC分類】C01G55/00
【公開號】CN105293594
【申請號】CN201510902471
【發明人】趙孝杰, 劉遠慧
【申請人】山東鉑源藥業有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年12月8日