本發明涉及(ji)藥物(wu)化學，特別涉及(ji)一種五氟利多重(zhong)要工藝(yi)雜質的制備研究，即4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸(suan)的合(he)成(cheng)。

背景技術：

1、五氟利多(penfluridol,r16341)化學名為1-[4,4一(yi)雙(4-氟苯(ben)基)丁(ding)基]-4-(4-氯-3一(yi)三氟甲苯(ben)基)-4-哌(pai)(pai)啶醇，英文名為1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-(4-chloro-3-trifluorotolyl)-4-piperidinol，分子(zi)式：c28h27clf5no，分子(zi)量：523.97，為白(bai)色或(huo)類(lei)(lei)白(bai)色結晶固體，熔點105℃～108℃，易溶于乙醇、氯仿、丙酮，微溶于石(shi)油醚、水和稀鹽(yan)酸(suan)等，是二苯(ben)丁(ding)哌(pai)(pai)啶(diphenylbutylpiperidine)類(lei)(lei)衍(yan)生(sheng)物，化學結構與抗精神病(bing)藥氟哌(pai)(pai)啶醇類(lei)(lei)似。

2、臨床上常(chang)用(yong)于治(zhi)療(liao)各(ge)型精(jing)神分裂癥，更(geng)適用(yong)于病情緩解者的(de)維(wei)持治(zhi)療(liao)。五氟(fu)利(li)多的(de)特點(dian)是作(zuo)用(yong)時間長，服用(yong)方便，每周(zhou)口服一次(約40mg/次/周(zhou))對精(jing)神分裂癥的(de)各(ge)型、各(ge)病程均有良好的(de)療(liao)效。

3、五(wu)氟(fu)利(li)多(duo)(duo)已上市多(duo)(duo)年，目(mu)前國內僅有的幾家合成工藝路線中(zhong)(zhong)會(hui)涉及(ji)到一重要醫(yi)藥中(zhong)(zhong)間體(ti)即4,4-二(4-氟(fu)苯(ben)(ben)基)丁(ding)酸(suan)，其異(yi)構體(ti)4-(4-氟(fu)苯(ben)(ben)基)-4-2-氟(fu)苯(ben)(ben)基)丁(ding)酸(suan)是研(yan)究五(wu)氟(fu)利(li)多(duo)(duo)原料(liao)藥的重要異(yi)構體(ti)雜質，目(mu)前國內外尚未見該異(yi)構體(ti)(即4-(4-氟(fu)苯(ben)(ben)基)-4-2-氟(fu)苯(ben)(ben)基)丁(ding)酸(suan))的制備(bei)及(ji)分離(li)純化方法(fa)的研(yan)究報道。

技術實現思路

1、有鑒于此，為補(bu)充雜(za)質研究需要，解決(jue)現有技術存在(zai)的(de)不足，本發明目(mu)的(de)在(zai)于提供一種溫和(he)的(de)、安全的(de)、操作簡(jian)便的(de)、可(ke)行性高(gao)的(de)五氟(fu)利(li)多重要雜(za)質的(de)制(zhi)備(bei)方法。

2、為了(le)達(da)到上述目的(de)，本發(fa)明采用如下技術方案：

3、一種4-(4-氟苯基(ji))-4-(2-氟苯基(ji))丁酸的(de)制備方法，包括以下(xia)步驟：

4、步(bu)驟(zou)一(yi)：4-(2-氟(fu)苯基)丁內酯的制備(bei)

5、在(zai)置(zhi)有(you)堿液的反(fan)應容器中(zhong)攪(jiao)拌條件下加入β-(2-氟苯酰(xian)基)丙(bing)酸和(he)還原劑，控制(zhi)溫度10-60℃反(fan)應5-8h，之后以(yi)鹽酸調節ph值(zhi)1-2，加入有(you)機溶劑，50-55℃攪(jiao)拌8-12h后靜置(zhi)分液，堿洗后水洗有(you)機溶劑層，回收有(you)機溶劑后殘(can)留亮(liang)紅色(se)油(you)狀物產品即(ji)為4-(2-氟苯基)丁(ding)內(nei)酯(zhi)；

6、步驟二：4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的(de)制備(bei)

7、將步驟一制得的4-(2-氟(fu)苯基(ji))丁(ding)(ding)內酯和(he)氟(fu)苯置于反應(ying)容器中，控制溫(wen)度＜0℃，加入催化劑(ji)，控制反應(ying)溫(wen)度為-10℃-50℃，保溫(wen)反應(ying)2.5h，之后(hou)(hou)(hou)將反應(ying)產(chan)物抽入水(shui)(shui)解(jie)劑(ji)中，控制溫(wen)度-5-25℃水(shui)(shui)解(jie)后(hou)(hou)(hou)分(fen)(fen)液，濃縮(suo)有機(ji)(ji)相，然后(hou)(hou)(hou)用(yong)有機(ji)(ji)溶(rong)劑(ji)溶(rong)解(jie)分(fen)(fen)液，水(shui)(shui)洗有機(ji)(ji)溶(rong)劑(ji)層(ceng)后(hou)(hou)(hou)濃縮(suo)回收有機(ji)(ji)溶(rong)劑(ji)，得淺棕(zong)色(se)油狀產(chan)品(pin)即為4-(4-氟(fu)苯基(ji))-4-(2-氟(fu)苯基(ji))丁(ding)(ding)酸和(he)4,4-雙(4-氟(fu)苯基(ji))丁(ding)(ding)酸混(hun)合物，分(fen)(fen)離后(hou)(hou)(hou)得到(dao)4-(4-氟(fu)苯基(ji))-4-(2-氟(fu)苯基(ji))丁(ding)(ding)酸。

8、反應過程如下：

9、

10、優(you)(you)選的(de)，步驟一中所述的(de)堿液為(wei)氫(qing)氧化(hua)(hua)鉀、氫(qing)氧化(hua)(hua)鈉(na)(na)(na)、氫(qing)氧化(hua)(hua)鈣(gai)、氫(qing)化(hua)(hua)鈉(na)(na)(na)、氫(qing)化(hua)(hua)鈣(gai)、甲醇鈉(na)(na)(na)、乙醇鈉(na)(na)(na)中的(de)一種，更優(you)(you)選為(wei)氫(qing)氧化(hua)(hua)鈉(na)(na)(na)。

11、優(you)選(xuan)的，步(bu)驟(zou)一(yi)中(zhong)所述的還原(yuan)劑為lialh4，lialh(ome)3，lialh(ot-bu)3，libh4，nabh4，kbh4中(zhong)的一(yi)種(zhong)，更(geng)優(you)選(xuan)為硼氫(qing)化鉀。

12、優選的，步驟一中所述的β-(2-氟苯酰基(ji))丙酸(suan)和(he)還原劑摩爾比(bi)為(wei)(wei)1:1-3，更優選為(wei)(wei)1:1-2，最優選為(wei)(wei)1:1.3-1.4。

13、優選的，步驟一中所述的堿洗所用到的堿液為碳(tan)酸鈉(na)水(shui)溶液，質量(liang)濃(nong)度為5％-10％。

14、優選(xuan)的，步(bu)驟二中4-(2-氟(fu)苯基)丁(ding)內(nei)酯和氟(fu)苯和催化劑的摩爾比(bi)為5:1。

15、優選的，步驟二中(zhong)(zhong)所述的催化劑為alcl3，fecl3，sncl4，bf3，ticl4，zncl2，五氯(lv)化鈮，三氟甲磺酸鹽，hf，h2so4，h3po4中(zhong)(zhong)的一(yi)種，更優選為alcl3。

16、優選的(de)，步驟二中所述的(de)水(shui)解劑(ji)為(wei)鹽(yan)酸(suan)水(shui)溶(rong)液、硫酸(suan)水(shui)溶(rong)液、氫氧化鈉水(shui)溶(rong)液、氫氧化鉀水(shui)溶(rong)液中的(de)一種(zhong)，質量濃(nong)度為(wei)5％-30％，更優選為(wei)鹽(yan)酸(suan)水(shui)溶(rong)液。

17、優(you)選的，步驟(zou)一(yi)和步驟(zou)二(er)中所(suo)述的有(you)機溶劑均(jun)為氯仿。

18、經由上述技術(shu)方(fang)案，與(yu)現有技術(shu)相比(bi)，本發明的有益效果(guo)在于：

19、提(ti)供了一種(zhong)4-(4-氟苯(ben)(ben)基(ji)(ji))-4-(2-氟苯(ben)(ben)基(ji)(ji))丁酸(suan)的合(he)成方(fang)法，操作(zuo)簡單(dan)、安全有效，為科(ke)研的發(fa)展做出了巨大的貢獻(xian)。

技術特征：

1.一種4-(4-氟(fu)苯(ben)基)-4-(2-氟(fu)苯(ben)基)丁(ding)酸的制備方法，其特征在于，包(bao)括以(yi)下步驟：

2.根據權利要求1所述的(de)一(yi)種(zhong)(zhong)4-(4-氟(fu)(fu)苯基)-4-(2-氟(fu)(fu)苯基)丁酸的(de)制(zhi)備方法(fa)，其特征在于，步驟(zou)一(yi)中所述的(de)堿液為氫(qing)氧化(hua)(hua)鉀、氫(qing)氧化(hua)(hua)鈉、氫(qing)氧化(hua)(hua)鈣、氫(qing)化(hua)(hua)鈉、氫(qing)化(hua)(hua)鈣、甲醇鈉、乙醇鈉中的(de)一(yi)種(zhong)(zhong)。

3.根據權(quan)利要求(qiu)1所述的(de)一種4-(4-氟苯(ben)基)-4-(2-氟苯(ben)基)丁酸的(de)制(zhi)備方法(fa)，其(qi)特征在于，步驟一中所述的(de)還(huan)原劑為lialh4，lialh(ome)3，lialh(ot-bu)3，libh4，nabh4，kbh4中的(de)一種。

4.根(gen)據權利(li)要求1所述的一(yi)種4-(4-氟苯(ben)基)-4-(2-氟苯(ben)基)丁(ding)酸的制備方法，其特征(zheng)在(zai)于(yu)，步驟(zou)一(yi)中所述的β-(2-氟苯(ben)酰基)丙(bing)酸和還原劑摩(mo)爾比為1:1-3。

5.根(gen)據權利(li)要求1所述的(de)一種4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸(suan)的(de)制備方法，其特征在于，步驟一中所述的(de)堿(jian)洗所用到的(de)堿(jian)液(ye)(ye)為(wei)碳酸(suan)鈉水(shui)溶(rong)液(ye)(ye)，質量濃度為(wei)5％-10％。

6.根據(ju)權利要(yao)求1所述的一種4-(4-氟(fu)(fu)苯基)-4-(2-氟(fu)(fu)苯基)丁(ding)酸的制備方法，其特(te)征在于，步驟二(er)中(zhong)4-(2-氟(fu)(fu)苯基)丁(ding)內酯(zhi)和(he)氟(fu)(fu)苯和(he)催化劑的摩(mo)爾比(bi)為(wei)5:1。

7.根據(ju)權利要求1所述的一種4-(4-氟(fu)苯基(ji)(ji))-4-(2-氟(fu)苯基(ji)(ji))丁酸的制備方法，其特征在于，步(bu)驟二中所述的催化(hua)劑(ji)為alcl3，fecl3，sncl4，bf3，ticl4，zncl2，五氯(lv)化(hua)鈮(ni)，三氟(fu)甲磺酸鹽，hf，h2so4，h3po4中的一種。

8.根(gen)據權利要求1所述(shu)的(de)(de)一種4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的(de)(de)制(zhi)備(bei)方法(fa)，其特征在(zai)于(yu)，步驟二(er)中(zhong)所述(shu)的(de)(de)水(shui)解(jie)劑為鹽酸水(shui)溶液(ye)、硫酸水(shui)溶液(ye)、氫氧(yang)(yang)化鈉水(shui)溶液(ye)、氫氧(yang)(yang)化鉀水(shui)溶液(ye)中(zhong)的(de)(de)一種，質量濃(nong)度為5％-30％。

9.根據權(quan)利要求1所述(shu)的一種4-(4-氟苯基(ji))-4-(2-氟苯基(ji))丁酸(suan)的制備方法，其特征在于，步(bu)(bu)驟一和(he)步(bu)(bu)驟二中所述(shu)的有機溶劑均為氯仿。

技術總結
本發明公開了一種4?(4?氟苯基)?4?(2?氟苯基)丁酸的制備方法，在堿水中，β?(2?氟苯酰基)丙酸經還原劑作用得4?(2?氟苯基)丁內酯；4?(2?氟苯基)丁內酯與氟苯在催化劑作用下發生Friedel–Crafts反應，經水解得4?(4?氟苯基)?4?(2?氟苯基)丁酸與4,4?二(2?氟苯基)丁酸混合物；經分離純化得目標產物，該合成方法，操作簡單、安全有效，為科研的發展做出了巨大的貢獻。

技術研發人員：張宇博,彭正中,申玉良,曹春宇,劉紅,舒志堅,徐勇翔,蘇玉軍
受保護的技術使用者：湖南玉新藥業有限公司
技術研發日：
技術公布日：2024/9/19