本發明涉(she)及(ji)生(sheng)物(wu)(wu)，具體(ti)地，涉(she)及(ji)一種ph值響應(ying)的小分子(zi)藥物(wu)(wu)遞送(song)系統及(ji)其在骨關節炎中(zhong)的應(ying)用。

背景技術：

1、軟骨(gu)退變(bian)是骨(gu)關(guan)(guan)節(jie)(jie)炎進展過程中最重(zhong)要病(bing)理特征，目前對軟骨(gu)退變(bian)發(fa)(fa)病(bing)機制的(de)(de)(de)(de)理解仍然(ran)有限，且臨床實(shi)踐中缺乏(fa)有效(xiao)的(de)(de)(de)(de)早期(qi)oa預防和(he)治(zhi)療方法。臨床研究證實(shi)預防和(he)早期(qi)干預是延緩早期(qi)骨(gu)關(guan)(guan)節(jie)(jie)炎病(bing)程進展最有效(xiao)的(de)(de)(de)(de)方法。值得(de)注意的(de)(de)(de)(de)是，盡管多年來關(guan)(guan)于(yu)oa疾病(bing)的(de)(de)(de)(de)研究取得(de)了一定進展，但由于(yu)關(guan)(guan)節(jie)(jie)腔(qiang)(qiang)及(ji)關(guan)(guan)節(jie)(jie)軟骨(gu)的(de)(de)(de)(de)特殊環境，關(guan)(guan)節(jie)(jie)腔(qiang)(qiang)注射小分(fen)子藥物(wu)進行治(zhi)療無法深入軟骨(gu)并在其中長期(qi)發(fa)(fa)揮作用。

2、為了彌補(bu)藥物遞送的(de)缺陷，目前的(de)研(yan)究焦點在于利用設計合(he)理且易于操作的(de)載體和藥物的(de)組合(he)，形成(cheng)納米(mi)尺度的(de)輸送粒子。這(zhe)樣(yang)的(de)平臺(tai)應該能夠充分結合(he)藥物，以避免藥物的(de)酶促(cu)降解(jie)與高代謝率，穿過(guo)陰離子細胞膜，并將攜帶物釋(shi)放(fang)到細胞質中(zhong)(zhong)，從而整合(he)到軟骨細胞內轉錄及翻譯過(guo)程中(zhong)(zhong)。

3、納(na)米技術(shu)為基因遞送提供了許多納(na)米材(cai)料(liao)，在克服輸送障礙方(fang)面(mian)表(biao)現(xian)(xian)出(chu)優越性(xing)，尤其在靶(ba)向治療方(fang)面(mian)表(biao)現(xian)(xian)突出(chu)。基于納(na)米材(cai)料(liao)構建的載藥(yao)(yao)體(ti)系更易于進行化(hua)學修飾(shi)和尺(chi)寸調節，以(yi)提高(gao)生物(wu)相容(rong)性(xing)和穩定(ding)性(xing)，將毒性(xing)降至(zhi)最低(di)，并實(shi)現(xian)(xian)特(te)定(ding)位置的藥(yao)(yao)物(wu)遞送。

技術實現思路

1、本(ben)發明(ming)旨在(zai)提(ti)供一(yi)種(zhong)能應(ying)用于骨關節(jie)炎(yan)的ph值(zhi)響應(ying)的小分子藥(yao)物遞送系統。

2、本發明(ming)提供的一種(zhong)ph值響應的小分(fen)子藥物遞送系(xi)統，其特征(zheng)在于：可根(gen)據環境的ph變化進行藥物的選擇性釋放；

3、上述ph值(zhi)響應的小分(fen)子藥物遞送系統，通過(guo)將pt2385負載于m-cqds后，采用(yong)bsa對(dui)負載pt2385的m-cqds進(jin)行包覆(fu)后獲得(de)。

4、進一步(bu)地，本發明提供(gong)的一種ph值響應的小分子藥物遞送系統，其特(te)征還在于：

5、上述m-cqds的制備方法如下所示(shi)：

6、將l-半胱氨(an)酸和間苯二胺溶(rong)于(yu)超純(chun)水(shui)中(zhong)后,在160-2000℃的溫度下反應6-12小時，其后，經過濾去(qu)除混合物中(zhong)的雜(za)質，真空(kong)冷凍干燥溶(rong)液后獲得純(chun)m-cqds。

7、進一(yi)步(bu)地(di)，本發明提供的一(yi)種ph值響(xiang)應(ying)的小分子藥物(wu)遞送系統，其(qi)特征(zheng)還在于：

8、上述l-半胱氨酸和間苯(ben)二胺的(de)摩爾比為1：1-2。

9、進一步地(di)，本發明提供的一種(zhong)ph值響(xiang)應的小分子藥物遞送(song)系統，其特征(zheng)還在(zai)于(yu)：

10、上(shang)述將(jiang)pt2385負載于m-cqds的(de)方法(fa)為：使用超純水溶(rong)(rong)解m-cqds后(hou)，將(jiang)m-cqds溶(rong)(rong)液與pt2385溶(rong)(rong)液混合，用鹽酸調整體系的(de)ph為7.4，在37℃黑暗條(tiao)件(jian)下，磁力攪(jiao)拌20-24h，攪(jiao)拌結(jie)束后(hou)透析(xi)去除多(duo)余的(de)pt2385后(hou)，凍干。

11、進(jin)一步地，本(ben)發明提供的一種ph值響(xiang)應的小(xiao)分子(zi)藥物遞送(song)系(xi)統，其特征還在于：

12、上述m-cqds與pt2385的質量比(bi)為1-100：1。

13、進一步地，本(ben)發明提供的一種ph值(zhi)響應的小分子藥物遞送系統，其特征還在于：

14、采用(yong)(yong)(yong)bsa包覆的(de)過程為(wei)(wei)：使用(yong)(yong)(yong)超純水溶(rong)解負載pt2385的(de)m-cqds后(hou)(hou)其(qi)與bsa溶(rong)液混合，用(yong)(yong)(yong)鹽酸調(diao)整體系(xi)(xi)(xi)的(de)ph為(wei)(wei)7.4，攪拌混合0.5-1小時后(hou)(hou)形成bcp載藥系(xi)(xi)(xi)統(tong)，其(qi)后(hou)(hou)，用(yong)(yong)(yong)鹽析沉淀(dian)法(fa)沉淀(dian)溶(rong)液中(zhong)的(de)剩(sheng)余的(de)bsa及(ji)bcp，冷凍干(gan)燥后(hou)(hou)即為(wei)(wei)包覆完成的(de)bcp載藥系(xi)(xi)(xi)統(tong)。

15、進一步地，本(ben)發明提(ti)供的一種ph值響應的小分子藥物遞送(song)系統，其特征還在(zai)于：

16、上述負(fu)載pt2385的m-cqds與bsa的質量(liang)比為1：0.2-2.0。

17、進一步地(di)，本發明(ming)提供的一種ph值響應的小(xiao)分子藥物遞送系統(tong)，其特征還(huan)在于：

18、上述pt2385可為其他靶(ba)向骨關節炎的藥物替(ti)代。

19、此(ci)外，本發明還(huan)提示(shi)了上述的一種ph值響應的小分(fen)子藥物遞送(song)系統在制備治療/緩解骨(gu)關節炎的藥物中(zhong)的應用。

20、此外，本發明還提(ti)示了上(shang)述(shu)的(de)一種ph值響應(ying)的(de)小(xiao)分子藥物(wu)遞送(song)系統在(zai)制備(bei)治療/緩解/抑制軟骨退變/損(sun)傷的(de)藥物(wu)中的(de)應(ying)用。

21、此外，本發明還提示了上述的一種ph值(zhi)響應的小分子藥(yao)物遞送系統在制備延緩(huan)軟骨基質降解和(he)/或(huo)保(bao)護軟骨的藥(yao)物/保(bao)健品(pin)中(zhong)的應用。

22、本(ben)發明的(de)作(zuo)用和效果：

23、本發明使間苯二胺和l-半胱氨(an)酸發生(sheng)反應合(he)成了(le)能發出綠色熒光的m-cqds，通過靜電結合(he)，將(jiang)pt2385負載于m-cqds上(shang)構建(jian)為(wei)(wei)m-cqds-pt2385(cp)，在其上(shang)由bsa包裹作為(wei)(wei)外殼形成bsa-m-cqds-pt2385(bcp)的構建(jian)方式。

24、其中(zhong)，由于m-cqds帶正(zheng)電荷，能夠與表面帶負電荷的(de)pt2385通過靜(jing)電吸(xi)(xi)附(fu)作(zuo)用(yong)結合，在酸性(xing)(xing)環境下因其靜(jing)電吸(xi)(xi)附(fu)作(zuo)用(yong)的(de)減弱可以使(shi)pt2385逐漸(jian)釋放，使(shi)載藥體系具備ph響應的(de)特性(xing)(xing)。

25、bsa是一(yi)種內源性(xing)物質，可(ke)以(yi)作為構(gou)建(jian)新型脂蛋白(bai)類納米載(zai)體的蛋白(bai)質外(wai)殼，穩定(ding)該(gai)體系，使得cp不會受到環境的變化而(er)迅(xun)速分離，延(yan)長(chang)藥物的釋放時間(jian)。

26、在酸(suan)性條(tiao)件下，bsa分子與(yu)cp載藥體系之間的(de)疏水鍵被(bei)打(da)開，同時m-cqds與(yu)pt2385之間的(de)靜電吸附作用減弱，可以更快的(de)釋放pt2385,加強該體系的(de)ph響應能力。

27、經關(guan)(guan)(guan)節(jie)內注射bcp后，隨著關(guan)(guan)(guan)節(jie)軟(ruan)(ruan)(ruan)骨(gu)退變(bian)，關(guan)(guan)(guan)節(jie)腔及(ji)(ji)軟(ruan)(ruan)(ruan)骨(gu)的整體變(bian)為酸性環境，使得bsa外殼迅(xun)速打開，暴露出(chu)其內的cp釋放pt2385，消除關(guan)(guan)(guan)節(jie)軟(ruan)(ruan)(ruan)骨(gu)退變(bian)中產(chan)生(sheng)的hif-2α，并(bing)(bing)減少其下游(you)產(chan)生(sheng)的一系列軟(ruan)(ruan)(ruan)骨(gu)基質降解及(ji)(ji)促肥大化因子，如mmp3、mmp13、adamts4及(ji)(ji)col-x等，產(chan)生(sheng)保護作用并(bing)(bing)緩(huan)解軟(ruan)(ruan)(ruan)骨(gu)退變(bian)，從而延緩(huan)骨(gu)關(guan)(guan)(guan)節(jie)炎(yan)進展。

技術特征：

1.一種ph值響應的小分子藥物遞送系統，其(qi)特征在于：可根據環境的ph變化進行pt2385的選(xuan)擇性釋放；

2.如(ru)權利要求1所述(shu)(shu)的(de)一種ph值響應的(de)小分子(zi)藥物遞送系統，其特征在于：所述(shu)(shu)m-cqds的(de)制備方法如(ru)下(xia)所示：

3.如(ru)權(quan)利(li)要求2所述的(de)一種ph值響應的(de)小分子藥物遞送(song)系(xi)統(tong)，其特征在于(yu)：所述l-半胱氨(an)酸和(he)間苯二胺(an)的(de)摩爾(er)比為1：1-2。

4.如權(quan)利要求1所述的(de)(de)(de)一(yi)種ph值響(xiang)應(ying)的(de)(de)(de)小分子藥物(wu)遞送(song)系統，其特征在于：所述將(jiang)pt2385負載于m-cqds的(de)(de)(de)方法為：使用超純水溶(rong)解m-cqds后(hou)，將(jiang)m-cqds溶(rong)液(ye)與pt2385溶(rong)液(ye)混合，用鹽酸(suan)調整體系的(de)(de)(de)ph為7.4，在37℃黑暗條(tiao)件下，磁力攪(jiao)拌(ban)20-24h，攪(jiao)拌(ban)結(jie)束后(hou)透析去除多余的(de)(de)(de)pt2385后(hou)，凍干。

5.如權利要求4所述的(de)一種ph值響應(ying)的(de)小分(fen)子藥物遞送系統，其特征在于(yu)：所述m-cqds與pt2385的(de)質量比(bi)為1-100：1。

6.如(ru)權(quan)利(li)要求1所述的(de)(de)一(yi)種(zhong)ph值響應的(de)(de)小分子藥物遞送系(xi)統，其(qi)(qi)特(te)征在于：采用bsa包覆的(de)(de)過(guo)程為：使用超純水溶解負(fu)載(zai)pt2385的(de)(de)m-cqds后(hou)(hou)其(qi)(qi)與bsa溶液混(hun)合，用鹽酸調整體系(xi)的(de)(de)ph為7.4，攪(jiao)拌混(hun)合0.5-1小時(shi)后(hou)(hou)形(xing)成bcp載(zai)藥系(xi)統，其(qi)(qi)后(hou)(hou)，用鹽析(xi)沉(chen)淀(dian)法(fa)沉(chen)淀(dian)溶液中的(de)(de)剩(sheng)余的(de)(de)bsa及bcp，冷凍干燥后(hou)(hou)即為包覆完成的(de)(de)bcp載(zai)藥系(xi)統。

7.如權(quan)利要(yao)求6所述(shu)的(de)(de)一種ph值響(xiang)應的(de)(de)小分子藥物遞(di)送系(xi)統，其(qi)特征在于：所述(shu)負(fu)載pt2385的(de)(de)m-cqds與bsa的(de)(de)質量(liang)比(bi)為1：0.2-2.0。

8.如權利要(yao)求1-7任一所述的(de)一種ph值響應(ying)的(de)小分子(zi)藥(yao)物(wu)遞送系統在制(zhi)備治(zhi)療(liao)/緩解(jie)骨關節炎的(de)藥(yao)物(wu)中(zhong)的(de)應(ying)用。

9.如權利要求1-7任一所(suo)述的(de)一種(zhong)ph值響應(ying)的(de)小分(fen)子藥物(wu)遞送系統在(zai)制備治(zhi)療/緩解(jie)/抑制軟(ruan)骨退變/損傷的(de)藥物(wu)中的(de)應(ying)用。

10.如權利要(yao)求1-7任一(yi)所述的(de)一(yi)種ph值(zhi)響應(ying)的(de)小分(fen)子藥物遞送(song)系統在制備延緩(huan)軟骨基質降解和(he)/或保(bao)(bao)護軟骨的(de)藥物/保(bao)(bao)健品中的(de)應(ying)用。

技術總結
本發明一種pH值響應的小分子藥物遞送系統，其特征在于：可根據環境的pH變化進行選擇性釋放；所述pH值響應的小分子藥物遞送系統，通過將PT2385負載于m?CQDs后，采用BSA對負載PT2385的m?CQDs進行包覆后獲得。該系統能夠用于制備治療/緩解骨關節炎的藥物。

技術研發人員：張城銘,車先達,康煜欣,趙瑞鵬,劉陽,劉夢柔,吳改革,曹福陽,張國豪,尹玉琨,李皓乾,鄭思雨,李鵬翠,郭麗,王少偉,段倩倩,楊自權,衛小春
受保護的技術使用者：山西醫科大學第二醫院（山西醫科大學第二臨床醫學院）
技術研發日：
技術公布日：2024/9/19