維帕他韋中間體的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化工領域，特別涉及丙型肝炎病毒新藥維帕他韋關鍵母核結構及 其系列中間體的合成方法。
【背景技術】
[0002] 丙型肝炎病毒感染嚴重危害人類健康，是輸血后肝炎的主要病因之一。目前，全世 界丙型肝炎感染率為3%，由此推算約有1.7億至2.0億人為丙型肝炎病毒（hepatitis virus C，HCV)感染者，每年新增感染者約為350萬人。目前，以NS5A為抗病毒靶點的研究已 成為抗HCV領域的熱點。維帕他韋(Velpatasvir)作為吉利德開發的一款新型NS5A型丙肝特 效藥，具有廣大的市場前景。
[0004]維帕他韋基本可由所示三種母環分子為起始原料進行合成，目前這些分子的合成 路線比較單一。如專利W0201375029報道所示，通過由7-羥基萘滿酮和1-溴-2-溴甲基-4-氯 苯縮合得到中間體再用鈀催化的碳氫活化反應分子內關環得到關鍵中間體1。再將該中間 體1的苯環上的氯直接通過鈀催化的偶聯反應官能化轉為烯、炔、苯硼酸衍生物，或者經過 衍生后與苯硼酸衍生物進行反應，得到后續的系列中間體。
[0006]該專利報道了利用中間體1與乙烯三氟硼酸鉀偶聯得到的烯烴中間體，再用NBS/ H20溴化得到溴代醇，再經溴化、氧化得到關鍵中間體2和3,該路線操作步驟多，催化劑和 氟硼酸鹽價格昂貴，實驗操作繁瑣，總收率也不高。
[0008]該專利還報道了中間體1與三甲基硅基乙炔通過偶聯得到的炔烴中間體，再用甲 酸水解得到苯乙酮衍生物4,再經溴化得到關鍵中間體3。該路線雖然步驟少但是偶聯收率 極低，僅為33%，另外三甲基硅基乙炔價格昂貴，而且沸點低，大量使用、存儲和運輸都極不 方便，不適合放大生產。因為中間體1芳環上的氯比較穩定，參與的偶聯反應需要使用特殊 的配體，對反應條件要求也比較苛刻，且收率低，工藝放大成本很高。


【發明內容】

[0010] 針對現有技術的不足，本發明的目的是提供了多種工藝路線簡單、成本低廉、適宜 工業化生產的維帕他韋系列關鍵母核中間體的合成方法。
[0011] 本發明提供兩種可快速制備維帕他韋關鍵中間體3的合成路：
[0013] 其中，EWG選自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N，0-二甲基輕氨甲酰 基;LG為取離子基團，選自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基;X，Y選自溴、氯、碘、甲 磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
[0014]本發明提供一個如式I所示的化合物，結構如下所示，由該化合物制備維帕他韋中 間體3:
[0016] 其中，EWG選自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N，0-二甲基羥氨甲酰 基。
[0017] 由化合物I制備維帕他韋中間體3的方法，包括將化合物I先轉換為化合物2或化合 物4，然后化合物2或化合物4進行溴代反應得到中間體3:
[0019 ]當EWG為乙酰基時，化合物I即為化合物4;
[0020]當EWG為羧基時，化合物I即為化合物5在氯化亞砜作用下轉為酰氯再與三甲基硅 基重氮甲烷反應得到重氮化合物，再經溴化可以一鍋法得到化合物2;或，
[0021 ]化合物5轉化為酰氯可與丙二酸單乙酯鉀鹽縮合、脫羧一鍋法得到化合物4。
[0023]當EWG為N，0_二甲基羥氨甲酰基時，將化合物1中的羰基保護后再與甲基格氏試劑 反應再酸解得到4。
[0025] 作為優選，所述的溴代反應中催化劑選自對甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、三氟醋酸、三 氟甲磺酸、硫酸或氫溴酸；溴源選自液溴、NBS、三溴吡啶鑰、二溴海因或雙氧水/氫溴酸體 系;反應溶劑選自為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、醇類或任意混合液;反應溫度為 0-80。。。
[0026] 本發明的另一目的在于提供化合物13,結構如下所示：
[0028] 其中，EWG選自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N，0-二甲基羥氨甲酰 基;LG為取離子基團，選自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基;X，Y選自溴、氯、碘、甲 磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
[0029] 本發明的還有一目的在于提供化合物I的合成方法：
[0030] 化合物I的合成方法一:包括如下步驟：
[0031 ] (1)化合物II和化合物12在堿的作用下縮合得到化合物13;
[0032] (2)化合物13通過碳氫活化分子內環合得到化合物I;
[0034] 反應式中，其中EWG選自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N，0-二甲基 羥氨甲酰基;LG為取離子基團，選自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基;X，Y選自溴、 氯、碘、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
[0035] 作為優選，所述步驟（1)中堿選自為氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀或醋酸鉀； 反應溶劑選自N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰胺、四氫呋喃、1，4_二氧六環、異丙醇或 丙酮;反應溫度為0~80 °C。
[0036] 作為優選，所述步驟(2)的環合反應中，貴金屬催化劑選自醋酸鈀、氯化鈀或新戊 酸鈀、配體為三苯基膦、三環己基膦、三(4-氟苯基)膦或X-Phos，S-Phos，Dava_Phos，John-Ph 〇S，XantPh〇S雙膦配體;添加劑選自特戊酸;堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀或醋 酸鉀;反應溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1，4_二氧六環、四氫 呋喃或甲苯;反應溫度為50-130 °C。
[0037] 本發明關于化合物I的合成方法二為：
[0038]包括將化合物15和化合物12通過Suzuki偶聯反應一鍋法直接得到化合物I:
[0040] 反應式中，其中EWG選自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N，0-二甲基 羥氨甲酰基;Y選自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
[0041] 作為優選，所述的Suzuki偶聯反應中的貴金屬催化劑選自醋酸鈀、氯化鈀、二(三 苯基膦）二氯化鈀或[1，1'_雙（二苯基磷）二茂鐵]二氯化鈀等；可不用配體或選用三苯基 膦，三環己基膦或者1，1'_雙(二苯基膦)二茂鐵為配體;堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷 酸鉀或醋酸鉀;反應溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、1，4_二氧 六環、四氫呋喃或甲苯;反應溫度為60-90 °C。
[0042] 本發明還提供了化合物15的制備方法，包括將化合物14通過偶聯或者格式反應得 得到化合物15;
[0044] 化合物14中，EWG選自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N，0-二甲基羥 氨甲酰基;X選自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
[0045]當EWG為氯時，可以用格氏反應得到化學式15,格式試劑為異丙基氯化鎂，硼化試 劑選用硼酸三甲酯或者硼酸三異丙酯。
[0046]當EWG為酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N，0_二甲基羥氨甲酰基時，用 化合物14與聯硼酸頻那醇酯偶聯再酸解得到化合物15;所述的偶聯反應中，貴金屬催化劑 選自醋酸鈀、氯化鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀或[i，r-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀;堿 為醋酸鉀;反應溶劑選自四氫呋喃、乙腈或甲苯;反應溫度一般在60-110 °C。
【具體實施方式】
[0047] 以下通過實施例對本發明做進一步說明，但除以下實施例外，根據本領域普通技 術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均包括在本發明范圍內。
[0048] 實施例1
[0050] 三口燒瓶中加入化合物6 (28 ? 44g，lOOmmol)，6-溴-7-羥基萘滿酮（24 ? 1 lg， lOOmmo 1)，N，N-二甲基甲酰胺(284mL)，攪拌均勻后加入碳酸鉀（27.64g，200mmol)，室溫反 應4-6小時，反應結束加入水(284mL)，乙酸乙酯（284mL)，分液，水層再用乙酸乙酯（142mL) 萃取一次，合并有機相水洗（142mL)2次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮除去大部分乙酸乙 酯，加入石油醚(284mL)打漿，過濾，真空干燥得中間體7(41.79g，收率94%)。
[0051]咕 NMR(400MHz，CDCl3)S7.72(d，J = 2.4Hz，lH)，7.57(s，lH)，7.52(s，lH)，7.49(d， J = 8.4Hz，lH)，7.17(dd，J = 8.4,2.8Hz，lH)，5.13(s，2H)，2.90(t，J = 6.0Hz，2H)，2.67-2.61(m,2H),2.16-2.09(m,2H)
[0052] 實施例2
[0054] 三 口燒瓶中加入化合物7(44 ? 45g, lOOmmol)，醋酸鈀（0 ? 92g, 3mmol)，XantPhos (1 ? 68g, 3mmol)，頻那醇聯棚酸酯(26 ? 66g，105mmol)，碳酸鐘(41 ? 46g, 300mmol)和N，N_二甲 基乙酰胺(222mL)，攪拌溶解后真空切換氮氣，加熱至60°C反應3-4小時，反應結束加入去氧 水(lllmL)80°C繼續反應4-6小時，冷卻，混合液加入水（11 lmL)，再用醋酸異丙酯（lllmL)萃 取3次，合并有機相水洗2次（222mL)，硫酸鈉干燥，柱層析分離，濃縮得中間體1 (17.94g， 63%)</H NMR(400MHz，CDCl3)S7.77(d，J = 8.4Hz，lH)，7.60(s，lH)，7.53(s，lH)，7.35(d，J =8.4Hz，lH)，7.17(s，lH)，5.06(s，2H)，3.04-2.80(m，2H)，2.75-2.50(m，2H)，2.27-2.00 (m，2H)〇
[0055] 實施例3
[0057] 三口燒瓶中加入化合物8 (29 ? 20g，lOOmmol)，6-溴-7-羥基萘滿酮（24 ? 1 lg， lOOmmo 1)，N，N-二甲基甲酰胺(290mL)，攪拌均勻后加入碳酸鉀（27.64g，200mmol)，室溫反 應4-6小時，反應結束加入水(290mL)，乙酸乙酯（290mL)，分液，水層再用乙酸乙酯（145mL) 萃取一次，合并有機相水洗（145mL)2次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮除去大部分乙酸乙 酯，加入石油醚（290mL)打漿，過濾，真空干燥得中間體9(40.22g，收率89%)。咕NMR (400MHz，CDCl 3)S7.88(d，J=2.4Hz，lH)，7.75-7.65(m，3H)，7.20-7.10(m，lH)，5.17(s