專利名稱：一種五元雜環修飾的4′-螺環核苷化合物及在抗病毒中的應用的制作方法
一種五元雜環修飾的4'-螺環核苷化合物及在抗病毒中的應用技術領域
本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一類由4'，5,-雙鍵核苷與含多官能團的 1,3-偶極體經1，3_偶極環加成反應合成的結構多樣化的五元雜環修飾的4'-螺環核苷化合物，由于該類化合物具有特殊的生理活性及生物功能，因而可以在抗病毒中得到應用。
背景技術：
病毒感染引起多種疾病，嚴重危害人類的健康和生命。據統計，約60% 65%流行性傳染病是由病毒感染引起的，如乙/丙型肝炎、艾滋病、手足口病、巨細胞病毒感染和皰疹病毒感染等已嚴重威脅著人們的健康和生命。
核苷類化合物在抗病毒藥物中占有相當重要的地位。在目前已上市的以及應用于臨床的抗病毒藥物中，核苷類化合物占了相當大的比例。核苷類抗病毒藥物的作用機制是阻斷病毒核酸的合成。對核苷(酸)的糖環部分或者堿基進行修飾所得到的核苷(酸)類似物能夠代替病毒正常的核酸前體或者抑制核酸合成酶，使病毒無法合成核酸，從而終止病毒DNA鏈的延長，對病毒產生抑制的作用。
核苷的構象是被酶系所識別的關鍵因素。通過在核苷中引入不同的環狀結構，利用空間位阻和電子效應，將核苷“鎖定”于某個特定構象或者某些優勢構象，合成構象限制核苷。研究已表明，通過構象限制策略合成酶系所需的核苷類似物是發現新的抗病毒藥物的有效方法。目前，已有數百個構象限制核苷被合成出來，其中很多顯示出了不同的抗病毒活性[C. Zhou, J. Chattopadhyaya, Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. 2009,12,876]。通常這種特殊結構的核苷對其本身的構象有一定的限定和調節作用，因而在與各種生物酶之間的相互作用具有較高的特異選擇性。
4'-螺環核苷是一類新型構象限制核苷，4'-位的螺環可以通過空阻效應及對核苷糖基的C4' -C5,鍵旋轉的控制對核苷糖環構象限制，同時用體積較大螺環占領DNA/ RNA結構中核苷4'-位下面的空穴，避免DNA和RNA片段非鍵合作用的立體疊加和自由基引發的核苷降解，因而4'-螺環核苷在研究構象限制核苷的代謝及與靶酶相互作用中具有十分重要的意義。[(a) Dong, S. ；Paquette, L. A. J. Org. Chem. 2005, 70,1580. (b) Hortung, R. ；Paquette, L. A. J. Org. Chem. 2005, 70,1597-1604. (c) Paquette, L. A. ；Dong, S. J. Org. Chem. 2005,70,5655. (d)Paquette, L. A. Aust. J. Chem. 2004,57,7, and references cited therein;]。同時，4' _位取代的核苷已被證明能夠通過其電子效應降低3'-羥基的親核性和改變呋喃糖環構象使得其3'-羥基不能夠與聚合酶的活性位點結合，從而阻止病毒 DNA 鏈增長[Smith, D. B. ；Kalaynov, G. ；Sund, C. ；ffinqvist, A. ；Pinho, P. ；Maltseva, T. ；Morisson, V. ；Rajyaguru, S. ；LePogam, S. ；Najera, I. ；Benkenstock, K. ；Zhou, X~X.； Maag, H. ；Cammack, N. ；Martin, J. A. ；Swallow, S. ；Gunnar Johansson, N. ；Klumpp, K.； Smith, M. J. Med. Chem. 2009，52，219.]。本課題組曾運用1,5-自由基轉移反應也成功地合成出了結構新穎的 4'-螺環修飾核苷(S. F. Dang, J. B. Sun, X. X. Xu, P. Wang and J. C. WuChem. Res. Chinese Universitiy, 2008, 24473.)。此外，Paquette 課題組通過先合成含有螺環的糖環，再與不同的堿基偶聯的方法，得到了三種類型的4'-螺環核苷4' -0-4'螺環修飾核苷、4' -C取代O的螺環修飾核苷、4' -S取代O的螺環修飾核苷。但是已報道的 4/ -螺環核苷的合成方法存在路線長，立體選擇性差以及不易多樣化等缺點，因而開發一個可以快速高選擇性并可以多樣化合成4'-螺環核苷的方法對于新型構象限制核苷的進一步發展和應用具有重要意義。
柯薩奇病毒(Coxsackievirus)是多種人類疾病的致病病原(金奇主編.醫學分子病毒學科學出版社，2001.)，致病譜廣，可引起呼吸道感染、結膜炎、心肌炎、心肌病及神經系統的疾病。(Steven O, Silvia P, Kaija M, et al General Virology, 2004, 85,1597.) 0它是單股正鏈RNA病毒，屬于小RNA病毒科(Picornavi ri dae)，腸道病毒屬(Enterovirus)。柯薩奇病毒分為A、B兩組，A組共24型，B組有6型。柯薩奇病毒A組16型(CoxlA16)和腸道病毒71型(EV71)是引起兒童手足口病(hand foot and mouth disease, HFMD)的主要病原。但通常情況下，CoxlA16感染一般不引起無菌性腦膜炎(aseptic meningitis)、腦干腦炎(brainstem encephalitis)和脊髓灰質炎樣麻痹 (poliomyelitis21ike paralysis)等多種中樞神經系統相關的疾病。由于腸道病毒血清型過多(有近70個型)因此未能制成有效可行的疫苗對其感染進行預防。同時目前也缺乏特效治療，具有廣譜抗病毒作用的核苷類藥物利巴韋林以及干擾素可被用于一般性治療。因此，開發出針對包括柯薩奇病毒的腸道病毒治療劑對人類特別是對兒童的的健康具有重大的意義。發明內容
本發明的目的是提供一種五元雜環修飾的4'-螺環核苷化合物及其制備方法。 本發明所述的五元雜環修飾的4'-螺環核苷化合物，其結構式如下所示
權利要求
1.一種五元雜環修飾的4'-螺環核苷化合物，其結構式如下所示
2.如權利要求I所述的一種五元雜環修飾的4'-螺環核苷化合物，其特征在于烷基、燒氧基中的碳數為I 16。
3.如權利要求I所述的一種五元雜環修飾的4'-螺環核苷化合物，其特征在于芳基 苯基、取代苯基、萘基或芳雜環基。
4.如權利要求3所述的一種五元雜環修飾的4'-螺環核苷化合物，其特征在于取代苯基為燒基、齒素、酸基、酷基、竣基、氣基、醒基的鄰、間、對位的單取代、雙取代、二取代或多取代的苯基。
5.如權利要求3所述的一種五元雜環修飾的4'-螺環核苷化合物，其特征在于芳雜環基為C5 ClO的含N、0或S的芳雜環基。
6.如權利要求5所述的一種五元雜環修飾的4'-螺環核苷化合物，其特征在于芳雜環基為噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、喹啉或苯并噻吩。
7.如權利要求I所述的一種五元雜環修飾的4'-螺環核苷化合物，其特征在于酯基為甲酯基或乙酯基，酮為苯甲酰基。
8.權利要求I所述的一種五元雜環修飾的4'-螺環核苷化合物的制備方法，其特征在于將1，3-偶極體
9.如權利要求8所述的一種五元雜環修飾的4'-螺環核苷化合物的制備方法，其特征在于洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇或氯仿和丙酮的混合溶劑體系；有機堿為三乙胺、DBU、DBACO或二異丙基乙基胺；有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、三氟甲苯、1，4_ 二氧六環或四氫吠喃。
10.如權利要求I 7任何一項所述的一種五元雜環修飾的4'-螺環核苷化合物在抗HIV、HBV、人類腸道病毒、柯薩奇病毒或HCV中的應用。
全文摘要
本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一類由4′，5′-雙鍵核苷與含多官能團的1，3-偶極體經1，3-偶極環加成反應合成的結構多樣化的五元雜環修飾的4′-螺環核苷化合物，由于該類化合物具有特殊的生理活性及生物功能，因而可以在抗柯薩奇病毒中得到應用。本發明原料易得，反應條件溫和，操作簡單，底物適用范圍廣，產物易多樣化，產率也較好(50～98％)，同時具有高效率高區域選擇性和高立體選擇性的優點。
文檔編號C07H23/00GK102977171SQ20121055329
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月18日 優先權日2012年12月18日
發明者孫靜波, 李洪明, 張文銀, 陶強強, 徐琳, 姜春來, 吳勁昌 申請人:吉林大學