一種酪氨酸激酶抑制劑及其中間體的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種酪氨酸激酶抑制劑及其中間體的制備方法。本發明的方法是以化合物1，1-環丙烷二羧酸二酯為原料，通過兩種途徑制備得1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)環丙烷甲酸酯；經水解后，與對氟苯胺反應，制備得Cabozantinib。本發明涉及的制備方法反應條件溫和，操作簡便，降低了合成成本，適合工業化生產。
【專利說明】一種酪氨酸激酶抑制劑及其中間體的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及有機化學和藥物化學領域，具體而言，本發明涉及N-(4-U6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲酰胺(Cabozantinib)及其中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002]肝細胞生長因子(HGF)是由間充質細胞分泌的一種具有多種生物學活性的細胞因子，可以促進多種細胞生長分裂、形態發生，并參與血管形成和胚胎發育。HGF的特異性膜受體是由原癌基因C-Met編碼的一種酪氨酸激酶受體。在多種腫瘤組織中發現HGF/c-Met信號通路異常活化，這種異常活化參與并調控這些腫瘤的發生、發展或轉移，阻斷HGF/C-Met信號途徑可以有效抑制腫瘤細胞生長、侵襲和轉移。因而C-Met已成為抗腫瘤轉移治療的一個極有希望的新靶點。
[0003]目前已經報道多種喹啉類衍生物可作為C-Met抑制劑。其中，喹啉基氧基二苯基環丙烷二甲酰胺類衍生物Cabozantinib (代號XL-184、BMS-907351)是由Exelixis公司開發的MET、VEGFR2、RET、Kit與Fit3等酪氨酸激酶的抑制劑，有望用于治療原發性髓狀甲狀
腺腫瘤與轉移的不可去勢的前列腺腫瘤。它具有以下化學結構:
[0004]
【權利要求】
1.一種制備化合物Cabozantinib的方法，包括:式VI化合物與對氟苯胺反應，得到化合物 Cabozantinib
2.—種制備化合物Cabozantinib的方法，包括:水解式V化合物，得到式VI化合物，
3.權利要求2中的式V化合物的制備方法，包括: A)式II化合物與4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺反應，得到式V化合物；
4.一種Cabozantinib的制備方法，包括:
5.一種Cabozantinib的制備方法,包括:
6.權利要求2-5中任一所述的制備方法，其中R1獨立選自C1~C4的烷基。
7.式III的化合物
8.式V的化合物
9.權利要求7或8的化合物，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基。
10.權利要求7或8的化合物在制備Cabozantinib中的應用。
【文檔編號】C07C231/02GK103664776SQ201210374723
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月26日 優先權日:2012年9月26日
【發明者】史祥飛, 趙銳, 孟慶義, 張喜全 申請人:正大天晴藥業集團股份有限公司