專利名稱：R-莫達非尼新晶型及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種R-莫達非尼的新晶型，以及這種晶型的制備方法。
背景技術：
R-莫達非尼(R-modafinil，亦稱 Armodafinil)是莫達非尼(modafinil)的左旋 體，R-莫達非尼比S-modafinil及modafinil有更長的半衰期，作用更持久。臨床用來治療 阻塞性睡眠呼吸中止綜合征伴隨的過度睡眠、昏睡病、輪班性睡眠障礙等。FDA已經與2007 年6月15日批準了 armodafinil以商品名NUVIGIL在美國上市。R-莫達非尼和莫達非尼
有著不同的化學結構，如下圖所示 美國專利US4927855中給出了以下路線制備R-莫達非尼 莫達非尼酸通過甲基芐胺拆分得到R-莫達非尼酸，再通過硫酸二甲酯進行甲酯 化，最后通入氨氣氨化即可得(US4927855 Preparation I)。但是上述專利并沒有涉及R-莫 達非尼的多晶型現象。美國專利US7132570給出了 I，II，III，IV，V五種R-莫達非尼的多 晶型物，該專利認為Form I是熱力學穩定的；同時，該專利在制備Form I時候用到了二甲 苯、四氫呋喃、1，4_ 二噁烷、而二乙醚等環境不友好的溶劑。

發明內容
鑒于此，針對現有技術存在的上述不足，本發明的目的是提供一種穩定性好的 R-莫達非尼新晶型；本發明的另一目的是提供一種避免使用對環境不友好的溶劑制備所述R-莫達非 尼的方法。本發明的目的是這樣實現的R_莫達非尼的新晶型，其特征在于，其產生的X-射 線衍射光譜在下列晶面間距包括強度峰8. 30,4. 21,3. 96(A)。進一步，其產生的X-射線衍射光譜在下列晶面間距還包括強度峰12.63，6. 19， 4. 38，4. 25，3. 93,2. 23(A) 0進一步，其產生的X-射線衍射光譜包含10.7，21.1和22.4度的20。再進一步，其產生的X-射線衍射光譜還包含7. 0，14. 3，20. 2,20.9, 22. 6和40. 5 度的2 θ。一種R-莫達非尼新晶型的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)氨化物使用乙酸乙酯和無水乙醇組成的混合溶劑結晶得到R-莫達非尼粗品；所述氨化物采用R-莫達非尼甲酯通入氨氣并濃縮后得到；(2)將上述R-莫達非尼粗品通過無水乙醇重結晶得到R-莫達非尼晶型A。相比現有技術，本發明具有如下優點本發明的R-莫達非尼晶型A具有熱力學穩定，且流動性好，易于加工成制劑產品 等優點，另外本發明提供的R-莫達非尼晶型A的制備方法對環境友好，還具有收率高、易于 工業化操作的特點。


圖1為本發明R-莫達非尼晶型A的X-衍射光譜圖。最佳實施方式如圖1所示，本發明經過多次結晶試驗后得到一種比US7132570中Form I更穩定 的R-莫達非尼新晶型，在此記作晶型A。這種晶型A具有下面的X-射線衍射光譜，其中d代表晶面間距且比值(1/10)代 表相對強度。 R-莫達非尼晶型A的制備，包括R-莫達非尼粗品的制備和R-莫達非尼粗品的重 結晶，具體步驟包括1、R-莫達非尼粗品的制備原料及用量如表1 其中，氨化物由R-莫達非尼甲酯通入氨氣并濃縮后得到，如US4927855 PreparationI記載可得，為現有技術。操作步驟在盛有氨化物47. O克IL的三口反應瓶中依次加入無水乙醇500ml和乙酸乙酯 93ml，再在水浴加熱中至回流，溶清后趁熱過濾，抽去大部分熱水，自然降溫50士5°C保溫析 晶1-2小時；再以10-15°C /h降溫至10 15°C，析晶0. 5_lh，過濾；用20ml經冷卻的無水 乙醇浸洗，濾干得35 士 2克，收率78 士 5 %。2、R-莫達非尼晶型A的制備原料及用量如表2: 操作步驟在IL三口反應瓶中依次加入上述方法制備的R-莫達非尼粗品35g和乙醇 400ml，水浴加熱至回流，溶清，抽去大部分熱水，自然降溫50士5°C保溫析晶1-1. 5小時；以 10-15°C /h降溫至10 15°C左右，析晶0. 5-lh，過濾，再用20ml經冷卻的無水乙醇浸洗， 濾干得成品30士2克，收率83士5%。以下為對本發明R-莫達非尼新晶型具體的測試條件，見表3。本發明還涉及包括R-莫達非尼晶型A與藥學可接受的載體結合之藥物組合物。這 些組合物可口服、經由粘膜(例如，眼、鼻、肺、胃、腸、直腸、陰道粘膜或泌尿裝置)或非腸道 (如皮下、真皮內、肌內、靜脈內或腹膜內)給藥。根據優選實施方案，本發明的藥物組合物是以片劑、丸劑、顆粒劑或立即釋放或控 釋顆粒劑的形式，粉劑、膠囊劑、液體混懸液、凝膠或乳液的形式，或作為凍干產物，或優選 片劑、膠囊劑、液體混懸液或凝膠的形式給藥。用于給藥的載體可包括一種或多種藥學可接 受的賦形劑，它們可確保多晶型的穩定性(例如，多晶型物溶于油中的混懸液)。表3
權利要求
R 莫達非尼的新晶型，其特征在于，其產生的X 射線衍射光譜在下列晶面間距包括強度峰8.30，4.21，F2009101039648C0000011.tif
2.權利要求1所述的R-莫達非尼的新晶型，其特征在于，其產生的X-射線衍射光譜在 下列晶面間距還包括強度峰12. 63，6. 19，4. 38，4. 25，3. 93，2. 23(A)。
3.權利要求1所述的R-莫達非尼的新晶型，其特征在于，其產生的X-射線衍射光譜包 含 10. 7，21. 1 和 22. 4 度的 2 θ。
4.權利要求1所述的R-莫達非尼的新晶型，其特征在于，其產生的X-射線衍射光譜還 包含 7. 0，14. 3，20. 2,20. 9, 22. 6 和 40. 5 度的 2 θ。
5.R-莫達非尼新晶型的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)氨化物使用乙酸乙酯和無水乙醇組成的混合溶劑結晶得到R-莫達非尼粗品；所述 氨化物采用R-莫達非尼甲酯通入氨氣并濃縮后得到；(2)將上述R-莫達非尼粗品通過無水乙醇重結晶得到R-莫達非尼晶型Α。
6.如權利要求5所述的R-莫達非尼新晶型的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中 氨化物乙酸乙酯無水乙醇的重量體積比為45-50 (g) 90-95 (ml) 500-550 (ml)；步 驟(2)中R-莫達非尼粗品與無水乙醇的重量體積比為32-38 (g) 400-420 (ml)。
全文摘要
本發明提供一種R-莫達非尼的新晶型，其產生的X-射線衍射光譜在下列晶面間距包括強度峰8.30，4.21，還包括強度峰12.63，6.19，4.38，4.25，3.93，和包含10.7，21.1和22.4度以及的7.0，14.3，20.2，20.9，22.6和40.5度2θ。該種R-莫達非尼新晶型的制備包括以下步驟氨化物使用乙酸乙酯和無水乙醇組成的混合溶劑結晶得到R-莫達非尼粗品；將上述R-莫達非尼粗品通過無水乙醇重結晶得到R-莫達非尼晶型A。本發明的R-莫達非尼晶型A具有熱力學穩定，且流動性好，易于加工成制劑產品等優點，另外本發明提供的R-莫達非尼晶型A的制備方法對環境友好，還具有收率高、易于工業化操作的特點。
文檔編號C07C317/44GK101898983SQ20091010396
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月27日 優先權日2009年5月27日
發明者姚全興, 左小勇 申請人:重慶凱林制藥有限公司;上海復星醫藥(集團)股份有限公司