專利名稱：治療抑郁的興奮劑莫達芬尼和抗抑郁劑的組合物的制作方法
背景技術：
1.莫達芬尼莫達芬尼，C15H15NO2S，又名2-(二苯甲基亞磺酰基)乙酰胺，是具有促進清醒活性的合成乙酰胺衍生物，其結構已經在法國專利78 05510和美國專利4,177,290(′290)中描述，并且已經被美國食品和藥物管理局批準用于治療與發作性睡眠癥有關的過度日間。在′290專利中描述了外消旋混合物的制備方法，并且在美國專利4,927,855中描述了左旋異構體的制備方法(兩個專利都被引入作為參考)。據報道，左旋異構體可用于治療嗜睡、抑郁癥、阿爾茨海默氏病，并對尤其是老年人的癡呆和記憶喪失的癥狀有活性。
莫達芬尼的主要藥理學活性為促進清醒。莫達芬尼促進大鼠(Touret等，1995；Edgar和Seidel，1997)、貓科(Lin等，1992)、犬科(Shelton等，1995)和非人類靈長類動物(Hernant等，1991)以及模擬臨床情況如睡眠呼吸暫停(英國牛頭犬睡眠障礙呼吸模型)(Panckeri等，1996)和發作性睡眠癥(發作性睡眠癥的犬)(Shelton等，1995)的模型的清醒。
莫達芬尼也已被描述為具有中樞神經系統活性的藥劑，和可用于治療帕金森氏癥(美國專利5,180,745)；保護腦組織防止局部缺血(美國專利5,391,576)；治療大小便失禁(美國專利5,401,776)；和治療中樞性來源的睡眠呼吸暫停和紊亂(美國專利5,612,379)的藥物。美國專利5,618,845描述了具有小于約200微米限定粒徑的莫達芬尼制劑。此外，莫達芬尼可用于治療飲食紊亂、或促進人或動物體重增加或刺激食欲(美國專利6,455,588，其在此處引入作為參考)，或治療注意力不足過動癥(ADHD)(美國專利6,346,548，其在此處引入作為參考)、或疲勞，尤其是與多發性硬化有關的疲勞(美國專利6,488,164，其在此處引入作為參考)。
已經顯示莫達芬尼可有效治療發作性睡眠癥、嗜睡、過度嗜睡(例如，與睡眠和清醒紊亂有關的嗜睡)、與發作性睡眠癥有關的過度的日間嗜睡、帕金森氏癥、小便失禁、多發性硬化疲勞、ADHD、阿爾茨海默病、睡眠呼吸暫停、梗阻性睡眠呼吸暫停、抑郁癥、和局部缺血。
發作性睡眠癥為以間歇性猝睡癥，持續、過度的日間嗜睡，和異常的快速眼動(“REM”)睡眠表現，諸如睡眠發作REM周期、猝倒、睡眠性麻痹和睡前幻覺、或兩者為特征的慢性疾病。大多數發作性睡眠癥患者還有中斷的夜間睡眠。無論由發作性睡眠癥或其它原因引起的，病理性嗜眠使人失去能力并具有潛在的危險性。與發作性睡眠癥不同，病理性嗜眠的原因包括長期失眠；睡眠呼吸暫停；和其它睡眠障礙。無論由于發作性睡眠癥還是其它原因引起的，病理性嗜眠產生無意識睡眠的發作、注意力降低、和行為偏差。因此，與很多交通和生產事故有關。減少或消除病理性嗜眠的治療劑不僅對于個體患者，而且對公共衛生和安全有重要意義。
已經提出了莫達芬尼的其它應用。美國專利5,180,745公開了莫達芬尼用于為人類提供神經保護作用的應用，尤其是用于治療帕金森氏癥。莫達芬尼的左旋形式，即(-)苯甲基亞磺酰基乙酰胺可能對抑郁癥、嗜睡、和阿爾茨海默氏病的治療具有潛在的益處(美國專利4,927,855)。歐洲公開申請547952公開了莫達芬尼作為抗局部缺血藥物的應用。歐洲公開申請594507公開了莫達芬尼治療小便失禁的應用。
美國專利RE37,516公開了具有限定的粒徑的藥用組合物，尤其是其中組合物中95％總有效量的莫達芬尼顆粒的直徑小于約200微米的組合物。
2.抗抑郁劑抗抑郁藥，包含選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs)已經成為抑郁癥，某些形式的憂慮和社交恐懼癥治療中的首選治療劑。在有些情況下，SSRIs與經典三環抗憂郁藥相比可以更有利，因為它們的有效性，良好的耐受性以及有利的安全分布。
然而，仍然有與所有抗抑郁劑相關的問題。當前的抗抑郁劑治療可以顯示出起效延遲和溫和比例實現應答或者癥狀緩解。例如，6周時對選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)氟西汀的應答比例為約50％。8周時用SSRIs的緩解率為約35％。由于包含早期治療中止的眾多原因，重度抑郁癥對抗抑郁劑治療的延緩，不完全和缺少應答存在諸多問題。有時在第一周治療期間癥狀甚至惡化。在其它情況下，無效性可能與包含性功能障礙的副作用有關。
疲勞和過度嗜睡是重度抑郁癥的一種癥狀，并且可能是與抗抑郁劑治療相關的有害經歷并且常常是用SSRI抗抑郁劑治療不適當治療的殘余癥狀。
此外，患者有時遭受與抗抑郁劑治療相關的副作用并且停止抗抑郁劑治療。
因為抗抑郁劑治療的殘余癥狀使得抑郁癥患者具有更大的復發危險以及更大的復發幾率，快速實現癥狀緩解是選擇最合適治療策略的重要考慮因素。
因此需要解決一種或者多種這些問題的新的治療手段。

發明內容
在一個實施方案中，本發明包含縮短抗抑郁劑對動物受試者起作用時間的方法。該方法包含給動物受試者，優選人施用有效量的一或者多種包括但不限于莫達芬尼的興奮劑，減輕與抗抑郁劑治療相關的副作用癥狀，其中在抗抑郁劑治療終止之前和/或期間和/或之后施用興奮劑。
在一個實施方案中，本發明包含減輕動物受試者與抗抑郁劑治療相關的副作用的方法。該方法包含給動物受試者，優選人施用有效量的一或者多種包括但不限于莫達芬尼的興奮劑，減輕與抗抑郁劑治療相關的副作用癥狀，其中在抗抑郁劑治療終止之前和/或期間和/或之后施用興奮劑。


圖1A基線以及1到6周的平均FSS總分。
圖1B基線以及1到6周的平均ESS總分。
圖2A基線以及1到6周“悲傷情緒，缺少歡樂”的平均VAS記分。
圖2B基線以及1到6周“焦慮，憂慮，煩躁，焦躁”的平均VAS記分。
圖2C基線以及1到6周“低能，疲勞”的平均VAS記分。
圖2D基線以及1到6周“缺乏”的平均VAS記分。
圖2E基線以及1到6周“難于思考，注意力集中，健忘”的平均VAS記分。
圖2F基線以及1到6周“嗜睡”的平均VAS記分。
發明詳述1.興奮劑興奮劑為主要起到或用作中樞神經系統興奮劑作用的藥物。優選用于實踐本發明的為對腦的睡眠-清醒中心起作用并沒有安非他明的藥理學作用的興奮劑。優選的興奮劑具有莫達芬尼的藥理學分布圖。因此，在本發明的優選實施方案中，用于實踐本發明的興奮劑為Provigil(莫達芬尼)。
2.抗抑郁劑有用的抗抑郁劑包含但不限于三環抗憂郁藥(“TCAs”)，選擇性血清素再吸收抑制劑(“SSRIs”)，血清素以及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(“SNRIs”)，多巴胺再吸收抑制劑(“DRIs”)，去甲腎上腺素再吸收抑制劑(“NRUs”)，多巴胺，血清素以及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(″DSNRIs″)以及單胺氧化酶抑制劑(″MAOIs)包括A型單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)。
在某些實施方案中，合適的抗抑郁劑可以包括但不限于一種或者多種下列抗抑郁劑阿達色林鹽酸鹽；阿地唑侖；阿地唑侖甲磺酸鹽；阿拉丙酯；烯丙他明鹽酸鹽；氨甲達林鹽酸鹽；阿米替林鹽酸鹽；阿莫沙平；阿普氮平馬來酸鹽；阿扎克生延胡索酸鹽；azepindole；阿齊帕明鹽酸鹽；比培那醇鹽酸鹽；安非他酮鹽酸鹽；布他西丁；布替林鹽酸鹽；卡羅沙酮；卡它唑酯；ciclazindol；西多塞平鹽酸鹽；西洛巴明甲磺酸鹽；citalipram；氯達酮鹽酸鹽；氯米帕明鹽酸鹽；可替寧延胡索酸鹽；cyclindole；苯環戊胺鹽酸鹽；環丙利多鹽酸鹽；環丙米特；達來達林甲苯磺酸鹽；達泊西汀鹽酸鹽；dazadrol馬來酸鹽；dazepinil鹽酸鹽；地昔帕明鹽酸鹽；右旋咪唑；deximafen；二苯西平鹽酸鹽；地奧沙屈鹽酸鹽；度琉平鹽酸鹽；多塞平鹽酸鹽；度洛西汀鹽酸鹽；依氯那明馬來酸鹽；恩環丙酯etoperidone鹽酸鹽；泛曲酮鹽酸鹽；fehmetozole鹽酸鹽；femnetramide；非唑拉明延胡索酸鹽；氟曲辛鹽酸鹽；氟西汀；氟西汀鹽酸鹽；氟洛克生鹽酸鹽；更非辛；胍諾西芬硫酸鹽；imafen鹽酸鹽；咪洛克生鹽酸鹽；丙咪嗪鹽酸鹽；茚洛秦鹽酸鹽；英曲替林鹽酸鹽；伊普吲哚；異卡波肼；凱替帕明延胡索酸鹽；洛非帕明鹽酸鹽；氯他拉明；馬普替林；馬普替林鹽酸鹽；美利曲辛鹽酸鹽；米拉醋胺鹽酸鹽；minaprine鹽酸鹽；米氮平；嗎氯貝胺；莫達林硫酸鹽；萘帕他定鹽酸鹽；奈帕咪唑鹽酸鹽；奈法唑酮鹽酸鹽；尼索西汀；硝呋坦鹽酸鹽；諾米芬辛馬來酸鹽；去甲替林鹽酸鹽；奧克替林磷酸鹽；奧匹哌醇鹽酸鹽；羥丙替林鹽酸鹽；奧昔哌汀；帕羅西汀；苯乙肼硫酸鹽；吡喃達明鹽酸鹽；苯噻啶；pridefine鹽酸鹽；普羅林坦鹽酸鹽；普羅替林鹽酸鹽；喹哌嗪馬來酸鹽；環丙胺；塞羅西汀鹽酸鹽；舍曲林鹽酸鹽；西布曲明鹽酸鹽；舒必利；舒立托唑；他美曲林鹽酸鹽；坦帕明延胡索酸鹽；坦達明鹽酸鹽；硫西新鹽酸鹽；托扎啉酮；托莫西汀鹽酸鹽；曲唑酮鹽酸鹽；曲苯佐明鹽酸鹽；曲米帕明；曲米帕明馬來酸鹽；文拉法辛鹽酸鹽；維洛沙秦鹽酸鹽；齊美定鹽酸鹽；zometapine。
在某些實施方案中，抗抑郁劑包含citalipram，氟西汀，氟西汀鹽酸鹽，帕羅西汀，帕羅西汀鹽酸鹽，和/或氯米帕明鹽酸鹽，優選citalipram，帕羅西汀，氟西汀以及氟西汀鹽酸鹽，最優選citalipram。
其它可用于治療抑郁癥例如噻加賓的藥物也可用于本發明的應用中。
3.變體、類似物、鹽、不同形式上述沒有列出的藥物包括但不限于上述化合物的安全和有效的結構類似物也可用于本發明的應用中。
本發明的范圍內包括多種單獨的立體異構體，包括非對應異構體和對映體(例如，莫達芬尼的L-和/或R-異構體)及其混合物。此外，可用于本發明的化合物還包括任何藥用鹽，例如堿金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽；銨鹽；單烷基銨鹽；二烷基銨鹽；三烷基銨鹽；四烷基銨鹽；和三羥甲基氨基甲烷(tromethamine)。本發明范圍內包括上述化合物的水合物、溶劑化物、和多晶型物。也可使用興奮劑的組合和抗抑郁劑的組合。所述化合物可基本上純化或為與其它組分混合。
4.抑郁癥本發明可用于治療由任意的多種因素所引起的抑郁，包含輕度到嚴重或者急性抑郁，包含例如與酒精或者藥物濫用相關的抑郁。本發明也可用于治療抗抑郁劑的其它適應癥。包含，例如憂慮，緊張，社交恐懼癥，恐慌，強迫癥，強迫行為，疼痛(例如神經性以及炎性疼痛)等。抗抑郁劑所顯示出的臨床上有效的這些適應癥在本發明中統稱為“抑郁癥”。
5.興奮劑和抗抑郁劑的治療有效量在本發明的一個實施方案中，給患者施用的興奮劑，例如莫達芬尼的量可包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、200、300和/或400mg的莫達芬尼，或其組合。通常，莫達芬尼可以50、75、100和200mg的量施用。然而，如本發明所述，當與一種或多種抗抑郁劑組合使用時，緩解所有或一部分與抗抑郁劑治療有關的癥狀所需的莫達芬尼的量可以減少。因此，本發明的一個實施方案包括當與抗抑郁劑一起作為和抗抑郁劑的組合單位劑量或作為單獨的劑量時施用100mg或者更少的莫達芬尼。如下所述，包含莫達芬尼和抗抑郁劑的單個單位劑量為本發明的優選組合物。
通常，一種或多種抗抑郁劑可以已知每種抗抑郁劑的有效量施用。更具體地，在本發明中，抗抑郁劑可以有效改變動物受試者抑郁狀態的量施用，即如果單獨施用抗抑郁劑時給動物受試者的抗抑郁劑的施用量。合適量可包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300和/或400mg的具體的抗抑郁劑及其組合。然而，在本發明中，當與一種或多種興奮劑如莫達芬尼組合使用時，施用的抗抑郁劑的總量可以減少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，同時仍然提供抗抑郁作用。因此，本發明的一個實施方案包括施用相對于單獨施用動物受試者的抗抑郁劑的量少的施用量。
通常，對于活性化合物的日常口服劑量而言，一種或多種興奮劑和一種或多種抗抑郁劑的組合總量為約每天0.01mg/kg到每天約2000mg/kg。可以預期，每天約1到1000mg/cm3的IV劑量是有效的。
在本發明的一些實施方案中，興奮劑與抗抑郁劑的相應重量比可為0.01∶1到1∶1到100∶1，可能為1000∶1。在一些實施方案中，重量比可為1∶1到7∶1或10∶1，更優選為1∶1到5∶1。
包含上述量興奮劑(如莫達芬尼)和一種或多種抗抑郁劑的劑型可為患者提供疲勞癥狀的改善以及清醒功能的改善，如由疲勞、精力、警惕、和認知功能(如精神運動性阻滯)的效果所證明的。
6.本發明的組合物制劑為了制備本發明的藥用組合物，可將興奮劑包括但不限于莫達芬尼、和抗抑郁劑包括但不限于一種或多種上述的抗抑郁劑密切混合。混合物可此外任選包括常規藥用混合技術的藥用載體，載體可為多種形式，取決于希望施用的劑型，如口服、栓劑、或腸胃外施用。組合物中每種活性組份的量可對應于上述量。藥用載體包括例如穩定劑粘合劑、填料、崩解劑、潤滑劑、敷層、甜味劑、香料、顏料、稀釋劑等。當用于治療抑郁癥狀時，這種組合物優選可包括治療有效量的興奮劑和抗抑郁劑。
制備口服劑型的組合物時，可使用任何通常的藥用介質。因此，對于液體口服制劑，諸如例如懸浮液、酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑諸如例如粉末、膠囊和片劑而言，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易于施用，片劑和膠囊為最有利的口服劑量單位形式，在這樣情況下顯然使用固體的藥用載體。如果需要，片劑可通過標準技術包糖衣或包腸溶衣。
對于腸胃外施用而言，載體通常包括無菌水，雖然可包括其它組分，例如用于如幫助溶解或防腐的目的。還可制備可注射的懸浮液，在這種情況下，可使用適當的液體載體、助懸劑等。
在一個實施方案中，本發明的藥用組合物可以片劑或膠囊形式或其它適當的單位劑型施用。本發明的片劑或膠囊可包含一種或多種以下非活性組分含水乳糖、預膠凝淀粉、微晶纖維素、淀粉乙二醇酸鈉、硬脂酸鎂、純水、巴西棕櫚蠟、羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇、合成的氧化鐵、和聚山梨酸酯80。
因此，本文中的藥用組合物的每劑量單位如片劑、膠囊、粉末注射劑、茶匙容量、栓劑等包含從約5到約1000mg或者更多的興奮劑和抗抑郁劑。在本發明的一個實施方案中，每個單個劑量單位(或單位劑量)包括一定量的興奮劑和一定量的抗抑郁劑。在這種實施方案中，不必每個單個劑量單位都包括有效量只要對患者施用的藥物總量為各自的有效量。因此，例如患者可能需要2或者更多單個劑量單位以實現兩種藥物的有效量。
當施用時，本發明的制劑以藥用量并以藥用組合物形式施用。這種制劑可通常包含鹽、緩沖劑、防腐劑、可配伍的載體、和選擇性的其它治療成分。當用于藥物中時，鹽應該是藥用的，但是可方便地使用非藥用鹽制備其藥用鹽，并且在本發明的范圍內。這種藥理學和藥用鹽包括但不限于從以下酸制備的那些鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、和苯磺酸。此外，藥用鹽可制備為堿金屬鹽或堿土金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。
適當的緩沖劑包括乙酸及其鹽(1-2％W/V)；檸檬酸及其鹽(1-3％W/V)；硼酸及其鹽(0.5-2.5％W/V)；和磷酸及其鹽(0.8-2％W/V)。適當的防腐劑包括苯扎氯銨(0.003-0.03％W/V)；氯代丁醇(0.3-0.9％W/V)；對羥苯甲酸酯(0.01-0.25％W/V)和硫柳汞(0.004-0.02％W/V)。
可適當地局部或系統地調節劑量以獲得期望的藥物水平。如上所述，通常，活性化合物的日常口服劑量為從約每天0.01mg/kg到每天2000mg/kg。如果在這種劑量時受試者反應不足，可在患者耐受度允許的程度使用甚至更高的劑量(或通過不同的更局部化的遞送途徑的有效的更高劑量)。考慮采用例如24小時的持續IV施用或每天多劑量，以實現化合物的適當系統水平。
可使用多種施用途徑。具體方式的選擇取所選擇的具體藥物、要治療疾病的嚴重程度和治療效能所需的劑量。一般而言，可使用醫學上可接受的的任何施用方式實踐本發明的方法，所述施用方式即以產生活性化合物的有效水平而又不引起臨床上不可接受的有害效果的任何方式。這種施用方式包括口服、直腸、舌下、局部、經鼻、經皮、或腸胃外途徑。術語“腸胃外”包括皮下、靜脈內、肌內、或輸注。
組合物可方便地以單位劑型存在，并且可通過藥用領域公知的任何方法制備。通常，組合物的制備通過將化合物與液體載體、細碎的固體載體、或兩者均勻和密切地結合，然后，如果必要，使產物成形。
適用于口服的組合物可作為離散的單位存在，如膠囊、扁囊劑、片劑、或錠劑，各自包含預定量的活性化合物。其它組合物包括在含水溶液或非水液體的懸浮液，如糖漿、酏劑、或乳劑。
其它遞送系統包括定時釋放、延遲釋放或持續釋放遞送系統。這種系統可以避免本發明的活性化合物的重復施用，增加受試者和醫生的便利。它們包括聚合物基系統如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐和聚己內酯；非聚合物系統，為脂質，包括固醇類如膽固醇、膽固醇酯和脂肪酸或中性脂如甘油單酯、二酯、和三酯；水凝膠釋放系統；硅橡膠系統；肽基系統；蠟涂層、使用常規粘合劑和賦形劑的壓制片、部分融合的植入物等。另外，可使用泵基硬件遞送系統，其中有一些適合植入。
本發明的另一個實施方案提供了可以幫助施用一定量興奮劑和抗抑郁劑治療抑郁癥的試劑盒或裝置。具體地，本發明的試劑盒包括至少一個含有包括但不限于莫達芬尼的興奮劑的劑型；和包含至少一種抗抑郁劑的單獨的劑型。一個適當的本發明的試劑盒包括具有單位劑量的莫達芬尼和單獨的單位劑量的抗抑郁劑的水泡包裝。最優選地，莫達芬尼的單位劑量包括50、75、100或200mg的莫達芬尼片劑，并且抗抑郁劑的單位劑量包括10、20、30、40、或50mg的抗抑郁藥片劑。試劑盒或裝置也可包括涉及興奮劑和抗抑郁劑施用的說明書。優選地，說明書提供以下所述一個或多個施用方案的施用說明。
興奮劑和/或抗抑郁劑可為任何合適的劑型，包括但不限于固體劑型，包括片劑、膠囊、丸劑、錠劑、扁囊劑等，和/或液體劑型，諸如口服酏劑或IV流體。興奮劑的劑型可與抗抑郁劑相同或不同。
在另一個實施方案中，本發明包括經皮藥物施用系統(“TDDS”)。適用于本發明的貼片形式的TDDS通常至少包含(1)襯里層和(2)與有效量的抗抑郁劑和任選的莫達芬尼配制的載體。
優選的貼片包括(1)基質型貼片；(2)貯存器型貼片；(3)多層粘合劑型藥物貼片；和(4)單片式粘合劑型藥物貼片。這些貼片通常可市售獲得。
為了實施本發明，尤其優選基質型貼片和粘合劑型藥物貼片。更優選的粘合劑型藥物貼片為單片式的。
也可使用不同于標準貼片的經皮藥物遞送系統。這些包括例如滲透泵系統、超聲波系統、膏劑、糊劑、凝膠劑、含藥粉末、膏劑、洗液、氣霧劑、噴霧劑、泡沫劑、含藥粘合劑等7.治療方法A.興奮劑和抗抑郁劑治療的施用方案和時間可將興奮劑和抗抑郁劑組合在一起成為單個單位劑量，但也可作為兩種或多種不同的劑量分別施用。
因此，在本發明的一些實施方案中，與抑郁癥有關的失調的治療可以通過利用單獨的劑型-一個或多個興奮劑劑量和一個或多個抗抑郁劑劑量進行。因此，可以在與抗抑郁劑劑量不同的時間施用一定劑量的興奮劑或同時施用(即興奮劑劑量在抗抑郁劑施用前后1小時內施用)。然而，如果需要同時施用，興奮劑和抗抑郁劑的施用也可通過使用包括興奮劑和抗抑郁劑的單個單位劑量進行。
在開始抗抑郁劑治療的患者中，即基本上擺脫抗抑郁劑的患者或已經脫離抗抑郁劑治療約1周、2周、更優選至少約4周的患者，可以在抗抑郁劑的首次施用之前和/或大約同時施用包含興奮劑的劑型。在這種實施方案中，興奮劑的一或多次施用可以在抗抑郁劑的首次施用/施用之前72小時內，優選48小時內，更優選24小時內，最優選1小時內或瞬時進行。在興奮劑和抗抑郁劑的首次施用之后，隨后的興奮劑和抗抑郁劑的施用可以例如典型地每天一個或兩個50、75、100到200mg劑量的莫達芬尼和每天10、20、30、40到50mg的抗抑郁劑的典型比例繼續。此外，在抗抑郁劑的首次施用之后，興奮劑和抗抑郁劑的施用可為單獨的劑型或單個單位劑量。然而，如果在隨后的抗抑郁劑劑量之前施用一定劑量的興奮劑，則優選各自單獨的劑型。
此外，基本上脫離抗抑郁劑的患者，興奮劑的首次施用可與抗抑郁劑的首次施用同時或接近同時發生。這可以通過使用興奮劑和抗抑郁劑的單獨的劑型從而能夠同時一起施用(即在抗抑郁劑前后最多1小時內)實現，或如上所述，通過使用包括興奮劑和抗抑郁劑的單個單位劑量實現。
此外，也可對已經接受至少首次劑量的抗抑郁劑的患者施用包括但不限于莫達芬尼的興奮劑。在一個實施方案中，興奮劑的初次施用可在抗抑郁劑的初次施用之后的72小時內，優選48小時內，更優選24小時內，最優選1小時內或瞬時進行。在定時方案中，莫達芬尼與抗抑郁劑大約同時施用，但是在抗抑郁劑的至少一次施用之后。在興奮劑的初次施用之后，興奮劑和抗抑郁的施用可以典型的方式繼續。在一個尤其優選的實施方案中，可通過使用包括興奮劑和抗抑郁劑的單個單位劑量實現興奮劑的初次施用和興奮劑的隨后施用。
在另一個實施方案中，對患者初次施用興奮劑可以在抗抑郁劑治療已經結束之后發生和/或繼續進行。優選地，這通過對患者施用一定量的興奮劑實現，并且興奮劑的施用可以在抗抑郁劑治療中止之后持續1、2、5、10、20、或30天或更多天。
在興奮劑和抗抑郁劑為單獨劑型的實施方案中，興奮劑的施用可優選在抗抑郁劑的施用前后瞬時發生，或在1小時以內、或5小時以內、或24小時以內或48小時以內、或72小時以內進行，除非以下具體治療方法另有說明。
B.施用興奮劑以減少與抗抑郁劑治療停止有關的副作用興奮劑如莫達芬尼和一種或多種抗抑郁劑的聯合施用可顯著降低與抗抑郁劑治療停止有關的不良副作用。在這種實施方案中，可以將有效量的興奮劑，諸如莫達芬尼與抗抑郁劑同時施用，和/或在抗抑郁劑治療已經停止之后施用。
在一個實施方案中，本發明包括減少動物受試者與抗抑郁劑治療停止有關的不利癥狀的方法。該方法包括對動物受試者優選人施用有效量的一種或多種興奮劑，包括但不限于莫達芬尼，以減少不利癥狀，其中，根據一個或多個上述定時施用方案，興奮劑在抗抑郁劑治療停止之前和/或過程中和/或之后施用。興奮劑的量和興奮劑治療的持續時間可隨受試者的不同而改變。
然而，在一個實施方案中，興奮劑的量包括在抗抑郁劑治療過程中的每日一次或兩次施用的有效量，通常約100mg到約200mg的莫達芬尼。在另一個實施方案中，興奮劑的施用可以在抗抑郁劑治療停止之前2天的時間內，優選10天以內進行，以希望減少不利癥狀。莫達芬尼和抗抑郁劑的施用可顯著地減少與抗抑郁劑治療停止有關的不良副作用。
在一個實施方案中，興奮劑可以在抗抑郁劑治療停止之后施用。在這種實施方案中，興奮劑的施用可以在抗抑郁劑治療停止之后持續1、2、5、10、20、或30天或更多天。
在這種實施方案中，莫達芬尼可口服施用、經鼻施用、直腸施用、靜脈內施用、硬膜外施用、腹膜內施用、皮下施用、肌內施用或鞘內施用。
C.抑郁癥副作用的減輕在一個實施方案中，本發明包括治療患有抗抑郁劑的適應癥的抑郁癥和其它病癥的受試者從而減輕抗抑郁劑治療的副作用的方法。該方法包括除了對患者施用有效量的抗抑郁劑之外對受試者施用有效量的興奮劑的步驟。可以根據上述一種或多種定時施用方案進行治療。
在另一個實施方案中，本發明包括增強抗抑郁劑活性從而減少其副作用的方法。該方法包括根據上述一種或多種定時施用方案可以除了對患者施用有效量的抗抑郁劑之外還對受試者施用有效量興奮劑的步驟。
在另一個實施方案中，本發明包括縮短抗抑郁劑的起效時間從而減少其副作用的方法。該方法包括根據上述一種或多種定時施用方案可以除了對患者施用有效量的抗抑郁劑之外還對受試者施用有效量興奮劑的步驟。
在另外的實施方案中，本發明包括增強抗抑郁劑活性和縮短抗抑郁劑的起效時間從而減少其副作用的方法。該方法包括除了對患者施用有效量的抗抑郁劑之外還對受試者施用有效量興奮劑的步驟。可以根據上述一種或多種定時施用方案進行治療。
D.不利癥狀的減輕在一個實施方案中，本發明包括減少動物受試者與抗抑郁劑治療有關的不利癥狀的方法。該方法包括對動物受試者，優選人施用有效量的一種或多種興奮劑，包括但不限于莫達芬尼以減輕不利癥狀，其中在抗抑郁劑治療之前和/或過程中和/或之后施用興奮劑，或根據一個或多個上述的施用方案施用興奮劑。
可用本發明的療法治療的不利癥狀包括但不限于疲勞、嗜睡、悲傷情緒-缺少快樂、焦慮、憂慮、煩躁、焦躁、過度嗜睡、嗜眠、鎮靜、低能、缺乏動力、和難于思考、注意力集中和/或記憶。可以使用標準Fatigue Severity Scales(FSS)、Visual Analogue Scales(VAS)和EpworthSleepiness Scales(ESS)測量這些癥狀的一些或全部。
興奮劑的量和興奮劑的治療持續時間可隨受試者的不同而不同。然而，在一個實施方案中，興奮劑的量包括在停止抗抑郁劑治療之前、過程中和/或停止后的1、2、5、10、20或30或更多天每天一或兩次施用約100mg到約200mg的莫達芬尼。優選地，在抗抑郁劑治療過程中持續施用莫達芬尼。
在某些優選實施方案中，抗抑郁劑包括在抗抑郁劑治療過程中以每天約20mg施用氟西汀和/或帕羅西汀。
在這種實施方案中，莫達芬尼和/或抗抑郁劑可口服施用、經鼻施用、直腸施用、靜脈內施用、硬膜外施用、腹膜內施用、皮下施用、肌內施用或鞘內施用。
定義本發明使用的“粒子”是指乙酰胺化合物的聚集物理單位，即一塊或一粒乙酰胺。
本發明使用的“約”是指加上或減去所指值的10％，如“約20mg”表示18到22mg。
本發明使用的“基本上包括”是指排除其它活性成分，但包括賦形劑和其它另外量的活性成以補償降解或其它損失。
本發明使用的“有效量”為有效治療抑郁狀態的莫達芬尼和/或抗抑郁劑的量，即能夠減少、緩解或消除與抑郁和/或抗抑郁治療有關的某些癥狀的莫達芬尼和/或抗抑郁劑的量。
本發明使用的“藥用組合物”是指包括以適合于對哺乳動物施用的方式制備的莫達芬尼的用于治療哺乳動物的藥物。本發明的藥用組合物也可但不必然包括無毒的藥用載體。藥用組合物也可包括用于制備劑型的散裝活性莫達芬尼。藥用組合物也可包括與另一種活性劑，優選抗抑郁劑，更優選SSRI組合的莫達芬尼。
實施例符合條件的患者預先診斷為MDD(單次急性發作或者周期發作)，4個患者具有顯著的疲勞(疲勞嚴重程度量度[FSS]記分大于或等于4)，并且沒有采用抗抑郁治療超過或等于4周。在篩選，基線(表1所示)，以及1，2，3，4，5以及6周時評估患者。

然后患者開始組合施用SSRI以及莫達芬尼。
莫達芬尼最初以100mg/天施用3天然后根據應答以及耐受性調節到200mg/天。以20mg/天施用氟西汀或者帕羅西汀6周進行SSRI治療。
1.癥狀評定使用HAMD-31分析抑郁癥狀的改變，每個獨立錄像以及分級并且進行HAMD-21總分評估。也進行HAMD-21總分分析評估應答以及緩解率。在疲勞方面的改變使用FSS評估。在所有基線后訪問的疲勞應答定義為FSS的記分小于4。大于或等于4的FSS記分表示病理水平的疲勞。使用Epworth嗜睡量度(ESS)評估主觀嗜睡。大于或等于10的ESS記分表示病理水平的嗜睡。與抑郁有關的癥狀，包含疲勞，生氣，激動以及專心使用評估患者的可見類似量度(VAS)進行評估。
2.安全監測通過記錄所有報道的不利情況，白天發病，類型，嚴重程度，與研究藥物治療的關系評估安全性。在研究期間進行身體檢驗，生命體征以及臨床實驗室試驗。
3.統計學使用正態分布數據的對偶T檢驗或者非正態數據的Wilcoxon符號等級檢驗分析連續變量。
使用Wilcoxon符號等級檢驗分析應答者(定義為HAMD-21減少＞50％)以及免除者(定義為所有基線后訪問的HAMD-21小于或等于7的記分)的數目。接受至少1劑量研究藥物的患者被歸入安全性分析中。
描述統計用來總結安全性量度。所有患者的基線特性概括在表1中。評估對接受至少1劑量莫達芬尼以及具有至少1基線后效力量度的患者的效力(N＝28)。29個患者可進行安全評估。
4.治療結果與SSRI組合的莫達芬尼快速減輕了疲勞，顯示為從第1周到第6周平均FSS記分的顯著下降(圖1A)。與SSRI組合的莫達芬尼快速改善了失眠，顯示為從第1周到第6周平均ESS記分的顯著下降(圖1A)。與SSRI組合的莫達芬尼快速改善了患者的相關總體情緒和注意力集中的印象，顯示為從基線到第1周(-13.07；p＜0.01)到第6周(-23.17；p＜0.01)平均VAS記分的顯著下降(圖1A)。
個體VAS記分顯示從第1周到第6周情緒，焦慮，疲勞和注意力集中的顯著改善(圖2A，2B，2C和2E)。此外，在第1周個體VAS記分的動力和嗜睡顯著改善，直至發展到第6周。
5.安全以及耐受性附加的莫達芬尼耐受良好。59％(17/29)的患者據報道有至少一個不利情況。最常報道的不利情況為惡心(41％)以及頭痛(24％)。
不利情況在嚴重程度上為輕度到中度，在研究期間沒有嚴重不利情況的報道。在生命體征，體重改變，ECG或者實驗室參數上沒有發現臨床上的顯著差別。29個患者中23人(79％)完成研究。莫達芬尼以及氟西汀組3個患者的中止是因為治療相關的不利情況一人報道激動，厭食以及頭痛；另一人報道頭痛以及反常思維；第三人報道失眠，惡心以及神經緊張。一個患者由于不遵循方案退出。兩個患者沒能繼續跟蹤。
莫達芬尼也可以作為反展減輕抗抑郁劑效果的疲勞或者其它剩余癥狀的患者的有效治療選擇。這6周的研究結果顯示莫達芬尼的輔助治療可以提高具有顯著疲勞的MDD患者的癥狀緩解程度和比率。
雖然已經參考具體的實施方案公開了本發明，但是很明顯，可由本領域技術人員設計本發明的其它實施方案和變體而不脫離本發明的精神實質和范圍。附加的權利要求應理解為包括所有的這類實施方案和等價的變體。此外，本文中引用的所有參考文獻的內容被引入作為參考。
權利要求
1.減輕與動物受試者停止抗抑郁劑治療相關的不利癥狀的方法，包括給受試者施用足以減輕不利癥狀的量的莫達芬尼。
2.根據權利要求1的方法，其中的抗抑郁治療包括給受試者施用選自如下的抗抑郁劑三環抗憂郁藥，選擇性血清素再吸收抑制劑，血清素以及去甲腎上腺素再吸收抑制劑，單胺氧化酶抑制劑以及A型單胺氧化酶。
3.根據權利要求2的方法，其中的抗抑郁劑選自citalipram，氟西汀，氟西汀鹽酸鹽，帕羅西汀，帕羅西汀鹽酸鹽，和氯米帕明鹽酸鹽。
4.根據權利要求1的方法，其中在抗抑郁劑治療期間施用的抗抑郁劑的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300或400mg的抗抑郁劑。
5.根據權利要求1的方法，其中莫達芬尼的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、200、300或400mg的莫達芬尼。
6.治療受試者的抗抑郁劑適應癥的抑郁和其它病癥由此減輕所述治療副作用的方法，包括給受試者施用有效量的興奮劑和抗抑郁劑。
7.縮短施用后抗抑郁劑起作用時間從而減輕副作用的方法，包括給受試者施用有效量的興奮劑和抗抑郁劑。
8.根據權利要求6或者7的方法，其中的興奮劑為莫達芬尼。
9.根據權利要求8的方法，其中的抗抑郁劑選自三環抗憂郁藥，選擇性血清素再吸收抑制劑，血清素以及去甲腎上腺素再吸收抑制劑，單胺氧化酶抑制劑以及A型單胺氧化酶。
10.根據權利要求9的方法，其中的抗抑郁劑選自citalipram，氟西汀，氟西汀鹽酸鹽，帕羅西汀，帕羅西汀鹽酸鹽，和氯米帕明鹽酸鹽。
11.根據權利要求8的方法，其中的抗抑郁劑的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300或400mg的抗抑郁劑。
12.根據權利要求8的方法，其中莫達芬尼的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、200、300或400mg的莫達芬尼。
13.根據權利要求8的方法，其中在施用抗抑郁劑之前或者同時施用莫達芬尼。
14.根據權利要求8的方法，其中在施用抗抑郁劑之后施用莫達芬尼。
全文摘要
本發明公開了通過施用莫達芬尼和抗抑郁劑治療抑郁癥的組合物和方法。
文檔編號A61K31/138GK1925850SQ200480013127
公開日2007年3月7日 申請日期2004年5月13日 優先權日2003年5月13日
發明者羅德尼·J·休斯 申請人:賽福倫公司