專利名稱：莫達非尼和環糊精的絡合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及莫達非尼化合物和環糊精的絡合物、其應用方法和其組合物。本發明特別涉及適于口服的含莫達非尼化合物和環糊精的絡合物的水溶液。
背景技術：
莫達非尼(C15H15NO2S)是2-(二苯甲基-亞磺酰基)乙酰胺，也稱為2-[(二苯甲基)亞磺酰基]乙酰胺。
莫達非尼已經描述為表現“神經精神藥理學譜，其特征在于存在活動過強激動和運動過強；和不存在刻板癥(除在高劑量外)以及不存在可能的阿樸嗎啡以及安非他明效果”(美國專利4,177,290；在下文中稱為“’290專利”，該文獻以全文引入本文作為參考)。單一給藥的莫達非尼導致小鼠運動活動增加和猴夜間活動增加。Duteil等，Eur.J.Pharmacol.18049(1990)。莫達非尼已經成功地在人類中測試用于治療特發性嗜睡以及發作性睡眠。Bastuji等，Prog.Neuro-Psych.Biol.Psych.12695(1988)。
已經提出了莫達非尼的其他應用。以全文引入本文作為參考的美國專利5,180,745公開了莫達非尼在提供人類神經保護作用中的應用，以及特別在治療帕金森氏病中的應用。左旋形式的莫達非尼，即，(-)二苯甲基亞磺酰基-乙酰胺，可能對于治療抑郁癥、嗜睡和阿爾茨海默氏病有潛在益處(美國專利4,927,855，以全文引入本文作為參考)。歐洲公開申請547952(公開于1993年6月23日)公開莫達非尼作為抗局部缺血劑的應用。歐洲公開申請594507(公開于1994年4月27日)公開了莫達非尼治療尿失禁的應用。
以全文引入本文作為參考的美國專利5,618,845中已描述具有限定固體粒徑的莫達非尼的制備，在美國專利4,927,855中已描述莫達非尼左旋異構體的制備。莫達非尼的雜環衍生物已在美國專利60/204,789中公開，該文獻以全文引入本文作為參考。
在美國，莫達非尼已被批準以100mg和200mg固體單位劑量用于人類。將莫達非尼制成液體組合物也是可取的。但是，莫達非尼化合物的低溶解度和討厭的味道防礙了將莫達非尼制成液體組合物。希望制成如下的組合物，其有效地將莫達非尼化合物掩味并提供治療有效量的所述化合物。已發現使用絡合劑可達到此目標，由此增強莫達非尼化合物的組合物的藥理學性質。使用環糊精可得到適于口服的莫達非尼化合物水溶液制劑，并使藥物更有效地被機體吸收。
環糊精(“CD”)是眾所周知的，并是許多綜述的主題。參見，例如，J.Szejtli，Cyclodextrins and their Inclusion ComplexesBudapestAkademiai Kiado(1982)；Loftsson，T.，Pharm.Technol.Eur.1999，11(10)，2032和J.S.Pagington，Chemistry in Britain，1987，5，455-458。它們由以環構型連接的葡萄糖單元組成，更具體而言，它們是由α-(1，4)-連接的D-吡喃葡萄糖基單元組成的環狀低聚糖。環糊精分子實質上具有超環面或甜甜圈形狀，具有內部親脂腔和親水外層。最普通的環糊精是天然存在的α-、β-和γ-型環糊精，分別由6、7和8個吡喃葡萄糖單元構成，各自的腔直徑為5.7、7.8和9.5。當客體分子在環糊精的親脂腔內部分或完全地適合時，形成包合絡合物。形成絡合物的驅動力在于水分子被更多疏水客體分子所替換。絡合程度和穩定性取決于客體分子或其部分在環糊精腔內的適合程度。環糊精分子的外層是親水的，可增加所述絡合物的水溶性，并由此增加客體分子的溶解性。
已發現環糊精組合物在制藥工業中有許多應用。參見，例如Uekama，K等，CRC Critical Reviews in therapeutic Drug Carrier Systems，1987，3(1)，1-40；Duchene，D等，Drug Dev.Ind.Pharm.，1986，12(11-13)2193-2215。例如不同環糊精中的屈洛昔芬組合物在美國專利6,077,871中述及。布洛芬在環糊精溶液中的增溶在多篇專利中述及，包括美國專利5,024,997、美國專利4,727,064和美國專利5,866,162。吡洛芬和環糊精組合物在美國專利4,565,807中述及。環糊精和莫達非尼的溶液在Rambert，F.A.等，Neuropsychopharmacology，1994，10(3S)，第2部，169S中有所報道。報道了1％和2％羥丙基-β-環糊精水溶液制備用于大鼠腦室內注射。但是，這些溶液相對較稀，含低濃度的莫達非尼，可通過直接注射入腦給藥，但不可通過口服給藥。
雖然環糊精具有制藥應用，并已用于使許多化合物增溶或穩定，但這些應用對于治療劑具有較受限的可用性，對于許多化合物，環糊精絡合是不可能的或者存在導致其不適用于制藥用途的缺點。參見，J.Szejtli，Pharmaceutical Technology，1991，24-38；和美國專利5,362,860。特別地，一藥物環糊精混合物的生物利用度常常不可預測，事實上，藥物環糊精絡合物的形成常導致藥物生物利用度降低。參見，T.Loftsson，Pharmaceutical Technology，1999，12，40-50；和Uekama，K等，CRC Critical Reviews in therapeutic Drug Carrier Systems，1987，3(1)，1-40。
本發明的發明人發現莫達非尼化合物∶環糊精混合物可用于可生物利用地傳遞莫達非尼化合物。盡管環糊精能增加藥物溶解性，但與藥物生物利用度的增加并不必然存在直接相關性，或者特別是，與藥物口服生物利用度并不必然存在直接相關性。正如藥物-β-環糊精絡合物的形成常導致藥物生物利用度降低這一事實所表明的，與增溶分布情形相關比較，所述這些體系中藥物吸收機制更復雜。絡合物本身不能穿透膜屏障，因此在穿過屏障之前藥物必須從絡合物中解離。藥物解離反映于藥物絡合物平衡的穩定性常數。一般導致絡合物形成的穩定性常數也可導致過分不穩定和過早藥物釋放，而非常穩定的絡合物可導致藥物延遲釋放或不完全釋放。因此，高環糊精濃度或賦形劑的存在可附加地阻礙絡合物解離，由此阻礙藥物吸收。
本發明涉及莫達非尼化合物和環糊精的絡合物，特別涉及包合絡合物，其用于增強藥學可用濃度的莫達非尼化合物的水溶性，并增強藥理學特性。已發現這些絡合物可賦予莫達非尼化合物生物利用度，特別是口服生物利用度，并且有效地將莫達非尼化合物掩味，由此提供適口的液體組合物。
發明概述本發明的一個目的在于提供莫達非尼化合物和環糊精的絡合物。環糊精存在下的莫達非尼化合物優選具有至少10mg/ml的水溶性。所述莫達非尼化合物優選是莫達非尼，環糊精優選是β-環糊精，絡合物優選是包合絡合物。在某些實施方式中，絡合物可以是固體，絡合物也可處于溶解狀態。
本發明的另一個目的在于提供莫達非尼化合物和環糊精的絡合物，其中莫達非尼化合物在給受試者口服施用時是可生物利用的。
本發明的另一個目的在于提供莫達非尼化合物和環糊精的組合物。環糊精存在下的莫達非尼化合物優選具有至少10mg/ml的水溶性。在優選實施方式中，組合物是可藥用的，并可進一步包含一種或多種可藥用賦形劑。在其他優選實施方式中，莫達非尼化合物是莫達非尼，環糊精是β-環糊精，且組合物包含絡合物，優選莫達非尼和環糊精的包合絡合物。在另一優選的實施方式中，組合物為含水的，并適于口服。
本發明的另一目的在于提供莫達非尼化合物和環糊精絡合物的制備方法，通過使莫達非尼化合物與環糊精接觸進行。在某些實施方式中，絡合物在含水介質中制備。在某些優選實施方式中，絡合物包括莫達非尼和β-環糊精的包合絡合物。在其他實施方式中，絡合物被干燥并分離為固體。
本發明的再一個目的在于提供通過給需要的受試者施用治療有效量的莫達非尼化合物和環糊精組合物來治療疾病或病況的方法。組合物優選包括莫達非尼和環糊精包合絡合物，并適于口服。
本發明的再一個目的在于提供莫達非尼化合物和環糊精的組合物，相對于無環糊精存在下的莫達非尼固體給藥，所述組合物導致哺乳動物血清水平提高至少10％。在某些優選的實施方式中，組合物是溶液，更優選是水溶液。在其它優選的實施方式中，莫達非尼化合物是莫達非尼，受試者是哺乳動物，優選大鼠或人。
本發明的再一個目的在于提供莫達非尼化合物和環糊精的組合物，相對于無環糊精存在下的莫達非尼固體給藥，在給藥的第1個小時內，所述組合物導致哺乳動物血清水平提高至少25％。在某些優選的實施方式中，組合物是溶液，更優選是水溶液。在其它優選的實施方式中，莫達非尼化合物是莫達非尼，哺乳動物是大鼠或人。
本發明的再一個目的在于提供莫達非尼化合物和環糊精的組合物，其中莫達非尼化合物被掩味。在某些優選的實施方式中，組合物適口并適于哺乳動物、優選人口服。
本發明的再一個目的在于提供莫達非尼化合物和環糊精的組合物，在哺乳動物、優選大鼠或人中，所述組合物在口服后實質上提供

圖1所示的血清分布情形。
附圖簡述圖1顯示50％環糊精莫達非尼溶液和莫達非尼的Oraplus懸浮液在大鼠口服給藥后的血清分布情形，如實施例3所示。
發明詳述本發明涉及莫達非尼化合物和環糊精的混合物，在環糊精存在下的莫達非尼化合物的水溶度優選為至少10mg/ml。本發明一方面涉及莫達非尼化合物環糊精絡合物，另一方面涉及莫達非尼化合物∶環糊精絡合物的藥物組合物。絡合物優選為包合絡合物。
本文所使用的“絡合物”意指通過分子間非共價作用形成的分子締合體。這一般是溶液中的平衡過程，也可以固態存在。在優選實施方式中，絡合物為包合絡合物。
本文所使用的“絡合物”意指其中客體分子部分或完全地包含在主體大環分子腔內的任何結構。在本發明中，客體分子是莫達非尼化合物，優選莫達非尼，主體大環分子是環糊精。
本文所使用的“莫達非尼化合物”及類似用語意指莫達非尼，其外消旋混合物，單個異構體，酸加成鹽如莫達非尼的代謝酸，二苯甲基亞磺酰基乙酸，和其砜形式、羥基化形式、多晶形式、類似物、衍生物、共生物(cogener)和其前藥。前藥在本領域中已知是在受試者體內轉化為活性劑(莫達非尼化合物)的那些化合物。在優選的實施方式中，所述莫達非尼化合物是莫達非尼。
本文所使用的“環糊精”意指天然環糊精，α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，以及它們各自的衍生物。環糊精優選是β-環糊精，包括β-環糊精及其衍生物。環糊精更優選是β-環糊精、羥丙基-β-環糊精和β-環糊精·磺丁基醚。
本文所使用的“莫達非尼化合物∶環糊精混合物”意指莫達非尼化合物和環糊精的組合。所述混合物特別意指莫達非尼化合物和環糊精的絡合物，或包含莫達非尼化合物和環糊精的組合物。在某些實施方式中，混合物包含固體或溶解狀態的莫達非尼化合物∶環糊精絡合物。
本文所使用的“可藥用的”意指這樣的化合物、材料、組合物和/或劑型，其在可靠的醫學判斷范圍內適合與人類和動物組織接觸而不存在過度毒性、刺激、過敏反應或與適度益處/風險比對應的其他并發癥問題。
本文所使用的“治療有效量”意指對于降低、消除、治療、預防或控制本文所述疾病和病況的癥狀有效的量。術語“控制”意圖涉及所有可減緩、干擾、妨礙或停止本文所述疾病和病況發展，但不必顯示所有疾病和病況癥狀全部消除的過程，該術語意圖包括預防性處理。
本文所使用的“可生物利用的”意指在血流中被吸收并易于經本領域公知技術確定的那部分給藥劑量，所述技術例如為測量化合物的血清水平，特別是計算血清分布曲線下面積。
本文所使用的術語“受試者”意指患有或潛在患有一種或多種本文所述疾病和病況的溫血動物，如哺乳動物，優選人或兒童。
本文所使用的“單位劑量”意指單一劑量，其能被給予患者，并易于處理和包裝，而保留物理和化學穩定的單位劑量，包括莫達非尼化合物或者含莫達非尼化合物的可藥用組合物。
本文所使用的“賦形劑”意指用于制劑或藥物組合物中且通常自身不具有或幾乎不具有治療價值的物質。典型賦形劑包括抗氧化劑、抗菌劑和其他防腐劑；螯合劑；緩沖劑；毒性調節劑；著色劑、矯味劑和稀釋劑；乳化和懸浮劑；和其他具有藥物應用的物質。
本文所使用的術語“約”意指指定值±10％的范圍。例如，用語“約20”包括20的±10％，或者從18至22。
在第一實施方式中，本發明提供莫達非尼化合物和環糊精的絡合物，優選莫達非尼和β-環糊精的絡合物。在更優選的實施方式中，絡合物是包合絡合物。絡合物或包合絡合物可以是固體或溶解形式。固體絡合物可直接向受試者給藥，或可在水環境中重構。可使固體絡合物和含水介質接觸，這可在體外進行，即在受試者給藥前進行預稀釋，或者在體內進行，即與受試者的含水環境例如胃腸道接觸。絡合物也可以液體溶液形式存在，優選水溶液，并可直接向受試者給藥。
在另一實施方式中，本發明涉及包含莫達非尼化合物和環糊精的組合物。組合物優選是可藥用的，任選進一步包括一種或多種可藥用賦形劑。在另一實施方式中，組合物包含莫達非尼化合物和環糊精的絡合物。絡合物優選是包合絡合物。此外，組合物可以為固體或溶液，優選水溶液。
在本發明中可使用任何增強莫達非尼化合物的水溶性和/或提供莫達非尼化合物可生物利用傳遞的環糊精。優選的環糊精是與莫達非尼化合物形成絡合物的環糊精，更優選與莫達非尼化合物形成包合絡合物的環糊精。優選地，環糊精使得莫達非尼化合物可生物利用，更優選使得生物利用度等于或大于固體片劑形式的生物利用度。在另一方面，適宜的環糊精將莫達非尼化合物掩味。
本發明的環糊精可包括天然存在的環糊精及其衍生物。天然環糊精包括α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，優選β-環糊精。衍生物一般通過修飾環糊精外層的羥基或者親水側來制備。可以修飾用于增加絡合物的水溶性和穩定性，并可改變絡合物的物理特性，包括絡合物的形成和解離。修飾的類型和程度以及衍生物的制備是本領域熟知的。參見，例如Szejtli，J.，Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes，Akadémiai KiadóBudapest，1982；美國專利5,024,998；5,874,418和5,660,845，和其中引述的文獻，所有這些文獻以全文引入本文作為參考。
任何天然環糊精可以衍生化，優選β-環糊精的衍生物。環糊精衍生物包括烷基化環糊精，優選甲基-、二甲基-、三甲基-和乙基-β-環糊精；羥烷基化環糊精，包括羥乙基-、羥丙基-、和二羥基丙基-β-環糊精；乙基羧甲基環糊精；硫酸酯、磺酸酯和磺烷基環糊精，優選β-環糊精硫酸酯、β-環糊精磺酸酯和β-環糊精·磺丁基醚；以及聚合環糊精。其它環糊精衍生物可通過用糖取代羥基而制得，例如葡萄糖基-和麥芽糖基-β-環糊精。
優選的環糊精包括天然存在的環糊精，甲基-β-環糊精，二甲基-β-環糊精，三甲基-β-環糊精，2-羥甲基-β-環糊精，羥乙基-β-環糊精，2-羥丙基-β-環糊精，3-羥丙基-β-環糊精，β-環糊精硫酸酯，β-環糊精磺酸酯，或β-環糊精·磺丁基醚。其中大部分可商購自供應商如AldrichChemical Company，Milwaukee Wisconsin和Wacker Chemicals，NewCanaan，Connecticut。更優選的環糊精包括β-環糊精，羥丙基-β-環糊精和β-環糊精·磺丁基醚。
優選的環糊精是改善莫達非尼化合物水溶度0.44mg/ml，更優選使莫達非尼化合物達到藥學可用濃度的環糊精。莫達非尼化合物的水溶性是至少約10mg/ml，更優選至少20mg/ml。在某些實施方式中，莫達非尼化合物的溶解度是從約10或20至約100mg/ml，更優選從約10至約50mg/ml。在其它實施方式中，莫達非尼化合物的溶解度是從約20至約50mg/ml。
莫達非尼化合物的水溶度可經由與環糊精形成絡合物、優選包合絡合物而提高。絡合度可改變，取決于藥物尺寸、包合度、環糊精類型和環糊精濃度。藥物∶環糊精包合絡合物的摩爾比可改變。本發明的發明人發現莫達非尼∶環糊精的摩爾比為1∶1，即，一分子藥物適合在一個環糊精分子腔內。本發明預期環糊精與莫達非尼化合物的摩爾比在約0.8∶1-10∶1，優選約1∶1-約3∶1，更優選約1∶1。所述摩爾比可通過如下方式容易地確定制備飽和環糊精溶液，并混合藥物形成絡合物。然后，可通過本文所述的多種方法分離絡合物，分析絡合物以確定合適的比例。
本領域公知多種制備藥物∶環糊精絡合物的方法，包括溶液法、共沉淀法、淤漿法、捏制法和碾磨法。參見，T.Loftsson，PharmaceuticalTechnology，1999，12，41-50。在溶液法中，將藥物固體或溶液加入含過量環糊精的溶液中。也可將過量藥物加入環糊精水溶液中。攪拌混合物，可任選加熱，直到達到平衡，這可能需要數小時或數天。然后過濾或離心已平衡的溶液，得到藥物-環糊精絡合物的澄清溶液。澄清溶液可直接向受試者給藥，或者可通過蒸發除水(例如噴霧干燥)、升華(例如凍干)或本領域熟知的其他干燥方法來得到固體絡合物。
固體絡合物也可通過沉淀法得到。在冷卻溶液時，環糊精絡合物常發生沉淀。也可使用絡合物在其中具有極小溶解度的溶劑來沉淀固體絡合物，一般使用有機溶劑。然后，可過濾或離心含絡合物的沉淀，得到固體藥物-環糊精絡合物。普遍效率較低的固體絡合物混合物制備方法是在密閉容器中碾磨藥物和環糊精的干燥混合物，然后溫和加熱至60-140℃。
如果藥物水溶性較差，可采用淤漿或捏制法。可將藥物和環糊精懸浮于水中形成淤漿，將該淤漿類似地攪拌和/或加熱達到平衡。可通過過濾或蒸發水來收集絡合物。捏制法類似于淤漿法，通過該法藥物和環糊精與極少量水混合形成糊。可通過類似于上述的方法分離所述絡合物。
有多種物化方法用于確定溶液中包合絡合物的形成，包括UV、圓二色性和熒光光譜法。核磁共振和電勢測定法也可顯示絡合。固體環糊精絡合物可用粉末X射線衍射儀、差示掃描量熱法或熱重分析法來進行研究。
上述方法通常利用過量環糊精以盡可能提高環糊精∶藥物絡合物的平衡。所需制劑中環糊精的量與所需藥物濃度值和絡合物中環糊精∶藥物的摩爾比直接相關。本發明的發明人發現莫達非尼一般與β-環糊精形成1∶1的絡合物。如此，2％羥丙基-β-環糊精(“HPβCD”)溶液將隨后使約4.4mg/ml莫達非尼化合物增溶。20％HPβCD溶液將使約39.5mg/ml莫達非尼增溶。40％HPβCD溶液將使約78.4mg/ml莫達非尼增溶。HPβCD在水中的典型飽和點為約50％。大于約30％HPβCD的溶液可與等量莫達非尼形成1∶1的包合絡合物，但在冷卻至室溫時通常變得渾濁。因此，在這些較高環糊精濃度下，一般使用少于1當量的莫達非尼。
本發明莫達非尼化合物∶環糊精混合物包含莫達非尼化合物，其可由本領域技術人員使用常規方法容易地制得。制備莫達非尼和多種衍生物的方法參見美國專利4,177,290，制備其他莫達非尼化合物的方法參見美國專利4,927,855、5,719,168和美國專利申請60/204,789。
治療有效量的莫達非尼化合物環糊精混合物可給藥用于治療疾病或病況。所述混合物特別可用于治療瞌睡，如與發作性睡眠有關的過度的白天瞌睡或與睡眠性呼吸暫停有關的瞌睡，疲憊，帕金森氏病，大腦局部缺血，中風，睡眠性呼吸暫停，飲食障礙，注意缺乏多動癥，認知機能障礙或疲勞，如由多發性硬化導致的疲勞(“MS疲勞”)；并用于促進覺醒、刺激食欲或者刺激體重增加。
在某些優選的實施方式中，莫達非尼化合物環糊精混合物包括至少一個單位劑量的莫達非尼化合物。在某些更優選的實施方式中，混合物包括一個單位劑量的莫達非尼。莫達非尼的日劑量優選為約0.01-100mg/kg體重。根據一般指導，人類日劑量為約0.1-約2000mg。單位劑量優選為約1-約500mg，每日給藥一至四次，更優選為約10-約400mg，每日給藥一至兩次。在某些優選的實施方式中，單位劑量為100-200mg。在其他優選的實施方式中，單位劑量為在受試者中達到約0.05-約30μg/ml，更優選達到約1-約20μg/ml血清水平所必須的劑量。
在其他實施方式中，添加環糊精可提高莫達非尼化合物的生物利用度。優選地，莫達非尼化合物在口服給藥后是可生物利用的。莫達非尼化合物的生物利用度可通過隨時間跟蹤受試者中莫達非尼化合物的血清水平來測量。莫達非尼化合物的固體片劑形式用作比較基準。在某一實施方式中，在向受試者給藥后，莫達非尼化合物∶環糊精混合物實質上提供如圖1所示的血清水平分布情形。如果任一血清水平分布情形落在圖1所示50％環糊精∶莫達非尼曲線或表2所示在0.25、0.5、1、2、4和6小時莫達非尼血清濃度的±15％范圍內，則該分布情形實質上如圖1所示。優選在對人或大鼠給藥后，得到所述血清水平分布情形。
在其他實施方式中，相對于莫達非尼化合物的固體給藥，莫達非尼化合物∶環糊精混合物導致血清水平提高至少25％。特別地，莫達非尼化合物∶環糊精混合物隨時間導致血清水平提高約25-500％，優選提高約25-200％，更優選提高約25-100％。在某些實施方式中，在對人或大鼠給藥后，得到所述血清水平分布情形。優選莫達非尼化合物環糊精絡合物處于溶解狀態。
此外，在給藥的第一個小時內，莫達非尼化合物∶環糊精混合物可導致莫達非尼化合物血清水平迅速提高。在某些實施方式中，相對于莫達非尼的固體給藥，在給藥的第一個小時內，莫達非尼化合物環糊精混合物導致血清水平提高至少約50％。特別地，相對于莫達非尼的固體給藥，在給藥的第一個小時內，莫達非尼化合物∶環糊精混合物隨時間導致血清水平提高約50-400％，優選提高約50-200％，更優選提高約50-100％。在某些實施方式中，在對人或大鼠給藥后，得到所述血清水平分布情形。優選莫達非尼化合物環糊精絡合物處于溶解狀態。
在另一實施方式中，環糊精掩蓋莫達非尼化合物的苦味，由此使莫達非尼化合物更為適口。莫達非尼化合物顆粒形式或溶解狀態具有苦的金屬味，這使它們不太適于口服。本發明組合物包含莫達非尼化合物和環糊精，其中莫達非尼化合物被有效地掩味。莫達非尼化合物優選和環糊精絡合。在某些實施方式中，已掩味的組合物是溶液，優選水溶液。在其他實施方式中，已掩味的組合物是固體。在某些優選的實施方式中，在環糊精存在下的莫達非尼化合物具有至少10mg/ml的濃度，更優選至少20mg/ml的濃度。
在另一實施方式中，本發明提供適于向受試者口服或非腸道給藥的莫達非尼化合物∶環糊精混合物。優選的給藥方式是口服，包括以液體組合物如溶液、糖漿劑或酏劑形式攝入；或作為固體如片劑、膠囊或粉末或顆粒形式攝入，用于直接給藥，或者用于在水溶液中重構。
在某些實施方式中，將混合物包含在膠囊中。特別地，可將含水混合物普遍地包含在硬膠囊中，包括明膠、羥丙基甲基纖維素(“纖維素”)或淀粉，而通常，將固體或主要為非含水混合物普遍地包含在軟明膠膠囊中。在其他實施方式中，混合物為糖漿劑或酏劑形式。糖漿劑一般包含85％蔗糖水溶液，酏劑一般包含約25％醇。糖漿劑和酏劑任選進一步包含甜味劑和矯味劑，以及本領域公知的其他賦形劑。
組合物可通過與附加的可藥用賦形劑混合制備，以進一步促進有效的治療應用。賦形劑可包括脂質，例如可用于改變粒徑的那些脂質；抗菌劑，如苯甲醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸、亞硫酸氫鈉和抗壞血酸脂肪酸酯如抗壞血酸棕櫚酸酯；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；張力調節劑，如氯化鈉或右旋糖；粘結劑，如各種淀粉和纖維素、瓊脂、阿拉伯膠和西黃蓍膠(traganth gum)；潤滑劑，如滑石、鎂或鈣硬脂酸鹽或者硅酸鋁鹽；或者其他賦形劑，如矯味劑、甜味劑和著色劑。適合其形式的其他賦形劑可由本領域技術人員容易地確定，可進一步包括如下文獻中述及的那些，The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第二版；ThePharmaceutical PressLondon，1994。
本發明給出的材料、方法和例子意圖為解釋性的，而不應解釋為限制本發明的范圍或內容。除非另外限定，所有技術和科學術語意圖具有這些領域所公認的含義。
實施例A.材料下面實施例中的所有材料可商購或可容易地由本領域技術人員利用已知或容易得到的文獻方法來制備。羥丙基-β-環糊精購自CerestarUS，Inc.，Hammond，Indiana，為C*Cavitron 82005。掩味劑Bell BitterBlocker購自Bell Flavors and Fangrances，Northbrook，Illinois。甜味劑Pharmasweet粉末購自Crompton and Knowles，Mahwah，New Jersey。溶劑為USP/NF級或更高級別。
B.方法1.HPLC測量莫達非尼濃度下面HPLC方法可用于測量組合物中莫達非尼化合物的含量。經1.2μm注射濾器過濾莫達非尼化合物的飽和溶液。用990μL二甲亞砜(Fischer Certified ACS級)將10μL透明溶液稀釋至1mL。取10μL稀釋溶液用于HPLC分析，使用如下代表性柱條件流速1.2mL/分柱ODS，4.6×20mm，柱溫30℃
流動相80％(65％乙腈/35％1M磷酸鹽緩沖液)，20％水分析時間5分鐘波長222納米可通過比較由適宜稀釋的以0.4mg/mL使用的莫達非尼化合物標準品得到的面積，計算濃度。
2.給予莫達非尼溶液的大鼠中血液水平的測量方法在給藥前使成年雄性Sprague-Dawley大鼠禁食過夜。向大鼠經口服強飼法給予各制劑，莫達非尼化合物的劑量為100mg/kg，給藥體積為3.3ml/kg。在給藥后0.25、0.5、1、2、4和6小時后從側尾靜脈取血。于濕冰上收集血液，在13,000RPM旋轉10分鐘。收集上清液(血漿)，并在干冰上冷凍，保存在-70℃直至進行分析。在這些實驗中，莫達非尼化合物在血清中的水平通過LC/MS測量。
實施例150％羥丙基-β-環糊精水溶液中的莫達非尼的制備將羥丙基-β-環糊精(3.53g)于3.54g水中的溶液攪拌，同時溫熱到60-70℃，得到澄清的略微粘的溶液。向該溶液中一次性加入莫達非尼(微粉化的)(0.1815g)，攪拌直至無微粒物質存在。冷卻至室溫，得到約6mL，無沉淀形成，莫達非尼濃度約為30mg/mL。
實施例2莫達非尼∶HPβCD混合物的糖漿制劑通過將下面列出的成分混合并將溶液溫熱到65-70℃，制備如下制劑。在冷卻至室溫后，制劑澄清。
表1例舉的莫達非尼∶HPβCD糖漿制劑
實施例3大鼠的莫達非尼血清水平在給予實施例1的組合物后的大鼠血清中的莫達非尼水平如下表2所示。使用Oraplus組合物是意圖模擬以口服方式如片劑給藥的固體莫達非尼的生物利用度，而不存在將片劑給予大鼠的困難性。Oraplus是口服懸浮載體，可商購(Paddock Laboratories，Minneapolis，MN)，主要由如下物質構成純化水、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、角叉菜膠、檸檬酸和磷酸鈉(作為緩沖劑)、二甲基硅油(消泡劑)、以及山梨酸鉀和羥苯甲酸甲酯(防腐劑)。
表2大鼠的莫達非尼血清水平
該數據在圖1中示出。
本領域技術人員應理解，根據以上教導對本發明進行各種改進和修改是可能的。因此應理解，在所附權利要求的范圍內，本發明可以本文所特別指明方式以外的方式實施，本發明的范圍意圖包括所有這些變化。
權利要求
1.莫達非尼化合物和環糊精的絡合物。
2.權利要求1的絡合物，其中莫達非尼化合物的水溶度為至少10mg/ml。
3.權利要求1的絡合物，其中絡合物為包合絡合物。
4.權利要求3的絡合物，其中莫達非尼化合物是莫達非尼，環糊精是β-環糊精。
5.權利要求3的絡合物，其中環糊精是α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、二甲基-β-環糊精、三甲基-β-環糊精、2-羥甲基-β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、3-羥丙基-β-環糊精、β-環糊精硫酸酯、β-環糊精磺酸酯或β-環糊精·磺丁基醚。
6.權利要求5的絡合物，其中環糊精是2-羥丙基-β-環糊精。
7.權利要求2的絡合物，其中環糊精與莫達非尼化合物的摩爾比為約10∶1-約0.8∶1。
8.權利要求7的絡合物，其中環糊精與莫達非尼化合物的摩爾比為約1∶1。
9.權利要求2的絡合物，其中莫達非尼化合物的水溶度為至少20mg/ml。
10.權利要求1的絡合物，其中絡合物處于溶解狀態。
11.權利要求1的絡合物，其中絡合物為固體。
12.莫達非尼化合物和環糊精的絡合物，其中在向受試者口服給藥后所述莫達非尼化合物是可生物利用的。
13.包含莫達非尼化合物和環糊精的組合物。
14.權利要求13的組合物，其中莫達非尼化合物的水溶度為至少10mg/ml。
15.權利要求13的組合物，其中絡合物是可藥用的。
16.權利要求15的組合物，還包含一種或多種可藥用賦形劑。
17.權利要求15的組合物，其中莫達非尼化合物是莫達非尼，環糊精是β-環糊精。
18.權利要求15的組合物，其中莫達非尼和環糊精形成包合絡合物。
19.權利要求18的組合物，其中包含絡合物處于溶解狀態。
20.權利要求18的組合物，其中包含絡合物為固體。
21.權利要求14的組合物，其中莫達非尼化合物的水溶度為至少20mg/ml。
22.權利要求13的組合物，其中環糊精與莫達非尼化合物的摩爾比為約10∶1-約0.8∶1。
23.權利要求22的組合物，其中環糊精與莫達非尼化合物的摩爾比為約1∶1。
24.權利要求13的組合物，包含一個或多個單位劑量的莫達非尼。
25.權利要求24的組合物，其包含一個單位劑量的莫達非尼。
26.權利要求25的組合物，其中單位劑量是200mg莫達非尼。
27.權利要求25的組合物，其中單位劑量是100mg莫達非尼。
28.包含莫達非尼化合物和環糊精的藥物組合物，其中所述組合物是含水的，并且適于口服。
29.制備莫達非尼化合物和環糊精的絡合物的方法，包括使莫達非尼化合物與環糊精在含水介質中接觸。
30.權利要求29的方法，其中組合物包括莫達非尼化合物和環糊精的包合絡合物。
31.權利要求29的方法，其中絡合物被干燥并分離為固體。
32.治療受試者疾病或病況的方法，包括給受試者施用治療有效量的莫達非尼化合物和環糊精的組合物。
33.權利要求32的方法，其中組合物給藥用于治療瞌睡、疲憊、帕金森氏病、大腦局部缺血、中風、睡眠性呼吸暫停、飲食障礙、注意缺乏多動癥、認知機能障礙或疲勞；并用于促進覺醒、刺激食欲或者刺激體重增加。
34.權利要求32的方法，其中組合物經口服給藥。
35.權利要求13的組合物，其中相對于莫達非尼化合物的固體給藥，所述組合物導致哺乳動物中莫達非尼化合物的血清水平提高至少25％。
36.權利要求35的組合物，其中哺乳動物是人或大鼠。
37.權利要求35的組合物，其中組合物處于溶解狀態。
38.權利要求13的組合物，其中相對于莫達非尼化合物的固體給藥，在給藥的第一個小時內，所述組合物導致哺乳動物中莫達非尼化合物的血清水平提高至少50％。
39.權利要求38的組合物，其中哺乳動物是人或大鼠。
40.權利要求38的組合物，其中組合物處于溶解狀態。
41.包含莫達非尼化合物和環糊精的組合物，其中莫達非尼化合物已被掩味。
42.權利要求41的組合物，其中莫達非尼化合物是莫達非尼，環糊精是β-環糊精。
43.權利要求41的組合物，其中莫達非尼化合物以至少10mg/ml的濃度存在。
44.權利要求13的組合物，其中組合物是片劑或膠囊形式的固體。
45.權利要求13或41的組合物，其中組合物是糖漿劑或酏劑。
46.權利要求13的組合物，其中莫達非尼化合物是莫達非尼，環糊精是羥丙基-β-環糊精。
47.權利要求46的組合物，其中組合物包括在50％羥丙基-β-環糊精水溶液中的莫達非尼。
48.權利要求13的組合物，實質上具有圖1所示的血清分布情形。
全文摘要
公開了莫達非尼化合物和環糊精的混合物、其應用方法和其組合物，還公開了被掩味且適于以水溶液口服的包含莫達非尼化合物和環糊精的絡合物。
文檔編號A61P25/28GK1486196SQ01820766
公開日2004年3月31日 申請日期2001年12月19日 優先權日2000年12月19日
發明者馬丁·J·雅各布斯, 比優士·R·帕特爾, R 帕特爾, 馬丁 J 雅各布斯 申請人:賽福倫公司